專利名稱：新三唑化合物iii的制作方法
新三唑化合物丨丨丨本發(fā)明涉及對GABA Aa 5受體具有親合性和選擇性的1，2，3_三唑-咪唑化合物、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明涉及式(I)的化合物和其藥用鹽和酯，
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是N或CH ; R1，R2是烷基，或任選地被I個鹵素取代的芳基，其中R1和R2中的一個是烷基； R3是鹵代烷基，硝基，-C (O) R4，或-C (O) NR5R6 ； R4是烷基，羥基，或烷氧基； R5是氫，烷基，羥烷基，-(CH2) η-環(huán)烷基，或-(CH2) η-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被一個烷基取代； η是O至I的整數(shù)； R6是氫； 或者R5和R6與它們所連接的氮一起形成任選地被一個或多個氧代基取代的雜環(huán)烷基; 及其藥用鹽和酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2中的一個是烷基，并且另一個是任選地被一個鹵素取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基，并且R2是被一個氟取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基，并且R1是被一個氟取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是鹵代烷基，硝基，-C(O)R4,或-C (O) NR5R6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是-C(0)NR5R6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是烷基，羥基，或烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是甲基，羥基，或甲氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫，烷基，羥烷基，-(CH2) 環(huán)烷基，或-(CH2)n-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被一個烷基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8和11中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫，異丙基，被羥基取代的異丁基，被羥基取代的叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，嗎啉基，四氫吡喃基，或被甲基取代的氧雜環(huán)丁烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8和11-12中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R6與它們所連接的氮一起形成任選地被一個或多個氧代基取代的雜環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8和14中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R6與它們所連接的氣一起形成I，1- 二氧代_1，6_硫代嗎琳-4-基或2_氧雜-6-氣雜_螺[3.3]庚-6-基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 1-(4-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑 ~4~ 基]-咪唑-1-基}-苯基)_乙酮； 4- {4- [5- (4-氟-苯基)-3-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酷； 4-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑~4~基]-咪唑-1-基}_N_異丙基-苯甲酰胺； 4-{4-[5-(4_ 氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺； 4-{4-[5-(4-氟- 苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯甲酰胺； (4-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑 ~4~ 基]-咪唑-1-基}-苯基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮； 4-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑~4~基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺； 4- (2-氟苯基)-1-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑； 4- (2-氟苯基)-1-甲基-5-(1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑； 1-(4-(4-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)苯基)乙酮； 6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑~4~基]-咪唑-1-基}_N_異丙基-煙酰胺； 6-{4-[5-(4_ 氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺; 6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-煙酰胺； (6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑 ~4~ 基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮； 2-{4- [5- (4-氟-苯基)-3-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基} -5-三氟甲基-吡啶； 6-(4-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酰胺；6-(4-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酸甲酯；6- (4- (4- (2-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-異丙基煙酰胺； 6-(4-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酰胺； 6-(4-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酸甲酯； 6-(4-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酸； 6- (4- (4- (2-氟苯 基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺； 6- (4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-異丙基煙酰胺； 6- (4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N- (2-羥基-2-甲基丙基)煙酰胺； 6-(4-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酰胺；(6-(4-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)_1H_ 咪唑-1-基)批啶-3-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 6- (4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)煙酰胺； 6- (4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-嗎啉代煙酰胺； N-環(huán)丙基-6- (4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)煙酰胺； 2-(4- (4- (2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)_5_ (三氟甲基)卩比唳； 1-(4-氟-苯基)-4-甲基-5-[l-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]_1Η_[1，2，3]三唑； 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)_乙酮；4- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酷； 2-{4- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基} -5-三氟甲基-吡啶； 6-(4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酸甲酯；6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-異丙基煙酰胺； 6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺; 6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)煙酰胺； (6-(4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)_1H_ 咪唑-1-基)吡啶-3-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 6-(4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酰胺；6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)煙酰胺； N-環(huán)丙基-6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)煙酰胺； 6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-異丙基煙酰胺； (I, 1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基)-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)_5_ 甲基 _3H_[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-甲酮； 6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-嗎啉代煙酰胺； 6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺； 6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)煙酰胺； 6-(4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1Η-咪唑-1-基)煙酰胺；(6-(4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)_1H_ 咪唑-1-基)吡啶-3-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)煙酰胺； 6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-嗎啉代煙酰胺； N-環(huán)丙基-6- (4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)煙酰胺； N-(環(huán)丙基甲 基)-6- (4- (1- (2-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)煙酰胺；及其藥用鹽和酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 4-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑~4~基]-咪唑-1-基}_N_異丙基-苯甲酰胺； 6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑~4~基]-咪唑-1-基}_N_異丙基-煙酰胺； 6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-煙酰胺； (6-{4-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑 ~4~ 基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮； 2-{4- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基} -5-三氟甲基-吡啶； 6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)-N-異丙基煙酰胺； 6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-煙酰胺;6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)煙酰胺； (6-(4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)_1H_ 咪唑-1-基)吡啶-3-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； 6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑 ~5~ 基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)煙酰胺； N-環(huán)丙基-6- (4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑~5~基)-1H-咪唑-1-基)煙酰胺； 及其藥用鹽和酯。
18.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)，
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物可通過權(quán)利要求18所述的方法獲得。
20.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物和藥用賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認(rèn)知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認(rèn)知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運(yùn)動 障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認(rèn)知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中，多發(fā)性硬化(MS)，急性腦膜炎，胎兒酒精綜合征和注意性障礙，或用作認(rèn)知性增強(qiáng)劑。
23.一種用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認(rèn)知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認(rèn)知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運(yùn)動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認(rèn)知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中，多發(fā)性硬化(MS)，急性腦膜炎，胎兒酒精綜合征和注意性障礙，或用作認(rèn)知性增強(qiáng)劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物向人或動物給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認(rèn)知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認(rèn)知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運(yùn)動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認(rèn)知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中，多發(fā)性硬化(MS)，急性腦膜炎，胎兒酒精綜合征和注意性障礙，或用作認(rèn)知性增強(qiáng)劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認(rèn)知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認(rèn)知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運(yùn)動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認(rèn)知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認(rèn)知性增強(qiáng)劑的用途。
26.如上所述的本發(fā) 明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新1，2，3-三唑-咪唑化合物以及其藥用鹽和酯，其中X、R1、R2和R3如本文中所描述。本發(fā)明的活性化合物對于GABA Aα5受體具有親和性和選擇性。此外，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的制備，包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。
文檔編號C07D417/14GK103249728SQ201180058810
公開日2013年8月14日 申請日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者安德魯·托馬斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司