專利名稱：甘氨酸衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑的甘氨酸衍生物，它們的制備方法，包含它們的組合物及其治療用途。
背景技術(shù)：
目前，充當(dāng)毒蕈堿(M)受體拮抗劑藥物的季銨鹽在治療中用于誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張，借以治療呼吸系統(tǒng)疾病。熟知M受體拮抗劑的實(shí)例是例如異丙托溴銨和噻托溴銨。充當(dāng)選擇性M3受體拮抗劑藥物的數(shù)種化學(xué)類別已開發(fā)用于治療炎性或阻塞性導(dǎo)氣管疾病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)?？鼘幁h(huán)氨基甲酸鹽衍生物和它們作為M3拮抗劑的用途公開于例如W002/051841，W003/053966 和 W02008/012290。目前，所述M和M3受體拮抗劑通過吸入途徑給予從而將藥物直接遞送于作用位點(diǎn)，從而限制全身性暴露和由于全身性吸收的任意不希望副作用。然而，盡管全身性暴露可以通過吸入途徑得以減少，現(xiàn)有技術(shù)的化合物仍然，至少潛在地，展示由于全身性吸收的不希望副作用。因此高度希望的是，提供能夠局部起效的且具有高選擇性和血漿不穩(wěn)定性的M3受體拮抗劑。所述藥物一旦經(jīng)吸附則降解為無活性化合物，后者沒有毒蕈堿拮抗劑一般引起的任何全身性副作用。W02010/072338,描述充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑的氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷化合物，其還具有上述治療上希望的特征。令人驚訝地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)下文詳述的甘氨酸衍生物更進(jìn)一步地改善關(guān)于這些化合物的選擇性和血漿不穩(wěn)定性，并且具有作為結(jié)果的最小的副作用。因此，本發(fā)明化合物表現(xiàn)為軟藥(soft-drugs)，原因是它們能夠在肺中產(chǎn)生更持續(xù)的支氣管擴(kuò)張效果，但在通入人血漿之后更一致且快速地轉(zhuǎn)化為無活性代謝物。該行為在安全方面帶來巨大優(yōu)勢。
發(fā)明概要從而，本發(fā)明涉及充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑的通式(I)或(VI)的甘氨酸衍生物，它們的制備方法，包含它們的組合物，治療用途以及與其它藥物活性成分的組合，所述藥物活性成分是例如目前在用于治療呼吸系統(tǒng)障礙的那些，例如β 2-激動劑，皮質(zhì)類固醇，Ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑，ΙΚΚ2抑制劑，HNE抑制劑，PDE4抑制劑，白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑，NSAIDs和粘液調(diào)節(jié)劑。發(fā)明詳述尤其是，本發(fā)明涉 及通式(I)甘氨酸衍生物
權(quán)利要求
1.通式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G選自-OC (O) -，-SO2-和-C (O) _，Rl選自線性或支化的(C1-C10)烷基，芳基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C10)雜環(huán)烷基和雜芳基，其任選由選自下述的一個或多個取代基取代:鹵素原子，-N(R5) (R6)，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基羧基，(C1-C10)烷氧基，芳氧基和雜芳基，R2是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Rl選自甲基，乙基，甲氧基乙氧基，叔丁基，乙烯基，環(huán)己基，苯基，甲氧基苯基，氯苯基，二氟苯基，二甲基噻唑，三氟乙基，苯基乙基，環(huán)戊基，甲基乙氧基，氧代-苯基乙基，噻吩基，噻唑基，氟苯基，氨基-苯基，叔丁氧基羰基氨基-苯基和甲基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自(C1-Cltl)烷基，芳基和雜芳基，其任選由選自下述的一個或多個基團(tuán)取代:鹵素原子，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氧基和芳基(C1-Cltl)亞烷基氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自式⑴、(ii)和(iii)的殘基，R4是式(Y)基團(tuán)，其中P是O、I和3，P是CO，q是O，W選自(C1-Cltl)烷基，芳基，雜芳基，(C5-Cltl)雜環(huán)烷基，其任選由選自下述的一個或多個取代基取代:鹵素原子，(C1-Cltl)烷基，(C1-C10)烷氧基，OH和(C1-Cltl)烷基羧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中W選自苯基，苯并硫雜氧雜環(huán)戊烯，噻吩基和噻唑基，其任選由一個或多個鹵素原子、0H、甲基和甲基羧基取代。
7.通式(VI)
8.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義的式(I)或(VI)化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)或(VI)化合物，其用作藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)或(VI)化合物的用途，其用于治療支氣管阻塞性或炎性疾病，優(yōu)選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)或(VI)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療支氣管阻塞性或炎性疾病，優(yōu)選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
12.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義的式(I)或(VI)化合物與一種或多種活性成分的組合，所述活性成分選自由下述組成的類別:β 2-激動劑，皮質(zhì)類固醇，Ρ38ΜΑΡ激酶抑制齊[J，ΙΚΚ2抑制劑，HNE抑制劑，PDE4抑制劑，白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑，NSAIDs和粘液調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其是通過吸入給予的，比如可吸入粉劑、含推進(jìn)劑的計量氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入配制劑。
14.包括根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物的裝置，其可以是單劑量或多劑量干粉吸入器、定量吸入器和軟霧 霧化器。
全文摘要
本發(fā)明涉及充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑的生物堿氨基酯衍生物，它們的制備方法，包含它們的組合物及其治療用途。
文檔編號C07D207/12GK103221390SQ201180056178
公開日2013年7月24日 申請日期2011年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者G·阿瑪利, M·利卡波尼, M·法里納 申請人:奇斯藥制品公司