專利名稱：4-異丙基苯基山梨醇化合物的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為糖尿病治療藥的有效成分有用的4-異丙基苯基山梨醇的晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
血糖值已成為代謝綜合癥的生物標(biāo)記之一，如果空腹時血糖顯示126mg/dL以上，則診斷為糖尿病。另外，即使空腹時血糖正常，餐后2小時血糖值達(dá)到140 200mg/dL的情況下，也會診斷為糖耐量異常(或餐后高血糖)。近年來的流行病學(xué)研究報導(dǎo)糖耐量異常會增加心血管障礙的風(fēng)險(參見非專利文獻(xiàn)I和2)。而且，有報導(dǎo)稱通過施以運動療法或藥物治療，可以抑制糖耐量異常向2型糖尿病的發(fā)展，也可以顯著抑制高血壓的發(fā)病(參見非專利文獻(xiàn)3)。由此認(rèn)為抑制餐后高血糖對于抑制糖尿病和代謝綜合癥的發(fā)病是很重要的，對控制餐后高血糖的藥物的需求正逐步增加。過去，作為改善餐后高血糖的藥物，抑制糖類的水解酶、延緩糖從小腸吸收的α -葡萄糖苷酶抑制劑被廣泛應(yīng)用，同時也在開發(fā)具有新作用機理的餐后高血糖改善藥。在哺乳動物的小腸上皮，鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白I(SGLTl)高頻率表達(dá)。已知該SGLTl在小腸依賴于鈉，負(fù)責(zé)葡萄糖和半乳糖的能動輸送。基于此，報道了能夠通過抑制SGLTl活性，抑制從食物中吸收葡萄糖，對餐后高血糖的預(yù)防或治療有用的吡唑衍生物(參見專利文獻(xiàn)1 6)。另一方面，鈉依存性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 (SGLT2)在腎臟高頻率表達(dá)，已被腎小球過 濾的葡萄糖會通過SGLT2被再吸收(參見非專利文獻(xiàn)4)。而且，有報道稱通過抑制SGLT2活性，可以促進(jìn)糖排泄到尿中，顯示出降血糖作用(參見非專利文獻(xiàn)5)。作為SGLT2抑制劑的特征，其臨時降低血糖的作用優(yōu)良，但像SGLTl抑制劑那樣控制餐后高血糖的作用則較差。另外，有報道稱C-苯基山梨醇衍生物不僅抑制SGLTl活性，同時還抑制SGLT2活性(參見專利文獻(xiàn)7)。另一方面，對餐后高血糖改善藥這樣需要持續(xù)給藥的藥物而言，藥物有效劑量和表現(xiàn)出毒性、副作用的劑量之間有較寬的安全范圍是很重要的。特別是，體內(nèi)殘留性藥物的情況下，難以控制治療所必需的給藥量，加上體內(nèi)殘留的藥物就會表現(xiàn)出過量的藥物效果，導(dǎo)致不希望的毒性和副作用。例如，已知在分子內(nèi)具有叔胺等親水基團(tuán)和芳香環(huán)等疏水基團(tuán)的陽離子性藥物，往往會與磷脂疏水結(jié)合，并被攝取到溶酶體內(nèi)，在全身的器官中蓄積。作為典型的例子，氯喹會出現(xiàn)視網(wǎng)膜障礙的問題，環(huán)己哌啶會在肺或小腦發(fā)生改變，導(dǎo)致神經(jīng)障礙的問題(參見非專利文獻(xiàn)6)。因此，我們希望藥物在顯示出藥效后能快速從體內(nèi)排泄，特別是對于必須連續(xù)給藥的餐后高血糖改善藥，希望有不存在體內(nèi)殘留問題的藥物。另外，作為藥品，希望有工業(yè)規(guī)模容易處理，以及產(chǎn)品的保存穩(wěn)定性優(yōu)良的物理特性。專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I國際公開第W02002/098893號說明書 專利文獻(xiàn)2國際公開第W02004/014932號說明書 專利文獻(xiàn)3國際公開第W02004/018491號說明書 專利文獻(xiàn)4國際公開第W02004/019958號說明書 專利文獻(xiàn)5國際公開第W02005/121161號說明書 專利文獻(xiàn)6國際公開第W02004/050122號說明書 專利文獻(xiàn)7國際公開第W02007/136116號說明書 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)IlPan XR等，Diabetes Care,第20卷，第537頁，1997年非專利文獻(xiàn)2M Tominaga等，Diabetes Care,第22卷,第920頁，1999年非專利文獻(xiàn) 3] J.-L.Chiasson 等，Lancent,第 359 卷，第 2072 頁，2002 年非專利文獻(xiàn) 4Ε.Μ.Wright, Am.J.Physiol.Renal.Physiol.,第 280 卷,第FlO 頁，2001 年
非專利文獻(xiàn) 5G.Toggenburger 等，Biochim.Biophys.Acta,第 688 卷，第 557 頁，1982 年
非專利文獻(xiàn)6日藥理志，F(xiàn)olia Pharmacol.Jpn.第113卷,第19頁，1999年。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供藥效劑量和表現(xiàn)出毒性、副作用的劑量之間的安全范圍寬，顯示SGLTl抑制作用，且上述物理 特性優(yōu)良的新型化合物晶體。本發(fā)明人等為了完成上述課題，反復(fù)進(jìn)行悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇(以下有時也稱為化合物(A))藥效劑量與表現(xiàn)出毒性、副作用的劑量之間的安全范圍寬，顯示SGLTl抑制作用，且通過制成其乙醇溶劑合物，可以提供上述物理特性優(yōu)良的新型化合物晶體，另外，上述乙醇溶劑合物能夠容易地向其他晶型轉(zhuǎn)變，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一種實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物的晶體，具有下述(a) (C)的物理性質(zhì)。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度
具有峰；
(b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且
(c)熔點在111°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，具有下述(a) (C)的物理性質(zhì)的晶體的制備方法，其特征在于，在乙醇或者具有與乙醇相混合的性質(zhì)的有機溶劑和乙醇的混合液中，溶解-1，5-脫水-1-[5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙燒-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C結(jié)晶,將得到的晶體在50°C以下進(jìn)行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度
具有峰；
(b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且
(c)熔點在111°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(A型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且
(b)熔點在110°C附近?！け景l(fā)明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于，在水或磷酸緩沖溶液中懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在35°C以下進(jìn)行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且
(b)熔點在110°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(B型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且
(b)熔點在115°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體(B型晶體)的制備方法，其特征在于，在具有與異丙基醚相混合的性質(zhì)的有機溶劑(乙醇除外)和異丙基醚的混合液或者具有與己烷或庚烷相混合的性質(zhì)的有機溶劑(乙醇除外)和己烷或庚烷的混合液中，懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在室溫 100°C進(jìn)行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度
具有峰；且(b)熔點在115°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4-{(1Ε)_4_ [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(C型晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 10.7度、17.9度和19.7度具有峰；且
(b)熔點在127°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體(C型晶體)的制備方法，其特征在于，將(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(A型晶體)在減壓條件下升溫至室溫 150°C后，用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑懸濁后，在35°C以下進(jìn)行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 10.7度、17.9度和19.7度具有峰；且
(b)熔點在127°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，(1S)-1，5_脫水-1- [5- (4_ {(IE )-4- [(1- {[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體(二水合物的晶體)，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 17.2度、17.8度和20.9度具有峰；且
(b)熔點在121°C附近。本發(fā)明的另一實施方式是，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體(二水合物的晶體)的制備方法，其特征在于，在異丙基醚與甲醇的混合液中，懸濁(is)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，在室溫進(jìn)行干燥。(a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 17.2度、17.8度和20.9度具有峰；且
(b)熔點在121°C附近。(1S)-1，5_ 脫水-1- [5- (4-{(IE)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物是在室溫附近的溫度下穩(wěn)定的晶型，保存穩(wěn)定性優(yōu)良。另外，由于可以通過簡便的方法精制成高純度，因此非常適于工業(yè)生產(chǎn)。而且，上述乙醇溶劑合物也可以根據(jù)需要，容易地轉(zhuǎn)變成其他晶型。



圖1表示乙醇溶劑合物的粉末X射線衍射圖。
圖2表示乙醇溶劑合物的紅外吸收光譜(KBr法)。圖3表示乙醇溶劑合物的示差熱分析/熱重測定曲線。圖4表示A型晶體的粉末X射線衍射圖。圖5表示A型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖6表示B型晶體的粉末X射線衍射圖。圖7表示B型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖8表示C型晶體的粉末X射線衍射圖。圖9表示C型晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。圖10表示二水合物晶體的粉末X射線衍射圖。圖11表示二水合物晶體的示差熱分析/熱重測定曲線。
具體實施例方式以下具體說明實施本發(fā)明的方式。本發(fā)明的化合物(1S)-1，5-脫水-1-[5- (4_ {(IE )-4- [(1- {[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇(以下有時稱為化合物(A))，具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。化I
權(quán)利要求
1.(is)-l，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物的晶體，其具有下述(a) (c)的物理性質(zhì)， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538CHT1、3357cm_1、2964cm_1、1673cm_1、1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔點在111°C附近。
2.具有下述(a) (c)的物理性質(zhì)的晶體的制備方法，其特征在于，在乙醇或者具有與乙醇相混合的性質(zhì)的有機溶劑和乙醇的混合液中，溶解(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C結(jié)晶，將得到的晶體在50°C以下進(jìn)行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在紅外線吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔點在111°C附近。
3.(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且 (b)熔點在110°C附近。
4.具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體的制備方法，其特征在于，在水或磷酸鹽緩沖液中懸濁(IS)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基} -2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，將得到的晶體在35°C以下進(jìn)行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且 (b)熔點在110°C附近。
5.(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶體，具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且 (b)熔點在115°C附近。
6.具有下述(a) (b)的物理性質(zhì)的晶體的制備方法，其特征在于，在具有與異丙基醚相混合的性質(zhì)的有機溶劑(乙醇除外)和異丙基醚的混合液或者具有與己烷或庚烷相混合的性質(zhì)的有機溶劑(乙醇除外)和己烷或庚烷的混合液中，懸濁(1S)-1，5-脫水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶劑合物后，將得到的晶體在室溫 100°C下進(jìn)行干燥， (a)在粉末X射線衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 6.4度、10.9度、16.9度和18.1度具有峰；且 (b)熔點在115°C附近。·
全文摘要
本發(fā)明針對(1S)-1，5-脫水-1-［5-(4-｛(1E)-4-［(1-｛［2-(二甲基氨基)乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基］-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基］-D-山梨醇，提供穩(wěn)定性高的晶體及其制備方法。具體而言，是具有以下物理性質(zhì)的乙醇溶劑合物以及由乙醇溶劑合物轉(zhuǎn)變成的其他多種晶型；(a)在粉末X射線衍射(Cu-Kα)中，在2θ＝5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰；(b)在紅外吸收光譜中，特征吸收譜帶位于3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1和1505cm-1；且(c)熔點在111℃附近。
文檔編號C07D309/10GK103168035SQ20118004033
公開日2013年6月19日 申請日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者木村好博, 伊村維晃, 大崎尚人, 松島步 申請人:大正制藥株式會社