專(zhuān)利名稱(chēng)：Btk抑制劑的苯磺酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，由于對(duì)與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)有了更充分的了解，因而對(duì)搜尋新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究對(duì)象的一個(gè)重要酶類(lèi)別是蛋白質(zhì)激酶。蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。由于蛋白質(zhì)激酶的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守，因此認(rèn)為其是從共同祖先基因演化而來(lái)。幾乎所有激酶都含有類(lèi)似的250-300個(gè)氨基酸的催化域。激酶可根據(jù)其磷酸化的底物而歸類(lèi)于多個(gè)家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。一般來(lái)說(shuō)，蛋白激酶 通過(guò)影響磷酰基從三磷酸核苷到信號(hào)傳導(dǎo)途徑中所涉及的蛋白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。這些磷酸化過(guò)程充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)生物功能的分子開(kāi)/關(guān)轉(zhuǎn)換器。對(duì)多種細(xì)胞外刺激和其它刺激起反應(yīng)，最終觸發(fā)這些磷酸化過(guò)程。所述刺激的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)力信號(hào)(例如滲壓沖擊、熱沖擊、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞激素(例如白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1 ;IL_1)和腫瘤壞死因子a (tumor necrosis factor a ； TNF-a))和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor ;GM_CSF)和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor ;FGF))。細(xì)胞外刺激可影響與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的一種或一種以上細(xì)胞反應(yīng)。許多疾病與由如上文所述的蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的過(guò)程觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括(但不限于)自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨胳疾病、代謝疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過(guò)敏癥和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關(guān)疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質(zhì)激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新穎鹽形式和其組合物適用作一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的抑制劑并且展現(xiàn)所述抑制劑的所要特征。一般來(lái)說(shuō)，這種鹽形式和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物適用于治療如本文詳細(xì)描述的多種疾病或病癥或減輕其嚴(yán)重性。


圖1 描繪化合物 2 形式 Pl 的 FT-拉曼光譜(Raman spectrum) (3400-100cm_1)。圖2描繪化合物2形式Pl的PXRD圖。圖3描繪化合物2形式Pl的TG-FTIR。圖4描繪展示冷卻步驟2的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖5描繪展示4步驟加熱和冷卻過(guò)程的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖6描繪化合物2形式P22的PXRD圖與化合物2形式Pl的PXRD圖的比較。圖7描繪化合物2形式P22的FT-拉曼光譜(3400-100CHT1)。圖8描繪化合物2形式P22的TG-FTIR。圖9描繪根據(jù)下文實(shí)例3制備的化合物2形式P22的1H NMR。圖10描繪化合物2形式P22的DSC熱分析圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的某些方面的一般性描述:2010年2月4日公開(kāi)的美國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)案第US 20100029610號(hào)(‘〃 610公開(kāi)案”，其全文以引用的方式并入 本文中)描述某些2，4-經(jīng)二取代的嘧啶化合物，其共價(jià)并且不可逆地抑制一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的活性，包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton' styrosine kinase ;“BTK”)，其是TEC-激酶的成員。所述化合物包括化合物1:
權(quán)利要求
1.一種化合物2，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈固體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物是實(shí)質(zhì)上不含非晶形化合物2的結(jié)晶固體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物實(shí)質(zhì)上不含雜質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式Pl。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個(gè)或一個(gè)以上選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個(gè)選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體形式，其具有與圖2中所描繪的實(shí)質(zhì)上類(lèi)似的PXRD。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式P22。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個(gè)或一個(gè)以上選自約.7.29、約 8.38 和約 11.12° 2-0 的峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個(gè)選自約7.29、約.8.38 和約 11.12。2- 9 的峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體形式，其具有與圖6中所描繪的實(shí)質(zhì)上類(lèi)似的PXRD。
14.根種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。
15.一種抑制患者的BTK的方法，其包括向所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物。
16.一種治療患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述病癥是選自 自體免疫性疾病、異種免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、癌癥、骨胳與關(guān)節(jié)疾病或血栓栓塞病癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin, s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin, s lymphoma)、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、大腸急躁癥、克羅恩氏病(Crohn1 s disease)、全身性紅斑狼瘡或與腎移植相關(guān)的病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的抑制劑并且展現(xiàn)所述抑制劑的所要特征。
文檔編號(hào)C07D471/22GK103096716SQ201180039445
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者史蒂芬·理查德·維特沃斯基, 威廉·弗雷德里克·韋斯特林三世, 里奇蘭德·韋恩·特斯特 申請(qǐng)人:西建阿維拉米斯研究公司