專利名稱：一種用兩相萃取法純化苯磺酸阿曲庫銨的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用兩相萃取法純化苯磺酸阿曲庫銨的方法，所得的苯磺酸阿 曲庫銨具有極低的苯磺酸甲酯殘留量。
背景技術(shù)：
苯磺酸阿曲庫銨由英國Glaxo welcome公司開發(fā)，并在1996年在英國上市， 為非去極化肌肉松弛藥，與筒箭毒堿作用相同，但效力是筒箭毒堿的2.5倍，具 有起效快、作用時間短，治療劑量不影響心、肝、腎功能和無積蓄性等特點，臨 床廣泛用于防治各種需要肌肉松弛或控制呼吸的情況。
苯磺酸阿曲庫銨的合成路線較簡單，但因其反應(yīng)和純化過程中使用了甲苯和 苯磺酸甲酯等高毒性物質(zhì)，并且這些高毒性物質(zhì)在最終產(chǎn)品中多有高殘留，顯著 影響產(chǎn)品的臨床用藥安全性。目前，多采用甲苯多次重結(jié)晶來盡可能減少最終產(chǎn) 品中苯磺酸甲酯的殘留，但效果均不理想。例如，W097/30033中公開了純化苯磺 酸阿曲庫銨的方法，用乙腈、異丙醇、甲苯的混合溶劑溶解苯磺酸阿曲庫銨粗品 后，用乙酸乙酯正庚烷(5: 1)混合溶劑進行兩次重結(jié)晶，所得苯磺酸阿曲庫 銨中苯磺酸甲酯的殘留量為1000卯m以下。因此，研究簡單、快捷而有效的降低 或去除苯磺酸阿曲庫銨中毒性溶劑(如苯磺酸甲酯)的殘留量，而不使用甲苯進 行重結(jié)晶的純化方法成為本領(lǐng)域急需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種簡單迅速的去除苯磺酸阿曲庫銨中的苯磺酸甲酯并且不引 入高毒性溶劑的方法，所得苯磺酸阿曲庫銨中苯磺酸甲酯的殘留量不超過100ppm， 優(yōu)選不超過50ppm，更優(yōu)選不超過10ppm，最優(yōu)選不超過lppm。
苯磺酸阿曲庫銨具有易潮解，熱不穩(wěn)定，在溶液中也不穩(wěn)定等特點，這為其 純化增加了難度。但發(fā)明人經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，苯磺酸阿曲庫銨在pH3 4時，在 水溶液中有較好的穩(wěn)定性，通過萃取法純化苯磺酸阿曲庫銨，因苯磺酸阿曲庫銨 中三個順反異構(gòu)體在萃取劑中的溶解度存在差別，故每一次萃取溶液中所得苯磺
酸阿曲庫銨中三個順反異構(gòu)體的比例是不同的，但發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，只要收集 和合并處理3次水相萃取液，所得的苯磺酸阿曲庫銨純品中3個異構(gòu)體的比例即 在正常范圍內(nèi)，且所得純品中幾乎無苯磺酸甲酯的殘留。因此，本發(fā)明的目的在 于提供一種新的純化苯磺酸阿曲庫銨的方法，所述方法使用兩相萃取法分離和除 去阿曲庫銨中殘留的苯磺酸甲酯。
進一步，所述兩相包括水相溶液和有機相溶液。有機相溶液包括提取去除苯 磺酸甲酯的非極性或低極性的有機萃取溶劑和從水相中提取苯磺酸阿曲庫銨極性 有機溶劑。
進一步，所述水相溶液為溶劑溶解苯磺酸阿曲庫銨粗品所得的溶液，所述溶 劑選自水或與水互溶的有機溶劑如乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、 丙醇的任一種或其組合，更優(yōu)選為乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇的任一種或其組合， 最優(yōu)選為乙腈、丙酮的任一種或其組合。優(yōu)選所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、乙 醚的任一種或其組合，
進一步，所述的水相溶液為酸性，優(yōu)選水相溶液的pH為3 4。
進一步，采用苯磺酸調(diào)節(jié)水相溶液的pH值。
進一步，所述的提取苯磺酸甲酯的非極性或低極性的有機相萃取溶劑為與水 不互溶的芳烴、烷烴、酯類、醚類的任一種或其組合，優(yōu)選為甲苯、正己垸、正 庚烷、乙酸乙酯、乙醚的任一種或其組合。
進一步，從水相溶液中萃取苯磺酸阿曲庫銨的有機相為鹵代烴類，優(yōu)選為二 氯甲垸、氯仿、四氯甲烷的任一種或其組合，更優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿的任一種 或其組合。
進一步，所述的兩相萃取法還包括加入干燥劑脫除鹵代烴類萃取液中的水分， 所述干燥劑為本領(lǐng)域常用的干燥劑，優(yōu)選干燥劑選自硫酸鎂、硫酸鈉或無水氯化 鈣。
進一步，所述的兩相萃取法還包括濃縮干燥鹵代烴類萃取液后，迸行沖析結(jié) 晶，所述的沖析結(jié)晶的溶劑為本領(lǐng)域常用的低水溶性有機溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯、 乙醚、正己垸、四氫呋喃的任一種或其組合。
進一步，所得苯磺酸阿曲庫銨中苯磺酸甲酯的殘留量不超過100ppm，優(yōu)選不 超過50卯m，更優(yōu)選不超過10ppm，最優(yōu)選不超過lppm。
另外，萃取劑可經(jīng)蒸餾后循環(huán)使用，有效控制和降低了純化成本。因此，本發(fā)明的萃取純化法所得的苯磺酸阿曲庫銨純品中幾無毒性溶劑苯磺酸甲酯的殘 留，具有高效、專一、環(huán)保、低成本等特點，以及顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明 的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1 兩相萃取法純化苯磺酸阿曲庫銨的方法
500g苯磺酸阿曲庫銨粗品中加入100ml乙腈和適量的水，溶解后，加入苯磺 酸調(diào)節(jié)溶液的PH到3 4，并控制所得酸性溶液的終體積為3L;先用甲苯萃取酸 性溶液2次，每次萃取使用的甲苯用量為2L，棄去甲苯萃取液；再用2L組成為乙
酸乙酯正己垸(5: 1)的混合溶劑萃取酸性溶液一次，棄去混合萃取液；然后，
用二氯甲烷萃取酸性溶液3次，每次萃取使用的二氯甲垸用量為1. 5L，合并3次 二氯甲烷的萃取液，加入硫酸鎂干燥脫水，濃縮，加入乙醚進行沖析結(jié)晶，過濾， 真空干燥過夜，即得430g苯磺酸阿曲庫銨的純品，經(jīng)HPLC檢測，苯磺酸甲酯殘 留量在lPPm以下，其他溶劑殘留符合國家藥用標準要求。
實施例2 兩相萃取法純化苯磺酸阿曲庫銨的方法
500g苯磺酸阿曲庫銨粗品中加水溶解，加入苯磺酸調(diào)節(jié)溶液的ra到3 4的
水并控制所得酸性溶液的終體積為4L;先用正己烷萃取水溶液2次，每次萃取使
用的正己垸用量為2L，棄去正己烷萃取液；再用2L組成為乙酸乙酯正己烷(5:
1)的混合溶劑萃取酸性溶液一次，棄去混合萃取液；然后，用氯仿萃取酸性溶液 3次，每次萃取使用的氯仿用量為1.5L,合并3次氯仿的萃取液，加入硫酸鎂干 燥脫水，濃縮，加入組成為乙酸乙酯正己烷(5: 1)混合溶劑進行沖析結(jié)晶， 過濾，真空干燥過夜，即得425g苯磺酸阿曲庫銨的純品，經(jīng)HPLC檢測，苯磺酸 甲酯殘留量在lppm以下，其他溶劑殘留符合國家藥用標準要求。
權(quán)利要求
1、一種純化苯磺酸阿曲庫銨的方法，其特征在于，使用兩相萃取法分離和除去阿曲庫銨中殘留的苯磺酸甲酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述兩相包括水相溶液和有機相溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，所述水相溶液為溶劑溶解苯磺酸阿曲庫 銨粗品所得的溶液，所述溶劑選自水或與水互溶的有機溶劑的任一種或其組合， 優(yōu)選所述的有機溶劑選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇的 任一種或其組合，更優(yōu)選為甲醇、丙酮、乙醇、乙腈、異丙醇、丙醇、四氫呋喃 的任一種或其組合，更優(yōu)選為乙腈、丙酮的任一種或其組合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，所述的水相溶液為酸性，優(yōu)選水相 溶液的pH為3 4。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項所述的方法，采用苯磺酸調(diào)節(jié)水相溶液的pH值。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，從水相溶液中萃取除去苯磺酸甲酯 的有機相為與水不互溶的烷烴、酯類、醚類的任一種或其組合，優(yōu)選為正己垸、 正庚烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醚的任一種或其組合，更優(yōu)選為正己垸、正庚垸、 乙酸乙酯、甲苯、乙醚的任一種或其組合。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項所述的方法，從水相溶液中萃取苯磺酸阿曲庫銨 的有機相為鹵代烴類，優(yōu)選為二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯甲垸的任一種或 其組合，更優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿的任一種或其組合。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的方法，所述的兩相萃取法還包括加入干燥 劑進行干燥脫水，所述干燥劑為本領(lǐng)域常用的干燥劑，優(yōu)選干燥劑選自硫酸鎂、 硫酸鈉或無水氯化鈣。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項所述的方法，所述的兩相萃取法還包括濃縮干燥 鹵代烴類萃取液后，進行重結(jié)晶。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法，所述的沖析結(jié)晶溶劑為本領(lǐng)域常 用的水不溶性有機溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯、乙醚、正己烷的任一種或其組合。
11、 根據(jù)權(quán)利要求i-io任一項所述的方法，所得苯磺酸阿曲庫銨中苯磺酸甲 酯的殘留量不超過100卯m，優(yōu)選不超過50ppm，更優(yōu)選不超過10ppm，最優(yōu)選不超 過lppm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的純化苯磺酸阿曲庫銨的方法，所述方法使用兩相萃取法分離和除去苯磺酸阿曲庫銨中殘留的苯磺酸甲酯，并且在純化過程中不使用甲苯，可有效控制和顯著降低苯磺酸阿曲庫銨中毒性溶劑的殘留量，明顯提高其用藥安全性。
文檔編號C07D217/04GK101337935SQ20071012812
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者孫飄揚, 郁光亮, 陳永江 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司