專利名稱：查耳酮衍生物的改進制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備在兩個苯基中的至少一個上被多個取代基取代的查耳酮衍生物的方法。
背景技術(shù)：
查耳酮(1，3- 二芳基-2-丙烯-1-酮)是在兩個芳族環(huán)之間具有烯酮部分的開鏈類黃酮。如最近的評述(Batovska D and Todorova I, 2010;Patil C et al. , 2009;Go M et al.，2005),天然查耳酮的不同成員(family)已經(jīng)從植物提取物分離并且表征為具有相關(guān)生物學(xué)性能如抗氧化劑、細胞毒性、抗癌、抗生素、抗感染、降血糖(hypoglycaemic)和抗炎活性。
查耳酮衍生物被用于或處于開發(fā)用于醫(yī)藥用途，以及例如食品添加劑和化妝用制劑成分，并且查耳酮衍生物的藥學(xué)效力被認為還沒有得到充分開發(fā)。在這方面，合成的查耳酮衍生物文庫已利用動物模型、基于細胞的測定和/或生物化學(xué)測定產(chǎn)生和篩選，以建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系并鑒別具有改善生物學(xué)性能(如靶標特異性、效力、生物利用度和/或安全性)或化學(xué)特性(如穩(wěn)定或親脂性)的化合物。因此，查耳酮被認為是可以通過引入特定化學(xué)部分和/或構(gòu)象限制而適于期望活性的模板分子(Katsori A and Hadjipavlou-Litina D，2009;Jamal H et al. , 2008;Chimenti F et al. , 2009;Sivakumar P et al.，2009;Henmi K et al.,2009;Srinivasan B et al.,2009;Patil C et al·，2009;Rao G et al.，2009;Reddy M et al. , 2008;Alberton E et al.，2008;Romagnoli R et al.，2008;Gacche R et al.,2008;Liu X et al. ,2008a;Hachet-Haas M et al.,2008;Chiaradia Let al. , 2008;Cabrera M et al.，2007;Jung S et al·，2006;Go M et al. , 2005;Ansari Fet al.，2005;US20070092551)。
尤其是，存在至少含有在相鄰碳原子上的取代芳族環(huán)的天然或合成查耳酮衍生物的實例。例如，甘草查耳酮(Licochalone)、魚藤素(Derricin)和其他天然查耳酮變體表現(xiàn)出抗菌或抗寄生物活性、針對人癌細胞的細胞毒性活性，或?qū)τ趦?nèi)皮細胞的預(yù)凋亡活性(Cunha G at al. , 2003; Yoon G et al. , 2005; Ghayur M et al. , 2006; Ogawa Y et al., 2007;Matsuura M et al. , 2001;Na Y et al. , 2009;Tsukiyama R et al. , 2002;Zhu X et al.，2005)。合成甘草查耳酮變體或結(jié)合物的文庫已在各種模型中制備和測試(Kromann H et al. , 2004;Yoon G et al. , 2009;Liu X et al.，2008b)。
已經(jīng)描述了在一個或兩個苯基上具有多個取代的天然或合成查耳酮衍生物的生物學(xué)活性，如胰島素模擬作用(US20070092551)、抗炎活性(W001/98291)、或抑制血管新生 (W0 01/046110)。在苯環(huán)的至少三個相鄰(或連續(xù))碳原子上含有取代基的查耳酮衍生物 (如在 WO 04/005233,W005/073184,WO 07/147879,WO 07/147880 和 US 7524975 中描述的那些)是一種或多種過氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)(其是作為治療靶的細胞核受體成員)的活化劑，尤其是用于治療代謝或神經(jīng)變性障礙(Akiyama T etal. , 2005;Gross B and Staels B,2007)。
—般地，合成的查耳酮衍生物通過醒與酮的Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)制備，但其他方法也是可能的，如鈕催化的反應(yīng)(Patil C. et al. , 2009;Katsori A. and Hadjipavlou-Litina D.，2009)。然而，獲得的化合物的酸性性質(zhì)以及在副產(chǎn)物和未反應(yīng)原料的反應(yīng)介質(zhì)中頻繁存在需要額外的純化步驟和/或特定方法，如微波輻射，這導(dǎo)致收率顯著降低和/或使得這些化合物的后續(xù)改性很難。事實上，查耳酮衍生物可以用作用于制備其他類化合物如黃酮類化合物或吡唑的原料。
相轉(zhuǎn)移催化劑，其被認為是在簡單實驗條件、溫和反應(yīng)條件中非對稱合成有機化合物以及大規(guī)模制備的可靠策略，已被用于通過中間體化合物的縮合來改性查耳酮衍生物，以及查耳酮衍生物的環(huán)氧化或Michael加成(Ooi Tand Marouka K, 2007; Song G and Ahn B,1994;Li J and Liu X, 2008;Rao G et al.，2009)。
至少含有苯環(huán)且在該環(huán)的相鄰碳原子上具有取代基的查耳酮衍生物的合成和/或進一步改性由于空間位阻而效率低。用于制備這樣的查耳酮衍生物，尤其是通過 S-烷基化或O-烷基化的替代合成策略已在以上引述文獻或其他地方(W0 05/005369, WO 04/056727)進行了描述。然而，對于允許有效制備具有多個取代(并且尤其是在苯環(huán)的相鄰碳原子上)的查耳酮衍生物的新方法的需要，依然明顯和緊迫。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于制備在苯環(huán)上具有多個取代的查耳酮衍生物的高度有效方法。中間體查耳酮衍生物通過相轉(zhuǎn)移催化(PTC)以引入通過苯環(huán)上的磺酸衍生物提供的取代烷基而進行改性，該苯環(huán)在與所述取代基被引入的碳原子相鄰的一個或兩個碳原子上已含有取代基。
本發(fā)明的方法允許通過S-烷基化或O-烷基化有效地制備特征在于其生物學(xué)活性的查耳酮衍生物，該查耳酮衍生物是用于制備具有這樣的活性的分子的中間體化合物，和/ 或可以用于產(chǎn)生要借助于體外和/或體內(nèi)測定來篩選的化合物文庫并建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系O
本發(fā)明另外的目的提供在詳細描述中。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供用于制備含有彼此連接的兩個苯基的化合物的方法，其中所述苯基中的一個在至少兩個(優(yōu)選地，至少三個)位置被取代，一種表征具有醫(yī)藥意義的化合物但由于空間位阻使得這樣的位置之一的后續(xù)改性效率差的構(gòu)象。這種效果在分子內(nèi)的基團的大小阻止特定位置的化學(xué)反應(yīng)時發(fā)生，限制產(chǎn)生具有生物學(xué)和藥學(xué)活性的天然或合成化合物的變體，如文獻顯示在單個苯環(huán)上具有多個取代基的重要性的查耳酮衍生物的可能性。
本發(fā)明提供用于制備通式(Ib)的查耳酮衍生物的方法，通過使用對于采用相轉(zhuǎn)移催化(PTC)的適當反應(yīng)物和條件，尤其是通過S-烷基化或O-烷基化。這些反應(yīng)物和條件在現(xiàn)有技術(shù)中沒有被披露為可應(yīng)用于合成通式(Ib)的查耳酮衍生物。此外，如實施例中顯示的，一系列1，3- 二苯基丙-2-烯-1-酮已以改善的收率和純度根據(jù)本發(fā)明成功地制備。
在主要實施方式中，本發(fā)明提供一種用于制備以下通式(Ib)的化合物的方法
權(quán)利要求
1.一種用于制備以下通式(Ib)的化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中&基團是具有二至七個碳原子的未取代的烷基或稀基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中L基團是C0-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO或 CH2-CH2-CO0
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的\14&\3334和 Xa5中的取代基中的一個是鹵素、Ra或Ga-Ra基團，并且Xal、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的其他四個取代基是氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的Xa3是鹵素、Ra或Ga-Ra基團。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(b)后變?yōu)镚b-R。基團的通式 (Ia)的Xb取代基是Gb-H基團。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中Gb是氧原子。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的化合物存在單個 Ra或Ga-Ra基團。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中是R’b_Gb-H或Gb-H基團的通式(Ia) 的Xb取代基是Xbl或Xb3。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中不是R’b-Gb-H或Gb-H基團的通式 (Ia)和(Ib)的乂…乂^乂^^卩乂^中的至少兩個是鹵素或匕基團’一個是與作為!^*-!! 或Gb-H基團的Xb相鄰的Xb，并且剩余取代基是氫原子。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中既不是R’b-Gb-H或Gb-H基團也不是氫原子的Xb基團是相同或不同的R”b基團，所述R”b基團是未取代的烷基或烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述Xb基團是Xb2和\4。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通式(Ib)的化合物包含R。和Rd，所述R。和Rd是具有一至七個碳原子的相同或不同烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通式(II)的磺酸衍生物是所述R?；鶊F的甲磺酸酯。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通式(III)的化合物是A為氮原子的式(III)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備在苯環(huán)上具有多個取代的查耳酮(1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮)衍生物的方法。中間體查耳酮衍生物通過相轉(zhuǎn)移催化(PTC)改性，以在苯環(huán)上引入由磺酸衍生物提供的取代烷基，該苯環(huán)在與其中被引入取代基的碳原子相鄰的一個或兩個碳原子上已含有取代基。本發(fā)明的方法通過S-烷基化或O-烷基化允許有效地制備特征在于其生物學(xué)活性的查耳酮衍生物，該查耳酮衍生物是用于制備具有這樣的活性的中間體化合物，或者可以用于生成要借助于體外和/或體內(nèi)測定進行篩選的化合物庫以及建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。
文檔編號C07C69/738GK103025703SQ201180024423
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者克林·伯特蘭德, 艾麗斯·魯多, 帕特里斯·魯爾 申請人:金菲特公司