專利名稱：非甾體抗炎藥5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成的精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工藝。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是全球處方量最大的藥物之一，全球約有5億人在使用，是僅次于抗生素、維生素的第三大類藥物。該類藥物在19世紀(jì)中葉即被使用，發(fā)展至今已有100多年，種類也從單一的乙酰水楊酸制劑發(fā)展成為7大類，近百個(gè)品種的大家族。NSAIDs具有非常廣泛的臨床適應(yīng)證，除可用于解熱、鎮(zhèn)痛、各種炎性疾病外，還可用于防治腫瘤、老年性癡呆，并對(duì)胃腸道和心血管有保護(hù)作用，一氧化氮供體型非留體抗炎藥還可減少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反應(yīng)傾向。 其中因其具有良好的鎮(zhèn)痛消炎作用且不良反應(yīng)少受到眾多的研究者的關(guān)注的5-苯甲酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸就是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ姆橇趔w抗炎藥物。5-苯甲酰基- α -甲基-2-噻吩乙酸(tiaprofenic acid)又名噻洛芬酸、苯噻丙酸、異噻酮布洛芬，英文名為2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid。為噻吩丙酸的衍生物，是一新類型的非甾體抗炎藥，由法國Roussol-Uclaf中央研究所開發(fā)而得。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，屬于丙酸類非留體抗炎藥。該藥口服性好，能在胃腸道迅速吸收，約Ih血藥濃度達(dá)峰值，血漿t1/2為2h，血漿蛋白結(jié)合率約98 %，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能減輕腫脹、減輕關(guān)節(jié)僵硬、緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)。作用機(jī)制為抑制前列腺素的合成，阻斷炎癥介質(zhì)，它比雙氯滅痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng)于布洛芬。整體的耐受性良好，尤其是胃腸道方面。臨床上多中心的雙盲和開放性的試驗(yàn)一致表明，該藥能縮小腫脹、減輕關(guān)節(jié)僵硬緩解疼痛、改善抓拿力量及關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)。在臨床上主要用于治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、術(shù)后疼痛等。因其胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，潰瘍病患者慎用。該藥于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得銷售許可。目前文獻(xiàn)報(bào)道的噻咯芬酸的合成方法主要有以下五條，但都很難進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)
的階段
權(quán)利要求
1.一種合成5-苯甲酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)噻吩與丙酸酐在五氧化二磷存在的條件下進(jìn)行丙酰化反應(yīng)得到式(I)的化合物； O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(1)中丙?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為70 150°C;噻吩、丙酸酐與五氧化二磷的摩爾比為1 :(1 1. 5):(0. 005 0. 015)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(2)中所述溴代物選用三溴化苯基三甲銨或溴代琥珀酰亞胺；所述溴代反應(yīng)使用的催化劑選自三氯化鋁、無水氯化鋅、 三氟化硼、五氯化鈮或三氟甲磺酸鹽的一種或兩種以上的任意組合，反應(yīng)溶劑選自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿中的一種或兩種以上的任意混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(2)中式(I)化合物、溴素或溴代物以及催化劑的摩爾比為1 (1 1. 5) (0. 005 0. 1)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(3)中縮酮反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在60 160°C，所述酸性催化劑選自對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一種或兩種以上的任意組合，反應(yīng)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、環(huán)己烷的一種或兩種以上的任思組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(4)中重排反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在50 150°C，使用的催化劑選自氧化亞銅、氯化亞銅、銅鹽、氧化鋅、無水氯化鋅的一種或兩種以上的任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(5)中?；磻?yīng)在路易斯酸作用下進(jìn)行，所述路易斯酸選自三氯化鋁或氯化鋅或其混合；反應(yīng)后使用堿性溶液洗去多余的苯甲酸，所述堿性溶液選自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH 溶液的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(5)中式(IVa)化合物、苯甲酰氯與路易斯酸的摩爾比為1:1 1.2:1 4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(6)中式(Va)化合物在堿性溶液中進(jìn)行水解，所述堿性溶液選自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步驟(6)中酸化處理為在式 (Va)化合物經(jīng)水解后加入酸或包含酸的溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值至0. 5 5，所述酸選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一種或兩種以上的任意混合。
11.一種合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)噻吩與丙酸酐在五氧化二磷存在的條件下進(jìn)行丙酰化反應(yīng)得到式(I)的化合物；
12. —種合成5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)噻吩與丙酸酐在五氧化二磷存在的條件下進(jìn)行丙?；磻?yīng)得到式(I)的化合物； O
13. 一種合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)噻吩與丙酸酐在五氧化二磷存在的條件下進(jìn)行丙酰化反應(yīng)得到式(I)的化合物；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非甾體抗炎藥5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成方法，所述方法以噻吩為起始原料，先與丙酸酐先進(jìn)行取代反應(yīng)，再經(jīng)過溴代得到溴代物，酸催化得縮酮，催化重排得到酯，付克酰基化后再進(jìn)行水解、酸化得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明得到一種非甾體抗炎藥5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸的合成方法，采用的反應(yīng)原料便宜易得，總產(chǎn)率高，工藝安全可靠，產(chǎn)品質(zhì)量好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/24GK102432591SQ20111035328
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者吉民, 李銳, 黃雙 申請(qǐng)人:蘇州東南藥物研發(fā)有限責(zé)任公司