專利名稱：噁唑烷酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血液凝固的領(lǐng)域，具體地說本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮衍生物、其制備方法及其作為藥物中生物活性物質(zhì)的用途。
背景技術(shù)：
在活體的心血管內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固體質(zhì)塊的過程，稱為血栓形成，所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓。血栓形成是血液在流動狀態(tài)中由于血小板的活化和凝血因子被激活而發(fā)生的異常凝固。血液凝固本來是生物體的一種保護機制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)。在生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子不斷地被激活，從而產(chǎn)生凝血酶，形成微量纖維蛋白，沉著于血管內(nèi)膜上，但這些微量的纖維蛋白又不斷地被激活了的纖維蛋白溶解系統(tǒng)所溶解，同時被激活的凝血因子也不斷地被單核吞噬細胞系統(tǒng)所吞噬。上述凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。然而，有時在某些能促進凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。在中國，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發(fā)生率、死亡率、致殘率更是逐年增加?，F(xiàn)有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內(nèi)容，主要有凝血酶抑制劑和維生素K拮抗劑。 以肝素和低分子肝素為代表的凝血酶抑制劑存在口服無效、非選擇性抑制和高出血風(fēng)險等缺點。以華法林為代表的維生素K拮抗劑雖然可以口服，但是也存在治療指數(shù)窄、高出血風(fēng)險等缺點。研究表明，凝血過程通常分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過程中涉及很多凝血因子，每個凝血因子激活后都將下一個無活性的凝血因子前體轉(zhuǎn)化為活化形式。內(nèi)源、外源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉(zhuǎn)化為Xa。因此，理論上, 因子活性的直接抑制應(yīng)該產(chǎn)生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因為直接抑制)(a因子的活性，對正常的止血反應(yīng)/調(diào)節(jié)過程產(chǎn)生的影響最低。例如，血小板仍保持對低水平催化活性凝血酶的反應(yīng)能力，因而不會影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風(fēng)險降到最小?？茖W(xué)研究也證明了這一點。最近報道了多種化合物可以選擇性高效抑制 Xa，從而起到預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。其中，利伐沙班(Rivaroxaban)已于 2008 年上市，用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防和治療，具有口服、固定劑量等優(yōu)點。利伐沙班的缺點是原料價格高、制備收率低、產(chǎn)品難純化、生產(chǎn)成本高。專利 CN00818966. 8報道利伐沙班合成路線為
權(quán)利要求
1.式(I)結(jié)構(gòu)的手性化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1要求保護的式(I)結(jié)構(gòu)的手性化合物或其可藥用鹽，選自(S) -5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)噻吩-2-甲酰胺；(S) -5-溴-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)噻吩-2-甲酰胺；(S) -5-甲基-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
3.制備權(quán)利要求1或2任一項要求保護的式(I)結(jié)構(gòu)的手性化合物或其可藥用鹽的方法，包括以下步驟
4.權(quán)利要求1或2任一項要求保護的式(I)結(jié)構(gòu)的手性化合物或其可藥用鹽用于制備預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病藥物的用途。
5.一種藥物組合物，其中含有至少一種權(quán)利要求1或2任一項要求保護的式(I)結(jié)構(gòu)的手性化合物或其可藥用鹽作為有效成分，并含有一種或多種可藥用載體。
6.權(quán)利要求5所述藥物組合物，其中，所述組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及血液凝固領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)新的噁唑烷酮手性化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為生物活性物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物的用途。其中，R定義如說明書所述。
文檔編號C07D413/14GK102464658SQ20111033746
公開日2012年5月23日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月3日
發(fā)明者付曉麗, 劉鵬, 商倩, 張士俊, 徐為人, 湯立達, 蔡志強, 袁靜, 黃長江, 龔珉 申請人:天津藥物研究院