專(zhuān)利名稱(chēng)：一種利奈唑胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利奈唑胺的制備方法，包括相關(guān)的化合物及中間體的制備提純方法。
背景技術(shù)：
利奈唑胺為細(xì)菌蛋白合成抑制劑。與其他抗菌藥不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，而是選擇性與50S亞單位核糖體結(jié)合，干擾包括mRNA，30S核糖體及起始因子等的70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌蛋白合成。正因?yàn)槔芜虬返淖饔貌课缓头绞姜?dú)特，而且是作用于蛋白翻譯的起始階段，所以不易與其他抑制細(xì)菌蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性。在體外也不易產(chǎn)生耐藥性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮類(lèi)抗生素，2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)j± 區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE) 感染。利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨(dú)特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽(yáng)性細(xì)菌中， 都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導(dǎo)致陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬肪鶡o(wú)影響，包括存在修飾酶、主動(dòng)外流機(jī)制以及細(xì)菌靶位修飾和保護(hù)作用。 利奈唑胺對(duì)甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬(wàn)古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對(duì)厭氧菌亦具抗菌活性。有關(guān)利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺對(duì)從皮膚、血液和肺中分離到的3382株細(xì)菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Str印tococcuspyogenes，一種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50范圍為0. 5 4 毫克/升；對(duì)卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4 16毫克/升。Michael R Barbachyn等在2000年發(fā)表了利奈唑胺的制備提純方法(Bruce A Pearlman, William R Perrault, Michael R Barbachyn, Peter R Manninen, Dana S Toops, David J Houser, Thomas J Fleck: Process to prepare oxazolidinones. PharmaciaUpjohn January 2000: HK 1018785).具體制備路線(xiàn)如下
權(quán)利要求
1.一種利奈唑胺的制備方法，包括如下步驟(1)制備3-氟-4-嗎啡啉硝基苯，嗎啡啉、丙酮在0-5°C冰浴中，滴加3，4-二氟硝基苯， 滴加過(guò)程中溫度上升，控制在室溫下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)；(2)制備3-氟-4-嗎啡啉苯胺向3-氟-4-嗎啡啉硝基苯通入(X)2和H2,加入催化劑，在80I^、36°C下攪拌一個(gè)小時(shí)；(3)制備N(xiāo)-Cbz-3-氟-4-嗎啡啉苯胺制備的3-氟-4-嗎啡啉苯胺溶于丙酮和水，加入NaHCO3,冰浴0-5°C，滴加氯甲酸芐酯，然后將反應(yīng)液傾入冰水中，析出白色固體；(4)制備(2s)3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽室溫下，向苯甲醛的乙醇溶液中加入氨水， 然后加入右旋環(huán)氧氯丙烷，制得固體(2s) 3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽；(5)制備(2s)3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺將化合物(2s) 3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽加入二氯甲烷中，然后加入醋酸酐，反應(yīng)液加熱到38°C加入吡啶，反應(yīng)制得中間體(2s) 3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺；(6)制備利奈唑胺向化合物N-Cbz-3-氟-4-嗎啡啉苯胺和t-BuOLi的二甲基甲酰胺溶液中，加入甲醇，攪拌30 min,反應(yīng)液冰浴冷卻到5 V，加入中間體(2s)3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NH4C1、水、飽和食鹽水、二氯甲烷提取，分液，水相用二氯甲烷提取，真空濃縮得油狀物，在二氯甲烷和正己烷中重結(jié)晶制得利奈唑胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的(X)2為超臨界C02。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的催化劑為Pd/C、 Pt/C 或 Rh/C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的化合物直接用于下一步反應(yīng)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)硅膠柱分離提純。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)制備的固體(2s) 3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽為光學(xué)純的固體(2s) 3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(6)中進(jìn)行三次重結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(6)制得了光學(xué)純的產(chǎn)物，即利奈唑胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于步驟(6)中利奈唑胺收率 82Wt%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利奈唑胺的制備方法，與已報(bào)道的利奈唑的制備方法相比，在氫化還原中用超臨界二氧化碳做溶劑，可以減少催化劑的用量和傳統(tǒng)溶劑的使用；另外，本方法還對(duì)中間體和最終產(chǎn)物的提純作了改進(jìn)，從而更有效、環(huán)保，利奈唑胺收率可達(dá)82Wt%。
文檔編號(hào)C07D263/20GK102329279SQ20111033681
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者郝巖 申請(qǐng)人:濟(jì)南德愛(ài)醫(yī)藥技術(shù)有限公司