專(zhuān)利名稱(chēng)：達(dá)比加群酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是達(dá)比加群酯的合成方法。
背景技術(shù)：
達(dá)比加群酯是由德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)出來(lái)的，并于2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新類(lèi)別ロ服抗凝血藥物。達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有可以ロ服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥檢測(cè)、藥物相互作用小等特點(diǎn)。2008年，歐洲和加拿大已批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于防治急性靜脈血栓(VTE)。美國(guó)食品和藥物管理局于2010年9月批準(zhǔn)了將ロ服抗凝血藥達(dá)比加群酯用于房顫(AF)患者卒中預(yù)防。2011年2月日本厚生省批準(zhǔn)勃林格殷格翰公司的達(dá)比加群酯用于非瓣膜病性心律異常(心房顫動(dòng)AF)患者缺血性中風(fēng)和全身性血栓發(fā)作的預(yù)防。德國(guó)Borhringer Ingelheim 公司分別于 1998 年(W09837075A1)和 2002 年(J.Med.Chem.，2002，45，1757 1766)報(bào)道了達(dá)比加群酯的一條合成路線(簡(jiǎn)稱(chēng):路線I)，
如下所示:
權(quán)利要求
1.一種達(dá)比加群酯的合成方法，包括以下步驟: ①、式2化合物室溫下與氯化亞砜混合，滴入ニ甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2 4小時(shí)，減壓蒸餾；殘余物溶于有機(jī)溶劑中，逐滴加入式I化合物，再于O _5°C下緩慢加入有機(jī)堿，攪拌過(guò)夜，水洗，濃縮有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析后得式3化合物；
2.按權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟①中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、ニ氯甲烷、こ酸こ酯或こ酸丁酯；所述機(jī)堿為4-ニ甲胺基吡唆、吡啶或三こ胺。
3.按權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟②中所述銨鹽為こ酸銨、甲酸銨或氯化銨。
4.按權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在干:步驟③中所述溶劑為體積比為1: 2 2: I的四氫呋喃-水體系、丙酮-水體系、こ酸こ酷-水體系或こ酸丁酷-水體系。
5.按權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟①中式2化合物與式I化合物的摩爾比為I 2: I。
6.按權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟③中式4化合物與式11化合物的摩爾比為I 2: 2 3。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種達(dá)比加群酯的合成方法。本發(fā)明在合成式3化合物時(shí)，以氯化亞砜代替現(xiàn)有技術(shù)中的N，N′-羰基二咪唑(CDI)，由于氯化亞砜原料便宜易得，工藝簡(jiǎn)單易行，簡(jiǎn)化了后處理。而在合成式4化合物中，采用乙醇鈉和銨鹽體系，避免了大量廢酸液的產(chǎn)生，無(wú)污染，且操作簡(jiǎn)便易行。在合成式6化合物中采用了性質(zhì)穩(wěn)定的式11化合物，給生產(chǎn)帶來(lái)極大便利，且將原工藝的達(dá)比加群酯總收率從36.6％提高至54.8％。
文檔編號(hào)C07D401/12GK103087046SQ20111033677
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者辛見(jiàn) 申請(qǐng)人:上海齊月化工有限公司