專利名稱：取代的稠合嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新型的取代的稠合嘧啶化合物，它們的互變異構(gòu)體、多晶型物、 立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、藥用鹽，包含它們的藥物組合物以及治療由腺苷受體(AR)活性介導(dǎo)的病癥和疾病的方法。這些化合物可用于治療、預(yù)防或抑制可能對(duì)通過腺苷受體的拮抗而改善敏感的疾病和障礙，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纖維化、肺氣腫、 變應(yīng)性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭、視網(wǎng)膜病、糖尿病、肥胖癥、炎性胃腸道障礙(失調(diào))、神經(jīng)變性障礙和/或自身免疫性疾病。
背景技術(shù)：
已知腺苷是大量生理機(jī)能的內(nèi)原性調(diào)節(jié)劑且這些由與不同的膜特異性受體的相互作用介導(dǎo)，所述膜特異性受體屬于與G蛋白偶聯(lián)的受體的家族。腺苷在心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)、腎、脂肪和血小板中發(fā)揮作用。在與幾種藥理學(xué)研究結(jié)合的分子生物學(xué)中的新近進(jìn)展已經(jīng)導(dǎo)致了至少四種腺苷受體Ai、A2B、A2b和A3的亞型的識(shí)別。A1和A3受體通過它們對(duì)G蛋白的偶聯(lián)而下調(diào)細(xì)胞cAMP水平，這抑制了腺苷酸環(huán)化酶。相比之下，A2a和A2b受體偶聯(lián)至活化腺苷酸環(huán)化酶并提高cAMP的細(xì)胞內(nèi)水平的G蛋白。在理解腺苷及其受體在生理學(xué)和病理生理學(xué)中的作用的進(jìn)展以及這些受體的藥物化學(xué)中的新發(fā)展已經(jīng)識(shí)別了用于藥物開發(fā)的潛在治療領(lǐng)域。在結(jié)合藥理學(xué)數(shù)據(jù)的情況下，使用選擇性的配體和基因改良的小鼠，已經(jīng)對(duì)AR在各種疾病中的作用的理解完成了重要的進(jìn)展，所述疾病如炎性病癥、敗血癥、心臟病發(fā)作、局部缺血-再灌注損傷、血管損傷、 脊髓損傷、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖癥、炎性腸病、視網(wǎng)膜病和帕金森氏病(PD)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2a拮抗劑可以具有抗抑郁藥性能并刺激認(rèn)知功能。存在咖啡因?qū)ε两鹕喜〉谋Ｗo(hù)效果的十分有說服力的預(yù)期流行病學(xué)證據(jù)。而且，數(shù)據(jù)表明，受體密度在已知在運(yùn)動(dòng)的控制中重要的基底神經(jīng)節(jié)中非常高。因此，選擇性的^a拮抗劑能夠改善由神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病(Trends Pharmacol. Sci. 1997,18, 338-344)而造成的運(yùn)動(dòng)損傷，如阿爾茨海默病、精神病、中風(fēng)中的老年癡呆和腦缺血的治療中的老年癡呆(Life Sci. 1994，55，61-65)。4a拮抗劑還可以用于治療或管理注意力相關(guān)障礙如注意力缺陷障礙和注意力缺陷多動(dòng)癥，錐體外綜合征(extra pyramidal syndrome)如張力障礙、靜坐不能、 假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及異常運(yùn)動(dòng)障礙如下肢不寧綜合征和睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)。在專利申請(qǐng)(例如WO 02/055083,WO 05/044245和WO 06/132275)中已經(jīng)公開了這些適應(yīng)癥(指征)中的幾種。腺苷Ah拮抗劑還是可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化、肝硬化以及纖維化和脂肪肝的藥劑(US2007037033、W0 01/058241)。受體拮抗劑還可用于緩和成癮行為(W0 06/009698)以及用于治療和預(yù)防在疾病如硬皮病中的皮膚纖維化(Arthritis & Rheumatism，54(8)，2632—2642，2006)。PD是進(jìn)行性的、不能治愈的障礙，且沒有明確的預(yù)防治療，盡管藥物可用于減輕癥狀和/或減慢疾病的進(jìn)展。在各種策略中，認(rèn)為A2A AR阻斷劑是用于治療所述疾病的潛在
24途徑。在腦內(nèi)，A2A AR在紋狀體、伏核和嗅結(jié)節(jié)中被豐富表達(dá)。在GABA能紋狀體蒼白球神經(jīng)元(GABAergic striatopallidal neurons)中已經(jīng)報(bào)道了 A2A與D2多巴胺受體的共表達(dá)，在所述GABA能紋狀體蒼白球神經(jīng)元中，腺苷和多巴胺激動(dòng)劑在活動(dòng)能力的調(diào)整中發(fā)揮拮抗效果。A2A AR在紋狀體蒼白球神經(jīng)元中的激活(活化)降低了用于多巴胺的D2受體的親合力，從而對(duì)抗了 D2受體的效果。A2A和D2受體之間的負(fù)面相互作用基于使用A2A 拮抗劑作為PD治療中的新型治療途徑(Pharmacol. Ther. 2005，105,267)。A2A可以與其他 G蛋白偶聯(lián)受體如D2和mGlu5受體形成功能性異聚受體復(fù)合物的最近發(fā)現(xiàn)也對(duì)A2A拮抗劑在PD中的潛力提出了新的機(jī)會(huì)(J. Mol. Neurosci. 2005，26，209)。A2A受體可以有益于治療或預(yù)防諸如運(yùn)動(dòng)失調(diào)的障礙，例如帕金森氏病或進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supernuclear palsy，)、下肢不寧綜合征、夜間肌陣攣、腦缺血、亨廷頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底退變、威爾遜氏病或者導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的基底神經(jīng)節(jié)的其他障礙。參見例如W0200013682、W0200012409、W02009156737、 W0200911442、W02008121748、W02001092264、W02007038284、W02008002596、W02009111449、 W02009111442、W02008121748、W02009156737、W02003022283、W02005044245、 W02007038212。已知腺苷信號(hào)通路(signaling)提供細(xì)胞凋亡、生成血管和促炎功能且可能與哮喘和慢性阻塞性肺病的發(fā)病機(jī)理相關(guān)(Trends in Pharmacological Sciences，Vol. 24， No. 8, August 2003)。胞外腺苷在體內(nèi)充當(dāng)具有通常的細(xì)胞保護(hù)功能的局部調(diào)節(jié)劑。其對(duì)組織保護(hù)和修復(fù)的作用分為四類提高氧供需比；保護(hù)免受由細(xì)胞預(yù)處理(調(diào)節(jié))造成的缺血性損傷；引發(fā)抗炎反應(yīng)；以及促進(jìn)血管生成。已經(jīng)在各種人和鼠科動(dòng)物組織中識(shí)別了 A2b腺苷受體亞型(參見Feoktistov，I.， Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997,49,381-402)并且其涉及血管緊張度、平滑肌生長(zhǎng)、血管生成、肝臟葡萄糖產(chǎn)生、大腸運(yùn)動(dòng)、小腸分泌和肥大細(xì)胞脫粒的調(diào)整。A2b受體已經(jīng)牽涉了肥大細(xì)胞活化和哮喘，血管緊張度、心肌細(xì)胞收縮性、細(xì)胞生長(zhǎng)和基因表達(dá)的控制，血管舒張，細(xì)胞生長(zhǎng)、腸功能的調(diào)整，以及神經(jīng)分泌的調(diào)節(jié) (Pharmacological Reviews Vol. 49，No.4)。A2b受體調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞功能。腺苷活化腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶C，并增強(qiáng)在大鼠骨髓衍生肥大細(xì)胞中的刺激介質(zhì)釋放(TiPS-April 1998 (Vol. 19))。A2b受體在HMC-I 中的活化增加了 IL-8釋放并增強(qiáng)了 IL-8的PMA-誘導(dǎo)的分泌。因此，腺苷會(huì)通過作用于肥大細(xì)胞以增強(qiáng)促炎性介質(zhì)的釋放而有助于哮喘反應(yīng)(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999，12，111-114)。在COPD中，認(rèn)為肺成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)換是主要機(jī)理。A2bAR的活化涉及該過程。期望選擇性的A2b拮抗劑對(duì)肺纖維化具有有益效果 (Curr. Drug Targets, 2006, 7,699-706 ；Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.，2005，32，228)。A2b 拮抗劑可用作傷口愈合劑。A2b AR的活化通過提高血管生成因子的釋放而促進(jìn)血管生成且 A2b拮抗劑可用于阻斷血管生成(Circ. Res.，2002，90，531-538)。A2b AR可能涉及抑制心肌成纖維細(xì)胞(CF)增殖(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，2004，287，H2478-H2486)。 腺苷刺激了指向?qū)τ诰哂蠧FTR突變的囊性纖維化患者的可能治療的腸上皮中的Cl-分泌 (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，2008，39，190-197)。高親合力 A2b 拮抗劑在暗示 A2b 在傷害感受中的角色的熱板模型中是有效的且可用作潛在的止痛藥(The J. of Pharmacol, and Exp. Ther.，2004，308，358—366)。A2b受體涉及IL-6的釋放。越來越多的證據(jù)認(rèn)為IL-6在與疾病有關(guān)的炎性過程的背景下，在阿爾茨海默病中起作用。因此，A2b受體拮抗劑對(duì)于阿爾茨海默病可能是有用的。A2b AR涉及Na+-連接的葡萄糖或谷氨酰胺吸收期間的一氧化氮產(chǎn)生的刺激。它們涉及在拮抗劑刺激時(shí)在肝細(xì)胞中的葡萄糖生產(chǎn)。A2b-受體拮抗劑主要通過在體內(nèi)升高腺苷緊張(tonus)并在體外提高胰島素釋放的條件下，提高血漿胰島素水平而顯示了抗糖尿病潛力(J Pharm. Pharmacol. 2006 Dec ；58 (12) :1639-45)。因此，A2b 拮抗劑可用作用于治療這種代謝病的新型靶。已經(jīng)證明了，A2b腺苷受體的腺苷活化提高了人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的cAMP累積、細(xì)胞增殖和VEGF表達(dá)。A2BAd0R的活化提高了人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。腺苷還在體外視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)管形態(tài)生成上與VEGF具有協(xié)同效應(yīng)。這種活性在愈合傷口中是必要的，但是內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖促進(jìn)了糖尿病視網(wǎng)膜病。另外，在瘤形成中發(fā)生了血管中的不期望增加。因此，在內(nèi)皮中抑制腺苷對(duì)A2b受體的結(jié)合會(huì)緩解或防止過度脈管形成，由此防止視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成?？紤]到由腺苷受體介導(dǎo)的生理效應(yīng)，最近已經(jīng)公開了幾種A2b受體拮抗劑以用于治療或預(yù)防哮喘、支氣管縮小(支氣管收縮)、變應(yīng)性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、 再灌注損傷、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道障礙、細(xì)胞增殖疾病和/或糖尿病。參見例如 W02008002902、W02007149277、W02007017096, W02007109547、W02006091896、 W02006015357、W02005042534、W02005021548、W02004106337、W02003000694、 W02003082873、 W02003006465、 W02003053361、 W02003002566、 W02003063800、 W02003042214, W02003035639, EP1283056、W0200073307, W02000125210, W02000073307, US20050119287、US20060281927。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是A2b腺苷受體的有效拮抗劑且因此能夠用于治療上面在本文中提及的疾病。在正常生理狀況下，A1AR是靜止的；然而，在應(yīng)力如局部缺血的狀況下，以及在由涉及人哮喘的炎性氣道所代表的炎癥的狀況下，A1AR上調(diào)。A1AR在人哮喘中在氣道上皮和支氣管平滑肌中上調(diào)。已經(jīng)在哮喘的病理生理學(xué)中重要的大量不同的人細(xì)胞種類上對(duì) A1AR進(jìn)行了描述，所述細(xì)胞種類包括APC、人氣道上皮和支氣管平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。A1AR在這些不同細(xì)胞種類上的活化誘導(dǎo)了導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、炎癥和氣道重構(gòu)的介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放。A1AR在人哮喘支氣管組織上的活化產(chǎn)生了支氣管縮小。在人氣道上皮細(xì)胞上，A1AR的活化造成了對(duì)粘液高分泌負(fù)責(zé)的MUC 2基因的表達(dá)中的增加。而且，A1AR在大量不同的人細(xì)胞上的活化產(chǎn)生了促炎效應(yīng)。將A1AR在人體內(nèi)的這些效果結(jié)合在一起顯示了，A1AR拮抗劑能夠在炎性疾病中起潛在的治療作用(C N Wilson, British J. of Pharm.，2008，155，475-86 以及其中引用的參考文獻(xiàn))。已經(jīng)表明，A1AR拮抗劑在哮喘和炎癥的嚙齒動(dòng)物模型中具有效力 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 315，329—336，2005 ；Eur. J. Pharmacol.，551，116—124，2006)。還已經(jīng)表明，A1拮抗劑在其中內(nèi)在機(jī)制是多尿的疾病如高血壓、充血性心力衰竭中具有治療潛力。在用于這些適應(yīng)癥(指征)的開發(fā)中存在幾種化合物(J.Am. Soc.
2權(quán)利要求
1.一種式1的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中 Y是N;R1選自由烷基、烯基和炔基組成的組，其中烷基、烯基和炔基是未取代的或獨(dú)立地用烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、商代烷基、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、?；?、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羥烷基、羧烷基、鹵代烷基、商代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、_S(0)pRb、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳烷基和雜芳氧基組成的組；在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、 硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、-S (0) 2NRcRc、-NRcS (0) 2Rc或-S (0) pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S (O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；R3選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；在R3中，烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、 羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-S03H、芳基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、 S (0) 2NR。R。、-NRcS (0) 2Rc 或-S (0) pRd 取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代； X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；A選自鍵、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S(O)p-, -N(Rb)-或-C(O)-的基團(tuán)代替；在A中，亞烷基、亞烯基和亞炔基是未取代的或者獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S (0) 2NRcR\ -NRcS (0) 2Rc 或-S (0) pRd 取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代； B選自氫、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代； Ra獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、?；?、羧烷基、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Re選自氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中Y是CR ;R選自H、羥基、烷氧基、烷基或芳基；R1選自由烷基、烯基和炔基組成的組，其中烷基、烯基和炔基是未取代的或獨(dú)立地用烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、商代烷基、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、?；?、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羥烷基、商代烷基、鹵代烷基氧基、烷氧基和-NRbRb組成的組；在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、 氨基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、環(huán)烷基或環(huán)烯基取代；R3選自由氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組；X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；A選自鍵、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S(O)p-, -N(Rb)-或-C(O)-的基團(tuán)代替； B選自氫、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、?；?、羧烷基、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中Y是N或CR ;R選自H、羥基、烷氧基、烷基或芳基； R1選自由烷基、烯基和炔基組成的組；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、?；⑼榛?、烯基、炔基、烷氧基、_NRbRb、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基和雜芳氧基組成的組；在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、 環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、環(huán)烷基或環(huán)烯基取代；R3選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基組成的組； X是可選取代的苯基；A選自鍵、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S(O)p-, -N(Rb)-或-C(O)-的基團(tuán)代替； B選自氫、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、?；?、羧烷基、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中Y選自N或CR ;R選自H、羥基、烷氧基、烷基或芳基；R1選自由烷基、烯基和炔基組成的組；在R1中，烷基、烯基和炔基是未取代的或獨(dú)立地用烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、 單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、商代烷基、羥基、 羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、_S03H、氨基羰基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、?；?、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羥烷基、羧烷基、鹵代烷基、商代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、_S(0)pRb、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基和雜芳氧基組成的組；在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、 芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基和雜芳氧基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、 烷氧基羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳氧基、-S (0) 2NRcR\ -NRcS (0) 2Rc 或-S (0) pRd 取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S (O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；R3選自由氫、烷基、烯基和炔基組成的組；在R3中，烷基、烯基和炔基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、 酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、 雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-S03H、芳基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；X是可選取代的雜亞芳基；A選自鍵、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S(O)p-, -N(Rb)-或-C(O)-的基團(tuán)代替；在A中，亞烷基、亞烯基和亞炔基是未取代的或者獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、 硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、_S03H、芳基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；B選自氫、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、酰基、羧烷基、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Re選自氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中X選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中B選自
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中A選自
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中Y選自N或CR ;R選自H、羥基、烷氧基、烷基或芳基；R1是烷基，其中烷基是未取代的或獨(dú)立地用烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氰基、鹵素、 羥基、羧基、羧烷基或硝基取代；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、羥烷基、羧烷基、烷氧基、_NRbRb、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基和雜芳基組成的組；在R2中，烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、羥烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、氨基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜芳基或雜芳氧基取代； R3選自由氫、烷基、芳基和芳烷基組成的組；在R3中，烷基、芳基和芳烷基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、 氰基、商素、羥基、羧基、烷基羧基或羧烷基取代； X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；A選自鍵、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S(O)p-, -N(Rb)-或-C(O)-的基團(tuán)代替； B選自氫、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRe中的1、2或3個(gè)取代基取代；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、?；?、羧烷基、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Re選自氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，其中 Y是N;R1是烷基，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基基團(tuán)被雜原子或基團(tuán)如-0-、-S(O) P-、-N(Ra)-或-C (0)代替，條件是雜原子在環(huán)中不與N相鄰；ρ選自0、1或2 ；在R1中，烷基是未取代的或獨(dú)立地用烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、商素、商代烷基、羥基、羥烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、_S03H、氨基羰基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、-S (0) 2NRaR\ -NRaS (0) 2Ra 或-S (0) pRa 取代；R2選自由氫、商素、氰基、硝基、羧基、?；?、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羥烷基、羧烷基、鹵代烷基、商代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(0)pRb、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳烷基和雜芳氧基組成的組；在R2中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基和Rb是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、羥烷基、酮基、 硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、-SO3H、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、-S (0) 2NRcRc、-NRcS (0) 2Rc或-S (0) pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S (O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代；R3選自由氫、烷基和芳烷基組成的組； X是可選取代的雜亞芳基；A選自(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基基團(tuán)，其中1至4個(gè)亞甲基基團(tuán)可選地被獨(dú)立地選自0、-S (0) p-、-N (Rb)-或-C (0)-的基團(tuán)代替；在A中，亞烷基、亞烯基和亞炔基是未取代的或者獨(dú)立地用烷基、烷氧基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、羥烷基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、-SO3H、羥基氨基、烷氧基氨基、S (0) 2NR。R。、-NRcS (0) 2Rc 或-S (0) pRd 取代； B選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；在B中，雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或獨(dú)立地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、 鹵素、羥基、羥烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧烷基、羧烷基氧基、烷基羧烷基氧基、-SO3H、芳基、芳烷基、芳氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基、雜芳烷基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 或-S (O)pRd取代；其中各個(gè)取代基是未取代的或者用獨(dú)立地選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRd中的1、2或3個(gè)取代基取代； Ra獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的組；Rb獨(dú)立地選自由氫、烷基、?；Ⅳ韧榛?、羰基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基組成的組； Re選自氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； Rd選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基； 且P是0、1或2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，所述化合物是8- (4-芐氧基-苯基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1,7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8-[l-(2，3-二氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1,7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]丙基_1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮， 8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，8-[1-(2,3-二氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-:二氫-嘌呤-6--酮，1-■丙基--8-[l-(4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤--6-酮，1-■丙基--8-(IH-吡唑-4-基)-1，7- 二二氫-嘌呤-6-酮，2-.氯-8-[1-(3-氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基 _1，7-二氫-嘌呤--6-酮，8-[1-(2,4-二氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-:二氫-嘌呤-6--酮，2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮， 8- {4- [3- (4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8- {4- [5-氧代-1- (4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基} -1-丙基-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8- {4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基} -1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，8- {4- [5-氧代-1- (3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8-[l-(2,4- 二氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1,7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-[1-(3-氟-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1-丙基-1,7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-嗎啉-4-基-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，N-(4-氰基-苯基)-244-(6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺，[4- (6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酸， 8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-(4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-1-丙基-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-1--丙基-2- (4-三氟甲基-芐基氨基)-1，7- 二二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-1--丙基-2- (3-三氟甲基-芐基氨基)-1，7- 二二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-丙基--1,7-“-_-氫-嘌呤--6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2--苯乙基氨基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6--酮，8-(1-芐基-IH--吡唑-4-基)-2- -甲基-哌嗪-1-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2--哌啶-1-基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6--酮，8-{1-[1-(2,4-:二氟-苯基)-δ-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-IH-吡唑-4-基}-1_丙基-1,7-1二氫-嘌呤ι 酮，8_ [1- (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-2- (2-羥基-乙基氨基)丙基-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2-氨基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， [8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氫-IH-嘌呤-2-基氨基]-乙酸乙酯，8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 1，2- 二丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-2- (4-三氟甲基-苯基)_1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-2- (3-三氟甲基-苯基)_1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-(3-氟-苯基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]_1，7_二氫-嘌呤-6-酮，132-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，8- [1- (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基_6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈，8-[1_ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基_6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-羧酸，8- (4-芐氧基-苯基)-1-丙基-2- (3-三氟甲基-苯基)-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，8-{4-[3-(4_氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1_丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)_1，7-二氫-嘌呤-6-酮，8- (4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2- (3-三氟甲基-苯基)-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-乙基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2-芐基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基氨基}_乙酸，(S)-l-{6-氧代-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]_6，7_ 二氫-IH-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，1-丙基-2-吡咯烷-1-基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]_1，7_二氫-嘌呤-6-酮，2-甲基氨基-1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-環(huán)丁基氨基-1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8- [1- (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-甲氧基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，6-氧代-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈，2-環(huán)戊基氧基-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，6-氧代-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-羧酸酰胺，{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基氧基}_乙酸乙酯，2-嗎啉-4-基-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基氧基}_乙酸，8- {1- [3- (4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-IH-吡唑-4-基} -1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，(S)-l-{6-氧代-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]_6，7_ 二氫-IH-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺，1-{6-氧代-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基}-哌啶-3-羧酸，1-{6-氧代-1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基}-哌啶-4-羧酸，(2R，4R)-4-羥基-l-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-1Η_吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸，2-(2,3-二羥基-丙基氨基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2- (2-甲氧基-乙基氨基)-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2- (4-羥基-哌啶-1-基)-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2- (3-羥基-哌啶-1-基)-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2- {6-氧代-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-基氨基}_乙磺酸，2-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，(甲基-{6-氧代-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-6，7_ 二氫-IH-嘌呤-2-基}-氨基)-乙酸，2- (2-羥基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，(S) -3-甲基-2- {6-氧代-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-6， 7- 二氫-IH-嘌呤-2-基氨基} - 丁酸，2-(⑶-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-2-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-8-[1-(3_三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，7-甲基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-1-丙基-846-(3-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8- [6- (3-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8- [6- (3-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑-4-基)-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-8-[l-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2-環(huán)丙基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7_二氫-嘌呤-6-酮，2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，1-丙基-2-三氟甲基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8-(1-甲基-IH--吡唑-4-基)-ι--丙基-1，7-二氫·-嘌呤-6-酮，8-(1-甲基-IH-吡唑--4-基)-1-丙基--1，7-二氫-嘌呤·-6-酮，2-異丁基氨基-8-(1-甲基-IH-吡唑—1-基)-1-丙基-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-甲基-IH-吡唑--4- )-!-丙基--2-吡咯烷-1-基_-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-8- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2- 甲基-哌嗪-1-基)-8- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2- [4- (4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-[8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氫-IH-嘌呤_2_基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯，2-芐基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1,7-二氫-嘌呤-6-酮，2- (3-氟-苯基)-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-芐基氨基)-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-環(huán)丙基氨基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2- (3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，7-芐基·-2-氯-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1， -二氫-嘌呤-6--酮，9-芐基·-2-氯-8-α- 甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氫-嘌呤-6--酮，2-氨基·-7-芐基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，:「_ 二氫-嘌呤--6-酮，2-氯-8.-呋喃-2-基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氨基-8-[1-(4--氟-芐基)-IH-咪唑并[l，2-b]吡唑-7-■基]-1-丙基--1,7-氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8-[1-(4-氟-芐基)-IH-咪唑并[l，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2-氨基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-氨基-7-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-氨基-9-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9- 二氫-嘌呤-6-酮，7-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1,7-二氫-嘌呤-6-酮， 9-甲基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-氨基-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氯-8-呋喃-2-基-7-甲基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-芐基氨基)-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2-呋喃-2-基-8-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 8-(1-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-呋喃-2-基-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2-氯-8- (6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮， 2- 二氟甲基-1-丙基-8- [1- (3-三氟甲基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氟甲基-1-丙基-8-[l-(3-三氟甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2-氟甲基-8- {1- [3- (3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-IH-吡唑-4-基} -1-丙基-1， 7-二氫-嘌呤-6-酮，2-二氟甲基-8-{l-[2-氧代-2-(4-間甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1Η-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，3-氟-N-甲基-N-[5- (6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，N- [5- (2- 二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]_3_甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，N- [5- (2- 二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]_3_甲氧基-苯磺酰胺，2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2_氟甲基-1-丙基-8- [1- (2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2-氟甲基-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)_異噁唑-5-基]-1_丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2- 二氟甲基-8- {3- [3- (3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-異噁唑-5-基}-1-丙基-1， 7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2_氟甲基-1- (2-羥基-乙基)-8- [3- (3-甲氧基-苯氧基)-異噁唑-5-基]-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2- 二氟甲基-1-乙基-8- {3- [3- (3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-異噁唑-5-基} -1， 7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2_ 二氟甲基-1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-IH-吡唑-4-基)-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1Η-吡唑-4-基)-6-氧代-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈，N- [5- (2-氰基-6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤_8_基)-吡啶-2-基]_3_甲氧基-苯磺酰胺，N- {5- [2-氰基-1- (2-羥基-乙基)-6-氧代_6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基]-吡啶-2-基} -3-甲氧基-苯磺酰胺，2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1， 7_ 二氫-嘌呤-6-酮，2_ 二氟甲基-1-乙基-8- {4-[1- (3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}_1，7-二氫-嘌呤-6-酮，2_ 二氟甲基-8- [5- (3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑-3-基]-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2_ 二氟甲基-8-{5-[l-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-IH-吡唑-3-基}-1-丙基-1，7- 二氫-嘌呤-6-酮，2_氟甲基-8- {3- [1- (3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-異噁唑-5-基}-1-丙基-1， 7_ 二氫-嘌呤-6-酮，1-乙基-8- {6- [1- (3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶-3-基} _6_氧代-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈，1-乙基-8-{6- [1- (3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基} -6-氧代-6， 7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈，3-[4-(2- 二氟甲基-1-乙基-6-氧代-6，7- 二氫-IH-嘌呤_8_基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸，2-二氟甲基-1-乙基-8-[l-(3-羥甲基-芐基)-1Η-吡唑-4-基]-1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮， 2- 二氟甲基-3-乙基-6-[l-(3-甲氧基-芐基)-IH-吡唑-4-基]_3，5_ 二氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮，N-[5-(2-氰基-4-氧代-3-丙基-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2_d]嘧啶_6_基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，2_氟甲基-6- {3- [1- (3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-異噁唑-5-基} -3-丙基-3， 5- 二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮， 2_ 二氟甲基-6-{5-[l-(3 -甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-IH-吡唑-3-基} -3-丙基-3，5- 二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，3-乙基-6- {6- [1- (3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基} -4-氧代-4， 5- 二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-腈，2-氟甲基-6-{3- [1- (3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-異噁唑-5-基} -7-羥基-3-丙基-3，5- 二氫-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，2_ 二氟甲基-3-乙基-6-[l-(3-甲氧基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-7-甲基-3，5-二氫_吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，2_ 二氟甲基-1-乙基-8-[l-(3-甲氧基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-7-甲基_1，7_ 二氫-嘌呤-6-酮，N-[5-(2-氰基-7-甲基-6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺，1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-8-[l-(3-甲氧基-芐基)-IH-吡唑-4-基]-1，7-二氫-嘌呤-6-酮，3-{3-[4-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，3- (3- {4- [1- (2，2- 二氟-乙基)-2-乙基-6-氧代-6，7- 二氫-IH-嘌呤 _8_ 基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸，3-{3-[4-(6-氧代-1-丙基-2-三氟甲基-6，7- 二氫-IH-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，或6-氧代-1-丙基-8- [6- (3-三氟甲基-芐基)-吡啶-3-基]-6，7- 二氫-IH-嘌呤-2-腈。
12.—種藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)至少一種權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，用于治療對(duì)通過A2B受體的拮抗的改善敏感的疾病或障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，用于治療對(duì)通過A2a受體的拮抗的改善敏感的疾病或障礙。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，它們是腺苷A2a和A2b拮抗劑、或者腺苷A1 和A2b拮抗劑、或者~、A2A和A2b拮抗劑，從而通過相加或/和協(xié)同效應(yīng)提供雙重或總拮抗活性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纖維化、肺氣腫、變應(yīng)性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、 充血性心力衰竭、視網(wǎng)膜病、糖尿病、肥胖癥、炎性胃腸道障礙、自身免疫性疾病、帕金森氏病、阿爾茨海默病、下肢不寧綜合征、夜間肌陣攣、腦缺血、亨廷頓氏舞蹈病、威爾遜氏病、多系統(tǒng)萎縮和/或皮質(zhì)基底退變。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，用于治療由腺苷受體介導(dǎo)的病癥。
18.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，連同一種或多種治療活性劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中，所述治療活性劑選自抗炎藥、抗糖尿病劑、抗高血壓藥或抗血脂異常劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述藥用治療活性劑選自抗膽堿藥，抗毒蕈堿劑，類固醇，LTB4 (白三烯B4)拮抗劑，多巴胺受體激動(dòng)劑，磷酸二酯酶4抑制劑，β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，胰島素，胰島素衍生物和模擬物，胰島素促泌劑，促胰島素磺酰脲受體配體，噻唑烷酮衍生物，糖原合成酶激酶-3抑制劑，鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑， 糖原磷酸化酶A抑制劑，雙胍，α -葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽-1 (GLP-I)，GLP-I類似物和GLP-I模擬物，過氧化物酶體增殖活化的受體的調(diào)節(jié)劑，二肽基肽酶IV抑制劑，硬脂酰輔酶A去飽和酶-1抑制劑，二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1和2抑制劑，乙酰輔酶A羧化酶2抑制劑，和晚期糖基化終末產(chǎn)物的斷裂劑，亨氏環(huán)利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，Na-K-ATP 酶膜泵的抑制劑如地高辛，中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑，ACE/NEP抑制劑，血管緊張素II 拮抗劑，腎素抑制劑，腎上腺素能受體阻斷劑，正性肌力藥，鈣通道阻斷劑，醛固酮受體拮抗劑，和醛固酮合成酶抑制劑，3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，HDL提高化合物如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，類法尼醇X受體和肝X受體配體，消膽胺，貝特類，煙酸或阿司匹林。
21.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，用于單獨(dú)治療或者與另外的藥用治療活性劑組合治療帕金森氏病。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述藥用治療活性劑選自L-D0PA、多巴胺能激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。
23.一種藥物組合物，包含治療有效量的式II的化合物，用于單獨(dú)治療或者與另外的藥用治療活性劑組合治療帕金森氏病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述藥用治療活性劑選自L-D0PA、多巴胺能激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。
25.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，用于治療肺、肝、乳腺、胰臟、甲狀腺、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、喉、胃腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、血管內(nèi)皮、食道、結(jié)腸直腸、腎、前列腺、宮頸、卵巢和子宮內(nèi)膜的癌、黑素瘤、鱗狀細(xì)胞或基底細(xì)胞癌。
26.—種藥物組合物，包含治療有效量的式II的化合物，用于治療肺、肝、乳腺、胰臟、 甲狀腺、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、喉、胃腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、血管內(nèi)皮、食道、結(jié)腸直腸、腎、前列腺、宮頸、卵巢和子宮內(nèi)膜的癌、黑素瘤、鱗狀細(xì)胞或基底細(xì)胞癌。
27.一種藥物組合物，包含治療有效量的式II的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、 立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纖維化、肺氣腫、變應(yīng)性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭、視網(wǎng)膜病、糖尿病、肥胖癥、炎性胃腸道障礙、自身免疫性疾病、帕金森氏病、 阿爾茨海默病、下肢不寧綜合征、夜間肌陣攣、腦缺血、亨廷頓氏舞蹈病、威爾遜氏病、多系統(tǒng)萎縮和/或皮質(zhì)基底退變。
28.一種藥物組合物，包含式II的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽，連同一種或多種藥用治療活性劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中，所述藥用治療活性劑選自抗炎藥、抗糖尿病劑、抗高血壓藥或抗血脂異常劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述藥用治療活性劑選自抗膽堿藥，抗毒蕈堿劑，類固醇，LTB4 (白三烯B4)拮抗劑，多巴胺受體激動(dòng)劑，磷酸二酯酶4抑制劑，β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，胰島素，胰島素衍生物和模擬物，胰島素促泌劑，促胰島素磺酰脲受體配體，噻唑烷酮衍生物，糖原合成酶激酶-3抑制劑，鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑， 糖原磷酸化酶A抑制劑，雙胍，α -葡糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽-1 (GLP-I)，GLP-I類似物和GLP-I模擬物，過氧化物酶體增殖活化的受體的調(diào)節(jié)劑，二肽基肽酶IV抑制劑，硬脂酰輔酶A去飽和酶-1抑制劑，二?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2抑制劑，乙酰輔酶A羧化酶2抑制劑，和晚期糖基化終末產(chǎn)物的斷裂劑，亨氏環(huán)利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，Na-K-ATP 酶膜泵的抑制劑如地高辛，中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑，ACE/NEP抑制劑，血管緊張素II 拮抗劑，腎素抑制劑，腎上腺素能受體阻斷劑，正性肌力藥，鈣通道阻斷劑，醛固酮受體拮抗劑，和醛固酮合成酶抑制劑，3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，HDL提高化合物如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，類法尼醇X受體和肝X受體配體，消膽胺，貝特類，煙酸或阿司匹林。
31.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽的方法，所述方法包括使式(III)的二胺與式(IV)的酸或其?；劝l(fā)生反應(yīng)以獲得式(V)的化合物；〇
32. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或者其互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或它們的藥用鹽的方法，所述方法包括 使式(III)的二胺與式(VI)的酸或其?；劝l(fā)生反應(yīng)以獲得式(VII)的化合物；
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的取代的稠合嘧啶化合物，它們的互變異構(gòu)體、多晶型物、立體異構(gòu)體、溶劑化物、藥用鹽，或者包含它們的藥物組合物以及治療由腺苷受體(AR)活性介導(dǎo)的病癥和疾病的方法。本發(fā)明的化合物可用于治療、預(yù)防或抑制可能對(duì)通過腺苷受體的拮抗的改善敏感的疾病和障礙，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、血管生成、肺纖維化、肺氣腫、變應(yīng)性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭、視網(wǎng)膜病、糖尿病、肥胖癥、炎性胃腸道障礙、和/或自身免疫性疾病。
文檔編號(hào)C07D473/34GK102438624SQ201080020841
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者文卡塔·帕勒, 米娜·帕特爾, 約格什·瓦曼, 蘇蒙·庫爾, 蘇賈伊·巴蘇, 迪尼什·巴勞卡, 阿尼爾·潘曼德, 韋達(dá)·拉姆達(dá)斯 申請(qǐng)人:阿德維納斯治療私人有限公司