專利名稱：：新的芐基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I的取代的5-芐基-2，4-二氨基嘧啶以及式I的易水解羧酸酯和這些化合物的可藥用鹽，其中R1表示低級烷氧基，R2表示溴或低級烷氧基且R3表示芳基、雜芳基或-Q-R30基，其中Q表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基并且R30表示芳基、雜芳基、低級烷氧羰基或氨基甲?；?。這些化合物是新的，具有抗菌活性。它們可用于控制或預(yù)防感染性疾病。具體地說，它們不僅對多重耐藥(multi-resistant)的革蘭氏陽性菌，還對機會病原菌如Pneumocystiscarinii表現(xiàn)出顯著的抗菌活性。這些化合物也可與已知的抗菌活性物質(zhì)合用，表現(xiàn)出協(xié)同作用。典型的合用藥物是如磺胺類藥物，其可與式I化合物或其鹽以任意比例混合。本發(fā)明的目的是式I化合物，它們的易水解酯和可藥用鹽及作為治療活性物質(zhì)的用途；基于這些物質(zhì)的藥物，可任選地與磺胺類藥物合用，和它們的制備方法；這些物質(zhì)作為藥物和用于制備抗菌活性藥物的用途；以及式I化合物和它們的可藥用鹽的制備及其制備中間體。術(shù)語“低級”指至多7，優(yōu)選至多4個碳原子的基團和化合物。烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，如分別是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基，與甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。這同樣適用于組成其它基團，如低級鏈烷?；械摹暗图壨榛薄！胺蓟敝负粋€或多個環(huán)的6元芳族基團并優(yōu)選含6-14個碳原子。例如苯基、萘基、蒽基和菲基。這些基團可以是取代的，如被苯基；低級烷基(如甲基)；C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基)；鹵素(如溴、氟)；三氟甲基；低級鏈烯基(如1-戊烯基)；低級烷氧基(如甲氧基、正丁氧基)；羧基；低級烷氧羰基(如甲氧羰基)；羥基；氧代；低級鏈烷酰氧基(如乙酰氧基)；氨基；低級烷氨基(如甲氨基)；二-(低級烷基)-氨基(如二甲氨基、二乙氨基)；低級烷氧羰基-低級烷氨基(如甲氧羰基乙氨基)；羧基-低級烷氨基(如羧基乙氨基)；低級鏈烷酰氨基(如乙酰氨基)；低級烷氧羰基-低級鏈烷酰氨基(如2-乙氧羰基-乙酰氨基、4-甲氧羰基-正丁酰氨基)；低級烷氧羰基苯甲酰氨基(如4-甲氧羰基苯甲酰氨基)；羥基苯甲酰氨基；羧基-低級鏈烷酰氨基(如2-羧基乙酰氨基、4-羧基-正丁酰氨基)；羧基苯甲酰氨基(如4-羧基苯甲酰氨基)；一-或二-(雜環(huán)羰基)氨基(例如，呋喃-2-羰基氨基)；氨基苯磺?；?如4-氨基苯磺?；?；氨磺酰；羥基亞氨甲基；氨基苯磺酰氨基(如4-氨基苯磺酰氨基)；芳基-低級烷基(如芐基)；雜芳基-低級烷基(如2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)；芳氨基(如3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氫萘-2-基氨基)；硝基-低級烷氨基，如(2-硝基-乙基)氨基；羧基-低級鏈烯基，如2-羧基乙烯基；低級烷氧基-羰基-低級鏈烯基，如2-甲氧羰基乙烯基；甲?；杌?，羥基-低級烷基，如羥甲基；二-(低級烷氧羰基)-低級鏈烯基，如二-(乙氧羰基)乙烯基；-C(O)C(CH-低級烷氧基)COOH；-C(O)C(NOH)COOH；-C(O)C(NOH)COO-低級烷基；-C(O)C(NO-三苯甲游基)CO-O-低級烷基；-C(O)C(NO-低級烷基)COO-低級烷基；-C(O)C(NO-低級烷氧基-低級烷基)CO-O-低級烷基；-C(O)C(CHN-(低級烷基)2)CO-O-低級烷基；一-或二-(低級烷基或環(huán)烷基)羰氨基，如N-環(huán)丙羰基-N-乙酰氨基；氰基-低級烷基-環(huán)丙基-羰氨基，如(2-氰基)乙基-環(huán)丙基-羰氨基；低級鏈烷酰基，如乙?；?；環(huán)丙基-羰基；低級烷氧基-低級烷氧基，如甲氧基-甲氧基；低級烷氧羰基-低級鏈烷?；?，如乙氧羰基-乙?；?；三氟甲基-磺酰氨基；低級烷基磺酰氨基-羰基；四氫吡喃基氨基；低級烷氧羰基-低級鏈烷酰基；N-四氫吡喃基-N-低級鏈烷酰氨基；N-低級鏈烷?；?N-雜環(huán)基羰基氨基，如N-環(huán)丙基-N-糠酰氨基；低級烷氨基-羰基，如環(huán)丙氨基羰基；低級烷氧基羰基氨基-低級烷基羰基氨基；N-低級烷氧基苯基-低級烷基-N-三氟甲基-磺酰氨基；如N-(對甲氧基芐基)-三氟磺酰氨基；N-低級烷基-三氟磺酰氨基；氨基-低級烷基羰基氨基；-P(O)(O-低級烷基)2；P(O)(O-低級烷基)OH，-P(O)(OH)2；N-(羧基-低級烷基)三氟甲基磺酰氨基，如N-(羧甲基)三氟甲基磺酰氨基；N-(低級烷氧羰基-低級烷基)三氟甲基磺酰氨基，如N-(乙氧羰基甲基)三氟甲基磺酰氨基；-C(O)NHCH(雜環(huán)基)2，如二-(α-吡啶基)甲氨基羰基；或者氨基苯基-磺酰氨基，或者被通式(a)的基團取代通式(a)中，R31表示羥基，低級烷氧基，如甲氧基或乙氧基，氨基，(羥基-低級烷基)氨基，二-低級烷氨基-低級烷氧基或者嗎啉代-低級烷氧基，R32表示氫，低級烷基，如甲基、乙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基，羥基-低級烷基，如羥乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和2，3，4，5，6-五羥基己基；苯基，環(huán)己基，氨基環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，2，2，2-三氟乙基，吡啶甲基，哌啶甲基，金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基，2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基，呋喃基甲基，四氫呋喃基甲基，四氫吡喃基，或芳基-低級烷基，如芐基；R33和R34各自獨立地表示氫，氟，羥基或甲氧基。4-(1-環(huán)丙基-3-乙氧羰基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-喹啉基)-1-哌嗪基甲基)是基團(a)的實例?！半s芳基”是指含有一個或多個環(huán)的5或6元雜芳基，其優(yōu)選含5-13個碳原子和1-4個優(yōu)選N、O和/或S的雜原子。該基團的實例是呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基。這些基團也可以與稠環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)相連，如苯并吡喃基，苯并呋喃基，吲哚基和喹啉基?！半s芳基團”還可以是取代的，例如被上述“芳基”的取代基取代。優(yōu)選的R3是式(b)，(c)或(d)的基團其中R31-R34具有為基團(a)所述的含義，并且R35表示氫，羥基或羧基。R31優(yōu)選羥基；R32優(yōu)選環(huán)己基，環(huán)丙基，芐基或叔丁基；R33優(yōu)選氫或氟。R34優(yōu)選氫或氟。Q優(yōu)選是亞乙烯基或亞乙炔基。R1和R2優(yōu)選甲氧基。優(yōu)選的式I化合物是1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-羥基-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-羥基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-2-基乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-6-羧基-2-基乙炔基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基-1]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基-1]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸以及這些化合物的可藥用鹽。式I化合物與無機和有機酸形成可藥用酸的加成鹽。式I化合物的酸加成鹽的實例是與無機酸，例如與氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等成的鹽，與有機磺酸，例如與烷基或芳基磺酸，如甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等成的鹽，以及與有機羧酸，如與乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等成的鹽。因為式I化合物含有羧基或酚羥基，還可與堿形成可藥用鹽。式I化合物的這類鹽的實例是堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽，銨鹽，與有機堿成的鹽，例如與胺，如二異丙胺、芐胺、二芐基胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二芐基亞乙基二胺、N-甲基嗎啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因成的鹽，或者與氨基酸，如精氨酸和賴氨酸成的鹽。式I化合物的易水解酯是羧酸酯，即其中R3包含游離羧基的式I化合物的酯。優(yōu)選在溫和條件下可水解的酯，尤其是在生理條件下可經(jīng)酶水解的酯。這些酯的實例可以是常見類型的1-(低級鏈烷酰氧基)低級烷基酯，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基酯，1-(低級烷氧羰基氧)低級烷基酯，如(甲氧羰基氧)甲基、1-(乙氧羰基氧)乙基和1-(異丙氧羰基氧)乙基酯，內(nèi)酯，2-苯并[c]呋喃酮基和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯，1-(低級烷氧基)-低級烷基酯，如甲氧基甲基酯，1-(低級鏈烷酰氨基)低級烷基酯，如乙酰氨基甲基酯，芐基酯，氰基甲基酯和(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可如下制備a)將通式II的化合物與胍反應(yīng)，再除去保護基，通式II中，R1，R2和R3具有上述含義，將所有存在的酚羥基加以保護，并且X表示離去基團，或者b)為制備其中R3表示芳基或N-雜芳基的式I化合物，將通式III化合物與通式IV化合物R36ZIV反應(yīng)，再除去存在的保護基，其中R1和R2具有上述含義，R36為芳基或N-雜芳基，將所有存在的酚羥基加以保護，符號Y1和Z之一表示離去基團，另一個表示可與該離去基團一起消除的基團，或者c)為制備其中R3表示其中Q＝亞乙烯基或亞乙炔基的-Q-R30基團的式I化合物，將通式V化合物與通式VI化合物R30Q2VI反應(yīng)，然后除去離去基團，其中R1和R2和R30具有上述含義，將所有的酚羥基加以保護，符號Q1和Q2之一表示可消除的基團，另一個表示乙烯基或乙炔基，或者d)為制備其中R3表示其中Q＝亞乙基或亞乙烯基的-Q-R30基團的式I化合物，適當(dāng)還原通式Ia化合物其中R1，R2和R30具有上述含義，Q3表示亞乙烯基或亞乙炔基，或者e)將式I化合物中R3中存在的羧酸酯基皂化或水解，或f)將式I化合物中R3中存在的羧基轉(zhuǎn)化為易水解的酯基，或者g)將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。采用本發(fā)明途徑a)方法的原料II和胍的環(huán)合反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機溶劑，優(yōu)選低級鏈烷醇如乙醇，或者在二甲亞砜、四氫呋喃或二噁烷中，在約50-100℃下進行。胍優(yōu)選使用呈鹽，如鹽酸鹽形式的，在這種情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在堿，如叔丁醇鉀的存在下進行。在采用本發(fā)明途徑b)方法的式III和IV化合物的反應(yīng)中，應(yīng)該清楚消除基團離去基團Y和Z彼此反應(yīng)都被消除并形成消除副產(chǎn)物。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員而言，在此它們自身還存在許多可能性；下面列舉了具體實例Y＝溴，碘，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基；Z＝(OH)2B-。與(N-雜)-芳基硼酸IV的反應(yīng)，也稱為“Suzuki偶合”，優(yōu)選在惰性有機溶劑如二噁烷或四氫呋喃中，在約20℃至反應(yīng)混合物沸點溫度范圍內(nèi)進行。優(yōu)選加入堿，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，以及催化劑，例如鈀配合物如四-三苯基膦-鈀。作為反應(yīng)物IV，在上面的反應(yīng)中可使用Z＝-Sn(低級烷基)3，如-Sn(CH3)3或-Sn(正丁基)3(“Stille反應(yīng)”)；-MgHal(“格林納達偶合”)；-ZnHal并且Hal＝溴或碘的(N-雜)芳基金屬化合物。在該反應(yīng)中不使用堿，但仍優(yōu)選使用上述的催化劑。加入惰性鹽，尤其是氯化鋰也是有益的。上述反應(yīng)也可在取代基Y和Z互換下進行，如Y＝-Sn(CH3)3，-MgHal或-ZnHal并且Z＝溴，碘，甲基磺酰氨基，三氟甲基磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。但反應(yīng)條件基本相同。用于制備其中R3表示-Q-R30且Q＝亞乙烯基或亞乙炔基的式I化合物的所謂“Heck反應(yīng)”是通過例如將其中Q1表示溴、碘、甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氨基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基的式V原料與其中Q2表示乙烯基或乙炔基的通式VI化合物反應(yīng)進行的。優(yōu)選使用惰性有機溶劑，如二噁烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺。該反應(yīng)優(yōu)選在堿，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或者叔胺，例如三-(低級烷基)胺如三乙胺或三正丁胺的存在下，以及在催化劑，優(yōu)選鈀配合物如乙酸鈀(II)，四-三苯基膦鈀或碘化亞銅(I)和三苯基膦的存在下，任選地加入相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四烷基銨鹽如四甲基氯化銨的條件下進行?！癏eck反應(yīng)”優(yōu)選在約40℃至反應(yīng)混合物沸點溫度下進行?！癏eck反應(yīng)”也可在取代基Q1和Q2互換下進行，即通過將其中Q1表示乙烯基或乙炔基的式V原料與其中Q2表示如溴、碘、甲基磺酰氨基，三氟甲基磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基的通式VI化合物反應(yīng)進行。但反應(yīng)條件基本相同。按照途徑d)，化合物V中的不飽和基團Q3被進一步飽和；具體地說，可將亞乙烯基Q3轉(zhuǎn)化為亞乙基或者將亞乙炔基轉(zhuǎn)化為亞乙烯基或亞乙基。該還原反應(yīng)例如可使用鈀碳(如5-10％)在約20℃-約60℃下，在低級鏈烷醇如甲醇中通過催化氫化進行。為完全氫化(Q＝亞乙基)，優(yōu)選使用高含量的鈀碳(如10-15％)在非極性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的有機羧酸如乙酸中進行氫化。存在于式I化合物中R3的羧酸酯基按照本發(fā)明的途徑e)方法皂化或水解。尤其是當(dāng)在3位被酯化羧基取代的喹啉基團存在時，例如在上面的基團(a)或(b)的情況下羧基被酯化的相應(yīng)基團。本發(fā)明的皂化反應(yīng)是在含堿，例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀、鋰或鈉)或堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀或鈉)的醇溶液中進行的。水解在通過使用無機酸，例如鹽酸或硫酸的水或水/醇溶液處理在酸性介質(zhì)中進行。皂化或水解在室溫和反應(yīng)混合物的沸點溫度范圍內(nèi)進行。在預(yù)產(chǎn)物階段，優(yōu)選將酚羥基保護，優(yōu)選使用甲硅烷基，如三甲硅烷基、叔丁基二甲硅烷基進行保護。通過使用相應(yīng)的氯甲硅烷處理引入保護基是有益的。分裂反應(yīng)通過氟化物，優(yōu)選堿金屬氟化物或四丁基氟化銨的作用在有機溶劑如二甲基甲酰胺或乙氰中，在約0℃-50℃下進行。酚羥基也可使用低級鏈烷?；?，如乙酰基保護。通過用低級鏈烷酰鹵，如酰氯或酸酐處理在堿如氫氧化鈉、DBU或二異丙基乙基胺的存在下引入保護基。分裂反應(yīng)在溫和的堿性條件下(如PH約7-8)，如氫氧化鈉或碳酸鈉，在約0-50℃下進行。為制備式I的易水解羧酸酯，按照本發(fā)明途徑f)的方法，優(yōu)選將羧酸與相應(yīng)的鹵化物，優(yōu)選碘化物反應(yīng)，所述鹵化物含酯基。借助堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽或者有機胺如三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基胍可加速該反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機溶劑中進行，如在二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲亞砜或優(yōu)選二甲基甲酰胺中進行。反應(yīng)溫度優(yōu)選在約0-40℃范圍內(nèi)。按照途徑g)，式I化合物的鹽的制備可采用已知方法進行，例如通過將式I羧酸與等當(dāng)量的所需堿方便地在溶劑，如水或有機溶劑，如乙醇、甲醇或丙酮中反應(yīng)。同樣，通過加入有機或無機酸形成酸加成鹽。形成鹽的溫度并不重要。通常是在室溫下，但也可以在高于或低于室溫，例如在0-50℃的溫度下進行?？砂凑障挛牡姆磻?yīng)路線制備式II的原料反應(yīng)路線在上面的反應(yīng)路線中，R1、R2和X具有上述含義。Y1表示離去基團，如溴、氯、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。VII+VIII→IX；X+VIII→II該縮合反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機溶劑如二噁烷或者優(yōu)選在二甲亞砜中，在約20℃-100℃下，在強堿如叔丁醇鉀或氫化鈉的存在下進行。VII→X；IX→II芳基偶合以與上述途徑b)方法的相同方式進行。如果需要，VII→X的偶合可在將醛基縮醛化的同時進行。醛VII的縮醛化優(yōu)選在惰性溶劑如苯或甲苯中，在過量醇如乙醇、乙二醇或2，2-二甲基丙二醇和酸催化劑如硫酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙?，?0℃-120℃范圍內(nèi)進行，同時分離出水。以所需方式引入R3基團后，優(yōu)選通過用稀無機酸，如鹽酸水溶液和有機溶劑，如二噁烷或乙醇在約0-100℃下將縮醛基轉(zhuǎn)化為醛基。其中Y表示離去基團的式III的原料是已知化合物。(Y＝BrUSP3878252；Y＝IArzneimittelforschung(藥物研究)(1982)，32(7)711-714；Y＝取代的磺酰氧基由相應(yīng)的3-羥基化合物III-Arch.Pham.Chem.，Sci.Ed.1983，11，1-6和磺酸)或者可采用類似于已知化合物的方式制備。式V原料可采用類似于上述途徑b)的“Heck反應(yīng)”方式制備，使用單保護的乙炔或乙烯，優(yōu)選乙炔基三甲基硅烷或乙烯基三甲基硅烷，進行Heck反應(yīng)，隨后脫去反應(yīng)產(chǎn)物中的保護基。三甲硅烷基的離去通過例如堿金屬氟化物在有機溶劑，如二甲基甲酰胺中在室溫下進行。如果需要，可使用四丁基氟化銨的乙氰溶液。反應(yīng)溫度優(yōu)選在0-50℃。如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的抗菌特性。由于它們抑制細菌二氫葉酸(dihydrofolate)還原酶(DHFR)的作用，因而對許多病原微生物，如Staphylococcusareus，Pneumocystiscarinii都產(chǎn)生活性。根據(jù)對酶的抑制作用可測定抗菌活性。測定可采用Baccanari和Joyner(生物化學(xué)20，1710(1981))；也可參見P.G.Hartman等，F(xiàn)EB242，157-160(1988)。作圖測定IC50值(對酶的抑制達50％時的濃度)。下表包含在上述試驗中測定的式I定義的代表性化合物的抑制濃度。給出的IC50值(μM)是對抗對照金黃色葡萄球菌(S.aureus)ATCC35923的純DHFR以及對抗多重耐藥的金黃色葡萄球菌157/4696的純DHFR的濃度。第三欄顯示了對抗機會致病菌P.carinii的純DHFR的IC50(μM)值。還給出了甲氧芐胺嘧啶的抑制濃度作為比較。</tables>本發(fā)明的產(chǎn)物可用作例如經(jīng)腸道或非胃腸道施用的藥物制劑形式的藥物。因此，本發(fā)明的產(chǎn)物可例如以片劑、包衣片劑、丸劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮劑形式口服，以栓劑形式經(jīng)直腸施用或者以注射劑形式經(jīng)非胃腸道施用。藥物制劑的生產(chǎn)可采用本專業(yè)人員所熟悉的方法，將本發(fā)明的物質(zhì)(如果需要，可和其它治療有效物質(zhì)一起)與適宜的非毒性、惰性的治療學(xué)上相容的固體或液體載體材料制成蓋侖制劑，如果需要還可使用常用的藥物輔助劑。適宜的載體材料不僅有無機載體材料，還有有機載體材料。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為片劑、丸劑和硬明膠膠囊的載體材料。適宜的軟明膠膠囊載體是例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(根據(jù)活性成分的性質(zhì)也可不使用載體，但在軟明膠膠囊的情況下需使用載體)。生產(chǎn)溶液或糖漿劑的適宜載體材料是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。注射溶液的適宜載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓劑的適宜載體材料是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇。作為藥物輔助劑的是常用的防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧劑。對于經(jīng)非胃腸道施用的式I化合物和其鹽優(yōu)選以凍干物或干粉形式提供，使用常規(guī)載體如水或等滲鹽溶液稀釋。上面已經(jīng)說道，式I化合物及其鹽具有抗菌活性。它們抑制細菌的二氫葉酸還原酶，增強磺胺的抗菌活性，所述磺胺是例如磺胺異噁唑、磺胺地索辛、磺胺噁唑、4-磺胺-5，6-二甲氧基嘧啶、2-磺胺-4，5-二甲基嘧啶或磺胺喹喔啉、磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、2-磺胺-4，5-二甲基異噁唑和其它與葉酸生物合成有關(guān)的酶抑制劑，例如喋啶衍生物。口服、經(jīng)直腸或經(jīng)非胃腸道施用式I化合物或?qū)⑵渑c磺胺合用可治療宿主，尤其是溫血宿主(如在人類醫(yī)學(xué)中)。本發(fā)明式I化合物對于成人的每日劑量為約0.2-約2g。當(dāng)與抗菌磺胺合用時，式I化合物與磺胺的比例可在較寬范圍內(nèi)變動；如從1∶40(重量份)至1∶1(重量份)；但1∶10至1∶2是優(yōu)選范圍。因此，每片可含有80毫克本發(fā)明式I化合物和400毫克磺胺噁唑，對于兒童來說，每片可含有20毫克本發(fā)明式I化合物和100毫克磺胺噁唑；糖漿(每5毫升)可含有40毫克化合物I和200毫克磺胺噁唑。式I化合物以高抗菌活性和尤其是與磺胺合用的顯著協(xié)同作用和良好耐受性為特征。下列實施例說明本發(fā)明。溫度以攝氏度給出。實施例1制備芳基-金屬化合物IV1a)在-78℃用2小時滴加94毫升1.6M丁基鋰在正己烷中的溶液對19.6克溴苯在250毫升四氫呋喃中的溶液進行處理。在-78℃再攪拌該溶液2小時，然后在此溫度滴加30克氯化三甲基錫在100毫升四氫呋喃中的溶液。在室溫再攪拌該混合物3小時，然后倒在冰上。用乙醚萃取后，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用正己烷/乙酸乙酯98∶2進行色譜純化。分離出2.95克(10％)三甲基苯基錫酸酯，為無色油狀。質(zhì)譜峰特別是在m/e227(M+，100％)，197(32％)。1b)按照與實施例1a)類似的方法，由1-溴-4-氟苯得到三甲基-4-氟苯基錫酸酯，為無色油狀。產(chǎn)率42％。質(zhì)譜峰特別是在m/e245(M+-甲基，100％)，215(28％)，169(42％)。1c)按照J.Heterocycl.Chem.27，1841(1990)的方法，由4-氯-2，6-二甲基吡啶和三甲基錫酸鈉得到三甲基-4-(2，6-二甲基吡啶基)-錫酸酯，為無色液體。產(chǎn)率53％。沸點105-107℃/1700Pa。質(zhì)譜峰特別是在m/e269(M+，8％)，256(100％)，252(M+-甲基，45％)。1d)按照與實施例1a)類似的方法，由5-溴嘧啶得到三甲基-5-嘧啶基-錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率10％。質(zhì)譜峰特別是在m/e229(M+-甲基，100％)，199(20％)。1e)按照與實施例1a)類似的方法，由3-溴吡啶得到三甲基-3-吡啶基-錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率18％。質(zhì)譜峰特別是在m/e228(M+-甲基，100％)，149(66％)，106(86％)，93(40％)，92(40％)。1f)按照與實施例1a)類似的方法，由4-溴-(二甲基-叔丁基-甲硅烷氧基)苯得到三甲基-4-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)苯基錫酸酯，為無色油狀。產(chǎn)率97％。質(zhì)譜峰特別是在m/e356(M+-甲基，100％)，341(26％)，207(43％)。1g)按照與實施例1a)類似的方法，由4-溴吡啶得到三甲基-4-吡啶基-錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率33％。質(zhì)譜峰特別是在m/e228(M+-甲基，100％)，198(36％)，135(26％)，51(48％)。1h)按照與實施例1a)類似的方法，由3-溴-(二甲基-叔丁基-甲硅烷氧基)苯得到三甲基-3-(二甲基-叔丁基-甲硅烷氧基)苯基錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率77％。質(zhì)譜峰特別是在m/e357(M+-甲基，100％)，165(34％)，135(20％)。1i)按照與實施例1a)類似的方法，由4-溴-正丁氧基苯得到三甲基-4-正丁氧基苯基錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率32％。質(zhì)譜峰特別是在m/e299(M+-甲基，100％)，107(22％)。1j)按照與實施例1a)類似的方法，由4-溴-(1-戊烯基)苯得到三甲基-4-(1-戊烯基)苯基錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率47％。質(zhì)譜峰特別是在m/e295(M+-甲基，100％)，265(24％)，263(22％)。1k)將1.0克4-碘苯甲酸甲酯、1.18毫升六甲基二錫酸酯和44毫克四-三苯膦-鈀溶解在25毫升二噁烷，并回流2小時。將該混合物倒入飽和氯化鈉溶液中，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機相，濃縮后，在硅膠上用正己烷/乙酸乙酯95∶5進行色譜純化。分離出1.04克(92％)三甲基-4-甲氧羰基-苯基-錫酸酯，為無色油狀。質(zhì)譜峰特別是在m/e285(M+-甲基，100％)，255(30％)，253(26％)。1l)按照與實施例1k)類似的方法，由3-碘苯甲酸甲酯得到三甲基-3-甲氧羰基-苯基-錫酸酯，為無色油狀。產(chǎn)率41％。質(zhì)譜峰特別是在m/e285(M+-甲基，28％)，183(14％)。1m)按照與實施例1k)類似的方法，由4-溴聯(lián)苯得到三甲基-4-聯(lián)苯基-錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率64％。質(zhì)譜峰特別是在m/e303(M+-甲基，100％)，299(46％)，152(30％)。1n)按照與實施例1k)類似的方法，由4-碘-三氟甲基-苯得到三甲基-4-三氟甲基-苯基-錫酸酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率51％。質(zhì)譜峰特別是在m/e295(M+-甲基，100％)，107(48％)。1o)按照與實施例1k)類似的方法，由5-(5-碘-3，4-二甲氧基芐基)嘧啶-2，4-二胺得到5-(3，4-二甲氧基-5-三甲基甲錫烷基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率26％。熔點203℃。1p)將在3毫升二甲基甲酰胺中的1.0克7-碘-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯、1.68毫升二錫酸六正丁基酯和34毫克四-三苯膦-鈀和10毫升三乙胺在100℃加熱20小時。將該混合物高真空濃縮。殘余物用10毫升乙酸乙酯/正己烷1∶1研制，濾出不溶物，在硅膠上用乙酸乙酯/正己烷1∶1進行色譜純化。分離出1.13克(78％)7-(三正丁基甲錫烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色油狀。。質(zhì)譜峰特別是在m/e544(M+，3％)，478(92％)，422(46％)，366(100％)。1q)按照與實施例1a)類似的方法，由3，4-二甲氧基溴苯得到三甲基-3，4-三甲氧基苯基錫酸酯，為無色油狀。產(chǎn)率23％。質(zhì)譜峰特別是在m/e287(M+-甲基，100％)，285(78％)，257(38％)。實施例2制備式I化合物(按照Stille方法偶合)2a)將在10毫升二噁烷中的138毫克5-(3-溴-4，5-二甲氧基芐基)-嘧啶-2，4-二胺、98毫克三甲基苯基錫酸酯(實施例1a)、51毫克氯化鋰、25mg四-三苯膦-鈀和結(jié)晶2，6-二叔丁基對甲酚在氬氣氛下回流4小時。將淡黃色反應(yīng)混合物倒入約10％氨水中，并用二氯甲烷萃取三次。有機相用硫酸鎂干燥，在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。分離出62毫克(46％)5-(5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。質(zhì)譜峰特別是在m/e336(M+，100％)，321(28％)，305(54％)，123(36％)。2b)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-氟苯基錫酸酯(實施例1b)得到5-(4′-氟-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率19％。質(zhì)譜峰特別是在m/e354(M+，100％)，339(34％)，323(44％)，123(34％)。2c)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-(2，6-二甲基吡啶基)錫酸酯(實施例1c)得到5-(3，4-二甲氧基-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率30％。熔點176℃。2d)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-5-嘧啶基錫酸酯(實施例1d)得到5-(3，4-二甲氧基-5-(5-嘧啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率74％。熔點240℃(分解)。2e)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-3-吡啶基錫酸酯(實施例1e)得到5-(3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率33％。熔點89℃(分解)。2f)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)-苯基錫酸酯(實施例1f)得到5-(4′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率42％。熔點173℃。2g)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-吡啶基錫酸酯(實施例1g)得到5-(3，4-二甲氧基-5-(4-吡啶基)-芐基-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率56％。質(zhì)譜峰特別是在m/e337(M+，100％)，322(72％)，306(62％)，123(54％)。2h)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-3-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)-苯基錫酸酯(實施例1h)得到5-(3′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率70％。質(zhì)譜峰特別是在m/e466(M+，50％)，409(100％)，123(24％)。2i)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-甲氧羰基-苯基錫酸酯(實施例1k)得到5-(4′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率49％。熔點133℃。2k)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-3-甲氧羰基-苯基錫酸酯(實施例1l)得到5-(3′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率40％。熔點83℃。2l)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-聯(lián)苯基-錫酸酯(實施例1m)得到5-(4′-苯基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率22％。熔點188℃。2m)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-4-三氟甲基-苯基錫酸酯(實施例1n)得到5-(4′-三氟甲基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率35％。質(zhì)譜峰特別是在m/e404(M+，100％)，389(42％)，373(44％)，123(28％)。2n)將0.89克5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和三甲基-4-正丁氧基-苯基-錫酸酯(實施例1i)溶解在50毫升二噁烷中，用0.36克氯化鋰和0.18克四-三苯膦-鈀進行處理，在氬氣氛下回流14小時。將該混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。分離出23毫克(4％)5-(4′-丁氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。質(zhì)譜峰特別是在m/e408(M+，100％)，377(24％)，321(22％)，123(38％)。2o)按照與實施例2n)類似的方法，由三甲基-4-(1-戊烯基)-苯基-錫酸酯(實施例1j)得到5-(4′-戊烯基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率19％。質(zhì)譜峰特別是在m/e404(M+，100％)，389(34％)，373(36％)，123(40％)。2p)將1.0克5-(3，4-二甲氧基-5-三甲基甲錫烷基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例1o)和0.472克4-溴苯甲酰胺溶解在50毫升二噁烷中，用0.3克氯化鋰和0.15克四-三苯膦-鈀進行處理，在氬氣氛下回流14小時。將該混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮后，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇2∶1進行色譜純化。分離出64毫克(7％)5-(4′-氨基甲?；?5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。熔點199℃(分解)。2q)按照與實施例2p)類似的方法，由4-(4-溴苯基磺?；?-苯胺得到5-(4′-(4-氨基苯磺?；?-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率4％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e492(M++H，100％)。2r)按照與實施例2p)類似的方法，由4-溴叔丁基苯得到5-(4′-叔丁基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率9％。質(zhì)譜峰特別是在m/e392(M+，100％)，377(64％)，361(42％)，123(32％)。2s)按照與實施例2p)類似的方法，由4-溴苯磺酰胺得到5-(4′-氨基磺?；?5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率12％。熔點207℃。2t)將在5毫升二甲基甲酰胺中的216毫克5-(3，4-二甲氧基-5-碘-芐基)-嘧啶-2，4-二胺、300毫克7-(三正丁基-甲錫烷基)-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸酯(實施例1p)和40毫克二氯化二-三苯膦-鈀在氬氣氛下回流30小時。將黃色反應(yīng)混合物倒入50毫升水中，用50毫升二氯甲烷萃取三次。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇4∶1進行色譜純化。分離出88毫克(31％)7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點139℃(分解)。2u)按照與實施例2t)類似的方法，由5-(3-碘-4-甲氧基芐基)-嘧啶-2，4-二胺[Eur.J.Med.Chem.(Chim.Ther.)1982，17，497]和7-(三正丁基-甲錫烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(實施例1p)得到7-[5-(3-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率23％。熔點157℃(分解)。2v)按照與實施例2a)類似的方法，由三甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-錫酸酯(實施例1q)得到5-(3′，4′，5，6-四甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率35％。熔點208-210℃。實施例3制備芳基硼酸IV3a)由16.8克4-溴-N，N-二甲基苯胺和在150毫升四氫呋喃中的2.04克鎂制備相應(yīng)的格氏化合物溶液。在氬氣氛下，在于-60℃攪拌的同時，將上述溶液緩緩滴加至9.4毫升硼酸三甲酯在50毫升四氫呋喃中的溶液中。然后在室溫攪拌該混合物過夜。將該混合物倒在冰上上，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH為3-4，并用乙醚萃取。干燥提取液，蒸發(fā)，殘余物從水中重結(jié)晶。得到5.6克(40％)4-二甲氨基-苯基硼酸。質(zhì)譜峰特別是在m/e164(M+-H，100％)。3b)按照與實施例3a)類似的方法，由4-溴-N，N-二乙基苯胺得到4-二乙基氨基苯基硼酸。產(chǎn)率14％。質(zhì)譜峰特別是在m/e193(M+，28％)，178(100％)，106(22％)。3c)將1.86克3-氨基苯基硼酸半硫酸鹽懸浮在20毫升水中，用5毫升2N氫氧化鈉溶液處理。在用冰冷卻的同時，滴加丙二酸單酰氯單乙酯在7毫升四氫呋喃中的溶液處理上述澄清的淡黃色溶液。在室溫再攪拌該混合物15分鐘，吸濾出沉淀。將其在50毫升水中重結(jié)晶。得到1.12克(45％)3-(2-乙氧羰基-乙酰氨基)-苯基硼酸。熔點247℃。3d)按照與實施例3c)類似的方法，由4-硝基苯磺酰氯得到3-(4-硝基苯磺酰氨基)-苯基硼酸。產(chǎn)率77％。熔點135-145℃(分解)。3e)按照與實施例3c)類似的方法，由2-呋喃甲酰氯得到3-((呋喃-2-羰基)-氨基-苯基硼酸。產(chǎn)率94％。熔點320℃。3f)按照與實施例3c)類似的方法，由戊二酸單酰氯單甲酯得到3-(4-甲氧羰基正丁酰氨基)-苯基硼酸。產(chǎn)率83％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e264(M+-H，100％)，232(65％)，188(20％)。3g)按照與實施例3c)類似的方法，由對苯二酸單酰氯單甲酯得到3-(((4′-甲氧羰基)-苯甲?；?-氨基)-苯基硼酸。產(chǎn)率85％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e298(M+-H，100％)，254(25％)。3h)按照與實施例3a)類似的方法，由2-溴-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-萘得到6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-萘基硼酸。產(chǎn)率40％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e301(M+-H，75％)，187(100％)。3i)按照與實施例3c)類似的方法，由0-乙?；畻铛Ｂ鹊玫?-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)-苯基硼酸。產(chǎn)率92％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e256(M+-乙?；?，100％)，238(10％)。3j)將1.2克3-氨基苯基硼酸半硫酸鹽懸浮在20毫升水中，用3.2毫升2N氫氧化鈉溶液處理。用在15毫升二噁烷中的1.67克丙烯酸甲酯處理澄清的溶液。在氬氣氛下將該混合物加熱回流48小時。然后將其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1進行色譜純化。得到500毫克(35％)不是非常純的3-(2-甲氧羰基-乙基氨基)-苯基硼酸，為棕色樹脂狀。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在m/e222(M+-H)，190(8％)。3k)將1.14克2，3-二氯-1，4-萘醌(干燥的)和0.93克3-氨基苯基硼酸半硫酸鹽懸浮在40毫升乙醇中，用0.9克乙酸鈉處理。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱至60℃，保持2小時。吸濾出殘余物并用10毫升冰水洗滌。分離出1.38克(84％)3-(3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氫化萘-2-基氨基)-苯基硼酸，為橙紅色固體。熔點＞270℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在326(M+-H)，282(28％)，246(20％)。3l)用在25毫升二甲基甲酰胺中的1.41克碳酸鈉處理1.0克1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-(哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲酸乙酯(德國專利申請公開3525108，C.A.106176189)和0.57克4-(溴甲基)-苯基硼酸(J.Am.Chem.Soc.80，835，1958)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后將其倒入150毫升水中，用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至6。該混合物分別用100毫升二氯甲烷萃取兩次，有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。用10毫升醚研制粗產(chǎn)物，吸濾，干燥。得到961毫克1-環(huán)丙基-7-[4-(4-二羥基硼-苯基甲基)-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點＞173℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在510.3((M-H)+，100％)。3m)將900毫克4-甲?；?苯硼酸(Lancaster)溶于15毫升DMSO中，用3.05克甲氧羰基-亞甲基-三苯基正膦進行處理，并在氬氣氛下于室溫攪拌30分鐘。將該混合物倒入冰水中，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷進行色譜純化，得到550毫克(44％)4-(3-丙烯酸甲酯)-苯基硼酸，為無色固體。不需對該產(chǎn)物進行鑒定即用于實施例4r)中。3n)將450毫克4-甲?；脚鹚?Lancaster)和625毫克羥胺鹽酸鹽在15毫升水中于室溫攪拌過夜。吸濾出無色沉淀，并于高真空干燥。分離出490毫克4-甲?；脚鹚岬碾俊．a(chǎn)率99％。熔點＝228-230℃。3o)在氬氣氛和0℃下，用4克懸浮在油中的20％氫化鉀處理在40毫升四氫呋喃中的3.98克5-溴吲哚。15分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃，并用27毫升在戊烷中的1.5M叔丁基鋰溶液緩緩地進行處理。10分鐘后，在-78℃，滴加4.5毫升硼酸三甲酯在10毫升四氫呋喃中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后倒?50毫升冰冷卻的1M磷酸溶液中。用乙醚萃取該混合物三次。有機相用15毫升1M氫氧化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥。濃縮后，殘余物在硅膠上進行色譜純化(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到834毫克吲哚-5-硼酸，為淡黃色固體。產(chǎn)率25％。熔點＝245℃(分解)。3p)將14克糠醛二乙基乙縮醛(H.Scheibler等，Ber.57，1443(1924))溶解在30毫升乙醚中，并將該溶液冷卻至-40℃。然后，緩緩滴加1.6M丁基鋰的己烷溶液。在室溫攪拌該混合物2小時，然后再冷卻至-40℃。向其中滴加11毫升硼酸三甲酯在50毫升乙醚中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤倩亓?.5小時。將該混合物倒入冰冷卻的2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和碳酸鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物從水中重結(jié)晶。得到3.0克呋喃亞甲基-(2-甲?；?-5-硼酸，為無色固體。產(chǎn)率26％。熔點＝140-142℃。3q)將1克呋喃亞甲基-(2-甲?；?-5-硼酸(實施例3p)溶解在17毫升四氫呋喃中，用2.4克甲氧羰基-亞甲基-三苯基正膦處理。在室溫攪拌該橙色混合物3小時，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)后得到粗品3-(5-硼酸-呋喃-2-基)-丙烯酸甲酯，該產(chǎn)物不需進一步純化即用于實施例4w)中。3r)向0.5克呋喃亞甲基-(2-甲?；?-5-硼酸(實施例3p)和0.74克羥胺鹽酸鹽中加入在18毫升水中的0.98克乙酸鈉并于室溫攪拌過夜。將該混合物部分濃縮，吸濾出所得沉淀并干燥。如此得到0.233克呋喃亞甲基-(2-甲?；?-5-硼酸的肟，為淡黃色固體。產(chǎn)率42％。熔點＝168-171℃。3s)按照與實施例3p)類似的方法，由2，2′-聯(lián)呋喃(T.Kauffmann，Chem.Ber.114，3667(1981))得到2，2′-聯(lián)呋喃-5-硼酸，為淡黃色油狀，產(chǎn)率29％。該產(chǎn)物不需進一步鑒定即用于實施例4aa)中。3t)將450毫克5-(4-溴苯基)-1H-四唑(J.W.Tilley等，J.Med.Chem.34，1125(1991))懸浮在20毫升THF中，并將該懸浮液冷卻至-78℃。邊攪拌邊向其中滴加3毫升1.5M叔丁基鋰的戊烷溶液，并將該混合物在-78℃攪拌15分鐘。然后，向其中加入0.56克硼酸三甲酯，并將該混合物緩緩溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ纱说玫匠吻?、無色的溶液，在45℃將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至約一半的體積。用50毫升1N鹽酸對該混合物進行處理，吸濾出分離的、未反應(yīng)的5-(4-溴苯基)-1H-四唑。母液在冰箱中放置過夜，分離出5-(4-硼酸苯基)-1H-四唑與5-1H-四唑的3∶1混合物(質(zhì)譜)。該混合物不需進一步純化即用于實施例4ab)中。3u)將450毫克4-甲?；?苯硼酸和1.2克丙二酸二乙酯在15毫升吡啶與0.5毫升哌啶的混合物中回流2小時。將該混合物倒入100毫升3N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取3次。在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純化，得到260毫克淡黃色的2-(4-硼酸-亞芐基)-丙二酸二乙酯。產(chǎn)率30％。熔點146-148℃。實施例4制備式I化合物(按照Suzuki方法偶合)4a)用40毫升二噁烷和2.4毫升2M碳酸鉀溶液和24毫克四-三苯膦-鈀處理376毫克5-(3，4-二甲氧基-5-碘-芐基)-嘧啶-2，4-二胺和400毫克4-二甲氨基-苯基硼酸(實施例3a)。在氬氣氛下將該混合物加熱回流14小時。然后，將其倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，并在硅膠上用二氯甲烷/甲醇98∶2進行色譜純化。分離出327毫克(91％)5-(4′-二甲氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。熔點230℃。4b)按照與實施例4a)類似的方法，由4-二乙氨基-苯基硼酸(實施例3b)得到5-(4′-二乙氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率39％。熔點227℃。4c)按照與實施例4a)類似的方法，由苯基-1，4-二硼酸(J.Chem.Soc.(C)1970，488)，經(jīng)色譜純化后，得到下面兩種不同的化合物5-(4′-硼酸-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率41％。熔點＞270℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在381(M++H，100％)。1，4-二-(5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基)-苯，為無色固體。產(chǎn)率28％。熔點＞270℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在595(M++H，100％)，336(75％)。4d)按照與實施例4a)類似的方法，由3-氨基苯基-硼酸得到5-(3′-氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率74％。熔點87-91℃。4e)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(2-乙氧羰基-乙酰氨基)-苯基硼酸(實施例3c)得到5-(3′-(2-乙氧羰基-乙酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率12％。熔點＞260℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在466(M++H，100％)。4f)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(4-硝基苯磺酰氨基)-苯基硼酸(實施例3d)得到5-(3′-(4-硝基苯磺酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率73％。熔點＞260℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在535(M+-H，100％)。4g)按照與實施例4a)類似的方法，由1-萘基硼酸得到5-(3，4-二甲氧基-5-萘-1-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率97％。質(zhì)譜峰特別是在386(M+，100％)，371(18％)，355(34％)，123(44％)。4h)按照與實施例4a)類似的方法，由2-萘基硼酸得到5-(3，4-二甲氧基-5-萘-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率51％。質(zhì)譜峰特別是在386(M+，100％)，371(22％)，355(32％)，123(36％)。4i)按照與實施例4a)類似的方法，由3-((呋喃-2-羰基)氨基-苯基硼酸(實施例3e))得到5-(3′-呋喃-2-羰基氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率53％。熔點280℃。4j)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(4-甲氧羰基-正丁酰氨基)-苯基硼酸(實施例3f))得到5-(3′-(4-甲氧羰基-正丁酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率59％。熔點210℃。4k)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(((4′-甲氧羰基)-苯甲?；?-氨基)-苯基硼酸(實施例3g))得到5-(3′-(4-甲氧羰基-苯甲酰基)-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率13％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在541(M+-H，100％)，353(40％)，331(75％)。4l)按照與實施例4a)類似的方法，由6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-萘基硼酸(實施例3h))得到5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率53％。質(zhì)譜峰特別是在516(M+，100％)，459(66％)。4m)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(2-乙酰氧基-苯甲酰基-氨基)-苯基硼酸(實施例3i))得到N-{5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基}-2-羥基-苯甲酰胺，用氫氧化鉀將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鉀鹽(在常規(guī)操作中0-乙酰基裂解)。產(chǎn)率21％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在472(M++H，100％)。4n)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(2-甲氧羰基-乙基氨基)-苯基硼酸(實施例3j))得到5-(3′-(2-甲氧羰基-乙基氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體，不是非常純。該化合物不需進一步純化即用于實施例5i)中。4o)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(3-氯-1，4-二氧代-1，4-二氫萘-乙基氨基)-苯基硼酸(實施例3k)得到2-氯-3-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基氨基][1，4]-萘醌，為桔黃色固體，產(chǎn)率41％，熔點248-252℃。4p)按照與實施例4a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[4-(4-二羥基硼基-苯基甲基)-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉甲酸乙酯(實施例3l))得到1-環(huán)丙基-7-[4-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基]-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率81％。熔點＞145℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在726.4(M++H，6％)，364.2(100％)。4q)按照與實施例4a)類似的方法，由2-呋喃基硼酸(D.Florentin等，Bull.Soc.Chim.France1976，1999)得到5-(3-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率83％。熔點＝205℃。4r)按照與實施例4a)類似的方法，由4-(3-丙烯酸甲酯)-苯基硼酸(實施例3m))得到3-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-丙烯酸甲酯，為淡黃色固體。該產(chǎn)物不需進一步純化即用于實施例5n)中的反應(yīng)。4s)按照與實施例4a)類似的方法，由4-甲?；脚鹚岬碾?實施例3n))得到5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛(carbaldehyde)肟，為淡黃色固體。產(chǎn)率23％。熔點＝238-239℃。4t)按照與實施例4a)類似的方法，由4-甲酰基苯硼酸得到5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為無色固體。產(chǎn)率84％。熔點＝99℃。4u)按照與實施例4a)類似的方法，由吲哚-5-硼酸(實施例3o))得到5-[3-(1H-吲哚-5-基)-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為米色固體。產(chǎn)率93％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e377(18％)，376(M+，100％)。4v)按照與實施例4a)類似的方法，由2-苯并呋喃基-硼酸(GLAXO，GB9102114)得到5-(3-苯并呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率28％。熔點＝94℃。4w)按照與實施例4a)類似的方法，由3-(5-硼酸-呋喃-2-基)-丙烯酸甲酯(實施例3q))得到3-[5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-呋喃-2-基-丙烯酸甲酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率65％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e410(M+，100％)，363(40％)，123(11％)。4x)按照與實施例4a)類似的方法，由呋喃基-(2-甲?；?-5-硼酸的肟(實施例3r)得到5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-呋喃-2-甲醛肟，為米色固體。產(chǎn)率32％。熔點＝237-240℃。4y)按照與實施例4a)類似的方法，由呋喃基-(2-甲?；?-5-硼酸(實施例3p))得到5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-呋喃-2-甲醛，為淡黃色固體。產(chǎn)率12％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e354(M+，100％)。4z)按照與實施例4a)類似的方法，由3-呋喃基硼酸(D.Florentin等，Bull.Soc.Chim.France1976，1999)得到5-(3-呋喃-3-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率91％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e326(M+，100％)，311(30％)，295(32％)。4aa)按照與實施例4a)類似的方法，由2，2′-聯(lián)呋喃-5-硼酸(實施例3s))得到5-(3-[2，2′]-聯(lián)呋喃-5-基-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率5％。熔點＝195℃(分解)。4ab)按照與實施例4a)類似的方法，由不純5-(4-硼酸苯基)-1H-四唑(實施例3t))得到5-[5，6-二甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率8％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e405(M+-H，100％)，329(30％)，261(10％)，206(35％)。4ac)按照與實施例4a)類似的方法，由2-(4-硼酸-亞芐基)-丙二酸酯(實施例3u))得到2-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基亞甲基]-丙二酸二乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率41％。熔點＝77-80℃。實施例5式I化合物的轉(zhuǎn)化5a)將267毫克5-(4′-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例2f))溶解在6毫升四氫呋喃中，用361毫克氟化四丁基銨三水合物處理。在室溫攪拌該混合物1小時，然后濃縮。殘余物在MCl-GelCHP20P(Mitsubishi公司)上用水/乙腈4∶1進行色譜純化。分離73毫克(36％)5-(4′-羥基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。熔點233℃。5b)按照與實施例5a)類似的方法，由5-(3′-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例2h))得到5-(3′-羥基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率65％。熔點215℃。5c)將285毫克5-(4′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例2i))在15毫升2N鹽酸中回流6小時。蒸發(fā)溶液后，得到248毫克(82％)5-(4′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽，為無色固體。熔點180℃。5d)將100毫克5-(3′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例2k))溶解在3毫升甲醇，用0.25毫升1N氫氧化鈉溶液進行處理。在50℃攪拌該混合物3小時，濃縮，并將殘余物在水中重結(jié)晶。得到86毫克(89％)5-(3′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。熔點203℃(分解)。5e)將322毫克5-(3′-(4-硝基苯磺酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例4f))溶解在15毫升冰醋酸中，用650毫克鐵粉分批進行處理。在室溫攪拌該混合物2小時。然后，將其倒入冰水中，用稀氫氧化鈉溶液堿化，并過濾。用乙酸乙酯洗滌殘余物和水相；干燥合并的有機相，蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠上進行色譜純化。洗脫劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1。得到230毫克(76％)5-(3′-(4-氨基苯磺酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。熔點223-226℃。5f)將100毫克5-(3′-(4-甲氧羰基正丁酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例4j))溶解在20毫升甲醇和2毫升水中，用12毫克氫氧化鉀進行處理。在室溫攪拌該混合物過夜。然后將其倒入冰中，并用稀鹽酸進行中和。吸濾出沉淀，用水和二氯甲烷洗滌。得到62毫克(64％)5-(3′-(4-羧基正丁酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。熔點110℃。5g)按照與實施例5f)類似的方法，由5-(3′-(4-甲氧羰基苯甲酰基)-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例4k))得到5-(3′-(4-羧基苯甲?；?-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率20％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在500(M++H，100％)，387(20％)。5h)按照與實施例5a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例4l))得到5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-羥基-2-基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率97％。質(zhì)譜峰特別是在402(M+，100％)，371(20％)，123(44％)。5i)用8毫升1M氫氧化鉀甲醇溶液處理640毫克5-(3′-(2-甲氧羰基-乙基氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(實施例4n))，在室溫攪拌10小時。從該混合物中濾出不溶物，濃縮濾液。殘余物在MCl-GelCHP20P(Mitsubishi公司)上用水/乙腈3∶1進行色譜純化。得到180毫克(26％)5-(3′-(2-羧乙基氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色淡黃色固體。熔點136-140℃(分解)。5j)將200毫克5-(4′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽(實施例5c))溶解在3毫升二甲基甲酰胺中，并在5℃用139毫克1，8-二氮雜-雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯進行處理。向其中加入113毫克新戊酰氧基甲基碘，并在0-5℃攪拌該混合物2小時。然后，將其倒入20毫升乙酸乙酯和20毫升水的混合物中。分離有機相，用10毫升50％硫代硫酸鈉溶液進行洗滌，然后用10毫升50％氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水95∶5∶0.5進行色譜純化。得到49毫克(21％)5-(4′-新戊酰氧基甲基羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。質(zhì)譜峰特別是在494(M+，100％)，463(20％)，363(46％)。5k)將82毫克7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(實施例2t))在1毫升甲醇和1毫升2N氫氧化鈉水溶液中回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用25％鹽酸水溶液酸化。吸濾出沉淀的物質(zhì)，用水、乙醇和乙醚洗滌，并干燥。得到49毫克(59％)7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在476(M++H，100％)。5l)按照與實施例5k)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(實施例2u))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率71％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在446(M++H，100％)。5m)按照與實施例5k)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[4-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基]-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(實施例4p))得到1-環(huán)丙基-7-[4-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基]-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在698.4((M++H)，100％)。5n)按照與實施例5f)類似的方法，由3-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-丙烯酸甲酯(實施例4r))得到相應(yīng)的3-[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-丙烯酸，為無色固體。產(chǎn)率15％。熔點＞250℃。5o)將在10毫升甲醇中的182毫克5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛在0℃用19毫克硼氫化鈉處理。1.5小時后，將該混合物濃縮并倒入水中。用二氯甲烷萃取，從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，最后得到115毫克[5′-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-甲醇，為無色固體。產(chǎn)率63％；熔點＝86℃。5p)按照與實施例5f)類似的方法，由3-[5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-基-丙烯酸甲酯(實施例4w))得到相應(yīng)的3-[5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-基-丙烯酸，為淡黃色固體。產(chǎn)率84％。熔點＝210℃(分解)。實施例6制備化合VI的縮醛6a)使用分水器，將90克3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛、42克2，2-二甲基-丙-1，3-二醇和3.5克甲苯-4-磺酸在500毫升甲苯中加熱回流0.5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻，用300毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用300毫升水洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，并濃縮。殘余物從750毫升熱的正己烷中重結(jié)晶。得到108.6克(89％)無色結(jié)晶狀的2-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷。熔點77-78℃。6b)按照與實施例6a)類似的方法，由3-溴-4-甲氧基苯甲醛和2，2-二甲基-丙-1，3-二醇得到2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷。產(chǎn)率55％。熔點91-93℃。6c)按照與實施例6a)類似的方法，由3-溴苯甲醛和乙醇得到1-溴-3-二乙氧基甲基苯。產(chǎn)率97％。熔點72-74℃/20Pa。實施例7制備化合物IX的縮醛7a)在-100℃用20分鐘向1.17克2-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷(實施例6a))在10毫升四氫呋喃中的溶液中滴加2.2毫升1.6M正丁基鋰的正己烷溶液進行處理。在-100℃再攪拌該溶液1小時，然后在此溫度下用20分鐘滴加7毫升0.5M氯化鋅在四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂?℃，并在此溫度下再攪拌1小時。然后將該溶液經(jīng)特氟隆管緩緩滴加至煮沸的1克1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]-喹啉-3-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))和20毫克四-三苯膦-鈀在10毫升四氫呋喃中的混合物中。將該混合物在回流溫度下攪拌2小時。將其冷卻至室溫，用50毫升乙酸乙酯稀釋，用50毫升飽和氯化銨水溶液、50毫升水和50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，并濃縮。殘余物在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純化。得到850毫克(68％)1-環(huán)丙基-7-[5-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-2，3-二甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后的熔點為178-180℃。7b)按照與實施例7a)類似的方法，由2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1，3-二噁烷(實施例6b))和1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]-3-喹啉-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率40％。從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后的熔點為220℃(分解)。7c)按照與實施例7a)類似的方法，由1-溴-3-二乙氧基甲基苯(實施例6c))和1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]喹啉-3-甲酸乙酯得到1-環(huán)丙基-7-(3-二乙氧基甲基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率44％。質(zhì)譜峰特別是在453(M+，16％)，408(21％)，381(100％)。實施例8二芳基化合物IX8a)將575毫克1-環(huán)丙基-7-[5-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-2，3-二甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(實施例7a))在8毫升2N鹽酸水溶液和5毫升乙醇的混合物中加熱煮沸回流6小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，吸濾出分離的沉淀，用20毫升水和50毫升乙醚洗滌。得到330毫克(73％)1-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲?；?2，3-二甲氧基苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為無色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在411(M+，6％)，367(100％)，338(6％)，202(8％)，184(10％)。8b)按照與實施例8a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[5-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-2-甲氧基苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯得到1-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲?；?2-甲氧基苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為無色固體。產(chǎn)率61％。質(zhì)譜峰特別是在380(M+，100％)，336(52％)。8c)按照與實施例8a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-(3-二乙氧基甲基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯得到1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲酰基-苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為無色固體。產(chǎn)率86％。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在351(M+，4％)，307(100％)，278(11％)，202(9％)。實施例9制備式I化合物9a)用110毫克3-苯胺基丙腈和185毫克叔丁醇鉀處理310毫克1-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲酰基-2，3-二甲氧基苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(實施例8a))在3毫升二甲基亞砜中的懸浮液。在室溫攪拌所得溶液1小時。將反應(yīng)混合物倒入30毫升水中，用2N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至5，并分別用50毫升二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相用50毫升水和50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。得到400毫克(98％)7-[5-(2-氰基-3-苯基氨基烯丙基]-2，3-二甲氧基苯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為黃色泡沫。用在5毫升乙醇中的337毫克叔丁醇鉀處理215毫克鹽酸胍在5毫升乙醇中的溶液。半小時后，向400毫克7-[5-(2-氰基-3-苯基氨基烯丙基)-2，3-二甲氧基苯基)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸中加入所得懸浮液，并將該懸浮液回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入30毫升水中，用2N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至5，并攪拌1小時。吸濾出沉淀，用20毫升水、20毫升乙醇和20毫升乙醚洗滌，并干燥。得到178毫克(44％)1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為米色結(jié)晶。將該物質(zhì)懸浮在5毫升二氯甲烷中，用0.3毫升三氟乙酸處理，得到一種溶液。后者用1毫升乙醚處理，再攪拌30分鐘。吸濾結(jié)晶出的物質(zhì)，用20毫升乙醚洗滌。得到129毫克(63％)1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽，為米色結(jié)晶。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在505(M+，1.5％)，461(3.3％)，45(100％)。9b)按照與實施例9a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-6-氟-7-(5-甲?；?2-甲氧基苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(實施例8))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽，為米色結(jié)晶。產(chǎn)率29％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在476(M++H，100％)。9c)按照與實施例9a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲?；?苯基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(實施例8c))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-苯基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為米色固體。產(chǎn)率23％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在446(M++H，100％)。實施例10通過Heck反應(yīng)制備式I的乙烯基化合物10a)將500毫克5-(3，4-二甲氧基-5-碘-芐基)-嘧啶-2，4-二胺、1.53克苯乙烯、1.46克三乙胺和31毫克乙酸鈀-(II)在25毫升二噁烷中的混合物在氬氣氛下回流14小時。將該混合物倒入冰水中，用3N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為5-7并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機相，濃縮，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇97∶3進行色譜純化。得到252毫克(53％)5-(3，4-二甲氧基-5-苯乙烯基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，為橙色固體。熔點226℃。10b)按照與實施例1a)類似的方法，由2-乙烯基萘得到5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-2-基乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率15％。熔點203℃。10c)按照與實施例1a)類似的方法，由3，4-二甲氧基-苯乙烯得到5-[3，4-二甲氧基-5-(3′，4′-二甲氧基-苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率64％。熔點256℃。10d)按照與實施例1a)類似的方法，由4-乙烯基聯(lián)苯得到5-[3-(2-聯(lián)苯-4-基乙烯基)-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為無色固體。產(chǎn)率43％。熔點155℃。10e)按照與實施例1a)類似的方法，由4-乙烯基-N，N-二甲基苯胺(Yoshida等，Bull.Chem.Soc.Japan63，1751)得到5-[3，4-二甲氧基-5-(4′-二甲氨基苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率13％。質(zhì)譜峰特別是在405(M+，100％)，390(36％)，134(44％)，123(64％)。10f)按照與實施例1a)類似的方法，由1-乙烯基萘得到5-[3，4-二甲氧基-5-(1-萘-2-基乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率5％。質(zhì)譜峰特別是在412(M+，50％)，397(22％)，381(14％)，123(100％)。10g)按照與實施例1a)類似的方法，由N-(對乙烯基芐基)-N，N-二甲胺得到5-[3-[2-(4-二甲氨基-甲基苯基)-乙烯基]-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率26％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在420(M++H，100％)。10h)按照與實施例1a)類似的方法，由4-羥基苯乙烯得到5-[3，4-二甲氧基-5-(4′-羥基苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率10％。質(zhì)譜峰特別是在379(M++H，100％)。10i)將1.93克5-(3，4-二甲氧基-5-碘-芐基)-嘧啶-2，4-二胺、55毫克乙酸鈀-(II)、10毫升丙烯酸叔丁酯和25毫升三正丁基胺在氬氣氛下回流5小時。將該混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥并濃縮。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水進行色譜純化后，得到82毫克(4％)3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]丙烯酸叔丁酯，為無色固體。熔點101℃。實施例11制備式I的乙炔基化合物11a)將8.7克5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺、6.2毫升乙炔基三甲基甲硅烷、80毫克二氯化二-三甲基膦-鈀和1毫克碘化亞銅(I)在25毫升三乙胺和25毫升二甲基甲酰胺中的混合物在60℃攪拌16小時。冷卻至室溫后，用400毫升水處理反應(yīng)混合物，并分別用200毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有機相用250毫升水洗滌兩次，用250毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。得到4.73克(59％)5-[3-三甲基甲硅烷基乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為米色結(jié)晶。熔點189-190℃。11b)將4.65克5-[3-三甲基甲硅烷基乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺和2.7克氟化鉀二水合物在20毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫攪拌1小時。將該懸浮液倒入200毫升水中，分別用150毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有機相用150毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用25毫升二氯甲烷研制，吸濾并干燥。得到2.41克(65％)5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺。熔點173-175℃。11c)按照與實施例11a)類似的方法，由1-(4-乙炔基苯基)-乙酮(ethanone)得到1-{4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基乙炔基]-苯基}-乙酮。產(chǎn)率30％。熔點234℃。實施例12制備式I的乙炔基化合物12a)將200毫克5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))、207毫克1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-7-[[(三氟甲基)磺酰]氧]喹啉-3-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))和10毫克二氯化二-三苯基膦-鈀在1.5毫升三乙胺和7.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液在90℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入50毫升水中，并分別用50毫升二氯甲烷萃取4次。合并的有機相用100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。得到108毫克(39％)1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在575(M+，36％)，503(18％)，481(20％)，123(42％)，32(100％)。12b)按照與實施例3a)類似的方法，由1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-[[(三氟甲基)磺酰]氧]喹啉-3-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率48％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在558.5(M++H，100％)。12c)按照與實施例3a)類似的方法，由1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13b))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率68％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在546.5(M++H，100％)。12d)按照與實施例3a)類似的方法，由6-碘吡啶-3-甲酸甲酯(實施例13d))得到6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]煙酸甲酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率58％。熔點157℃(分解)。12e)按照與實施例3a)類似的方法，由6-(三氟甲磺酰氧基)-萘-2-甲酸乙酯(實施例13c))得到6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]萘-2-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率12％。熔點220-222℃。12f)按照與實施例3a)類似的方法，由4-碘水楊酸甲酯(CanadianJ.ofChemistry，48，945，1970)得到4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯，為無色固體。產(chǎn)率37％。熔點183-185℃。12g)按照與實施例3a)類似的方法，由7-溴-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(US4，959，363，C.A.11481620z)得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率27％。熔點129℃(分解)。12h)將3克7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13ad))溶解在35毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在氬氣氛下與200毫克二氯化二(三苯膦)鈀(II)一起加熱至90℃，并用1小時滴加5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))在35毫升N，N-二甲基甲酰胺和35毫升三乙胺中的溶液。在90℃再攪拌該深紅色溶液1小時。將反應(yīng)混合物放置冷卻至室溫，并在攪拌下將其倒入150毫升10％碳酸鈉水溶液中。15分鐘后，吸濾該懸浮液，殘余物用100毫升水洗滌，然后用100毫升乙醚洗滌，并在室溫于高真空下干燥。粗產(chǎn)物用50毫升乙醚研制1小時，吸濾并在室溫于高真空下干燥。得到3.83克(83％)1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點228-230℃。12i)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13i))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率54％。熔點＞139℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)542(M+，+H)。12j)按照與實施例12h)類似的方法，由1-環(huán)丙基甲基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13j))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)丙基甲基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率46％。熔點117-119℃。12k)按照與實施例12h)類似的方法，由1-(2-羥基乙基)-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13k))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-(2-羥基乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率24％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在544(M++H，100％)，502(6％)，250(16％)。12l)按照與實施例12h)類似的方法，由1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基]-乙基}-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13l))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色非晶形固體。產(chǎn)率64％。質(zhì)譜(ISP)632.5(M++H，100％)。12m)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-(吡啶-4-基)甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13n))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率87％。熔點＞141℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)591.2(M++H，100％)。12n)按照與實施例12h)類似的方法，由7-氯-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(Chem.Pharm.Bull.1982，30，2399-2409)和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率64％。熔點＞216℃。質(zhì)譜(ISP)529.4(M++H，100％)。12o)按照與實施例12h)類似的方法，由1-環(huán)戊基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13o))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)戊基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率36％。熔點＞113℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)568.4(M++H，100％)。12p)按照與實施例12h)類似的方法，由1-金剛烷-基-基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13p))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-金剛烷-1-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率64％。熔點＞185℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在634(M++H，100％)，618(3％)，582(5％)，506(6％)。12q)按照與實施例12h)類似的方法，由()-1-外-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13q))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到()-1-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率98％。熔點＞168℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在594(M++H，100％)，561(2％)，500(3％)，387(9％)。12r)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-(1，1，3，3-四甲基丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率71％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在612.6(M++H，100％)，500.4(96％)，454.3(19％)。12s)按照與實施例12h)類似的方法，由1-叔丁基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13s))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率45％。熔點＞205℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在556(M++H，100％)，509(2％)，487(3％)。12t)按照與實施例12h)類似的方法，由1-(反-4-叔丁氧羰基氨基-環(huán)己基)-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13t))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-(反-4-叔丁氧羰基氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率86％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在697.5(M++H，63％)，500.4(9％)，454.3(26％)，321.5(100％)。12u)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13u))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率48％。熔點＞205℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在597(M++H，47％)，500(72％)，454(31％)，299(100％)。12V)按照與實施例12h)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯(實施例13v))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率39％。熔點＞230℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在540(M++H，100％)，494(2％)，247(7％)。12w)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13w))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率44％。熔點＞151℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)582.3(M++H，100％)。12x)按照與實施例12h)類似的方法，由7-碘-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13x))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率80％。質(zhì)譜(ISP)576.4(M++H，100％)。12y)按照與實施例12h)類似的方法，由2-氯-4-碘-1-乙酰苯(實施例13ai))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯乙酮，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率20％。質(zhì)譜(ISP)437.4(M++H，100％)。12z)按照與實施例12h)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)酰胺(實施例13z))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)酰胺，為米色固體。產(chǎn)率79％。熔點＞120℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)584.3(M++H)。12aa)按照與實施例12h)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(2-羥基乙基)酰胺(實施例13aa))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(2-羥基乙基)酰胺，為米色固體。產(chǎn)率79％。熔點＞230℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)543.4(M++H)。12ab)按照與實施例12h)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲基氨基乙酯(實施例13ab))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲基氨基乙酯，為米色固體。產(chǎn)率82％。熔點＞95℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰尤其在571(M++H，8％)，500(100％)，482(43％)。12ac)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙基氨基乙酯(實施例13ag))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙基氨基乙酯，為米色固體。產(chǎn)率26％。熔點＞175℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在681(M++H，7％)，554(58％)，341(100％)。12ad)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯(實施例13ag))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯，為米色固體。產(chǎn)率34％。熔點148-150℃。12ae)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13ah))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率52％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在612(M++H，100％)，582(3％)，557(2％)。12af)按照與實施例12h)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺(J.Med.Chem.1993，36，1580-1596)和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率19％。熔點＞230℃(分解)。質(zhì)譜峰特別是在498(M+，100％)，480(18％)，466(21％)，453(51％)。12ag)按照與實施例12h)類似的方法，由4-氨基-N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(Helv.Chim.Acta，1964，47，363-379)和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到4-氨基-N-{6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯磺酰胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率82％。熔點125-127℃。12ah)按照與實施例12h)類似的方法，由5-碘水楊酸甲酯和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯，為米色固體。產(chǎn)率24％。熔點＞168℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)435.4(M++H，100％)。12ai)按照與實施例12h)類似的方法，由1-環(huán)己基-6，8-二氟--4-氧代-7-三氟甲基)磺酰氧基-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯(實施例13am))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點182-185℃。12aj)按照與實施例12h)類似的方法，由6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基)磺酰氧基-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯(實施例13an))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)612.3(M++H，100％)。12ak)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(4-溴苯甲酰)甲磺酰胺(Vopr.Khim.Khim.Tekhnol.1974，32，26-28，CA81120162)和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到N-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯甲酰}-甲磺酰胺，為米色固體。產(chǎn)率20％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)482.0(M++H，100％)。12al)按照與實施例12h)類似的方法，由6-碘-1，7-二甲氧基萘(C.Mellin等，Tetrahed.43，5443，(1987))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[3-(3，5-二甲氧基萘-2-基乙炔基)-4，5-二甲氧基芐基]嘧啶-2，4-二胺，為棕色固體。產(chǎn)率42％。熔點＝93-103℃。12am)按照與實施例12h)類似的方法，由5-溴靛紅和5-[3-乙炔基-4，5-甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1H-吲哚-2，4-二酮，為橙色固體。產(chǎn)率19％。熔點＞250℃。12an)按照與實施例12h)類似的方法，由N-芐基-5-溴靛紅(G.Tacconi等，J.Prakt.Chem.315，339，(1973))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-芐基吲哚-2，4-二酮，為紅色固體。產(chǎn)率25％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e520(M++H，100％)。12ao)按照與實施例12h)類似的方法，由5-碘香草醛和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，為無色固體。產(chǎn)率14％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e435(M++H，100％)。12ap)按照與實施例12h)類似的方法，由8-碘-1，7-二甲氧基萘(實施例13ao))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[3-(3，5-二甲氧基甲氧基萘-2-基乙炔基)-4，5-二甲氧基芐基]嘧啶-2，4-二胺，為棕色固體。產(chǎn)率46％。熔點＝112-117℃。12aq)按照與實施例12h)類似的方法，由3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲醛，為淡黃色固體。產(chǎn)率14％。質(zhì)譜峰特別是在449(M+，100％)，387(10％)12ar)按照與實施例12h)類似的方法，由5-溴靛紅肟(實施例13ap))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基)-1H-吲哚-2，3-二酮3-肟，為淡黃色固體。產(chǎn)率9％。熔點＝105℃(分解)。12as)按照與實施例12h)類似的方法，由N-芐基-5-溴靛紅肟(實施例13aq))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基)-1-芐基吲哚-2，3-二酮3-肟，為黃色固體。產(chǎn)率8％。質(zhì)譜峰特別是在535(M++H，100％)，513(10％)。12at)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸乙?；?(3-碘苯基)酰胺(實施例13ar))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸乙酰基-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基]酰胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率29％。熔點不確定，約為135℃。12au)按照與實施例12h)類似的方法，由3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛肟(實施例13as))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲醛肟，為米色固體。產(chǎn)率26％。質(zhì)譜峰特別是在464(M+，100％)。12av)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸(2-氰基乙基)-(3-碘苯基)酰胺(實施例13at))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸(2-氰基乙基)-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基]酰胺，為無色固體。產(chǎn)率32％。熔點＝127-131℃。12ax)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13au))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率14％。熔點＝136℃。12ay)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-4-氧代-1-(呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13av))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率6％。質(zhì)譜峰特別是在m/e580.4(M++H，100％)，454.5(35％)。12az)按照與實施例12h)類似的方法，由3-碘-4，5-二甲氧基芐腈(實施例13zx))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基芐腈，為無色固體。產(chǎn)率40％。熔點＝197℃。12ba)按照與實施例12h)類似的方法，由3-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸乙酯和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲酸乙酯，為黃色固體。產(chǎn)率63％。質(zhì)譜峰特別是在m/e492.2(M+，38％)，477.2(18％)，134.0(100％)。12bb)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸環(huán)丙羰基-(3-碘苯基)酰胺(實施例13ay))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸環(huán)丙羰基-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]酰胺，為淡黃色樹脂。產(chǎn)率47％。質(zhì)譜峰特別是在m/e512.6(M++H，100％)，444(12％)，426.6(77％)，361.5(60％)。12bc)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13az))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率41％。熔點＝118℃。12bd)按照與實施例12h)類似的方法，由1-(3-碘-4，5-二甲氧基苯基)乙酮和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯基]乙酮，為粉色固體。產(chǎn)率46％。質(zhì)譜峰特別是在m/e463(M++H，100％)。12be)按照與實施例12h)類似的方法，由1-(3-碘-4-羥基-5-甲氧基苯基)乙酮和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到1-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基-5-甲氧基苯基]乙酮，為淡黃色固體。產(chǎn)率39％。質(zhì)譜峰特別是在m/e449(M++H，100％)，387(11％)，361(15％)。12bf)按照與實施例12h)類似的方法，由3-(3-碘-4，5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(實施例13ba))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯，為淡黃色固體(酮/烯醇混合物)。產(chǎn)率49％。質(zhì)譜峰特別是在m/e535(M+，100％)。12bg)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸(3-碘苯基)酰胺(實施例13bb))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]酰胺，為棕色油，幾天后固化。產(chǎn)率11％。質(zhì)譜峰特別是在m/e444(M++H，100％)。12bh)按照與實施例12h)類似的方法，由呋喃-2-甲酸(呋喃-2-羰基)-(3-碘苯基)酰胺(實施例13bc))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到呋喃-2-甲酸[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-(呋喃-2-羰基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率47％。質(zhì)譜峰特別是在m/e564(M++H，32％)，387(17％)。12bi)按照與實施例12h)類似的方法，由(3-碘苯基)-(四氫吡喃-4-基)胺(實施例13bd))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到5-[3，4-二甲氧基-5-[3-(四氫吡喃-4-基氨基)-苯基乙炔基]芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率23％。質(zhì)譜峰特別是在m/e460(M++H，100％)，387(22％)，376(20％)，361(38％)。12bj)按照與實施例12h)類似的方法，由呋喃-2-甲酸(3-碘苯基)酰胺(實施例13be))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到呋喃-2-甲酸[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]酰胺，為米色固體。產(chǎn)率19％。質(zhì)譜峰特別是在m/e470(M++H，100％)，261(100％)。12bk)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸(呋喃-2-羰基)-(3-碘苯基)酰胺和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基](呋喃-2-羰基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率20％。熔點＝128℃。12bl)按照與實施例12h)類似的方法，由環(huán)丙甲酸(3-碘苯基)-(四氫吡喃-4基)酰胺(實施例13bg))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到環(huán)丙甲酸[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基](四氫吡喃-4基)酰胺，為米色固體。產(chǎn)率62％。質(zhì)譜峰特別是在m/e528(M++H，100％)，387(30％)，339(28％)。12bm)按照與實施例12h)類似的方法，由N-環(huán)丙基-2-羥基-5-碘苯甲酰胺(實施例13bh))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到N-環(huán)丙基-5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酰胺，為黃色固體。產(chǎn)率15％。質(zhì)譜峰特別是在m/e460.3(M++H，100％)。12bn)按照與實施例12h)類似的方法，由[(3-碘苯基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(實施例13bi))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到([3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基氨基甲酸叔丁酯，為淡粉色結(jié)晶。產(chǎn)率16％。熔點＝111℃。12bo)按照與實施例12h)類似的方法，由(4-溴苯基)膦酸二乙酯(Hirao等，Synthesis1981，56)和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]膦酸二乙酯，為無色固體。產(chǎn)率68％。熔點＝193-197℃。12bp)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(二吡啶-2-基甲基)-3-碘苯甲酰胺(實施例13bj))和5-[3-乙炔基-4，5-二甲氧基芐基]-嘧啶-2，4-二胺(實施例11b))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-N-(二吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率60％。熔點＝115-120℃(分解)。12bq)按照與實施例12h)類似的方法，由7-溴-1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13bm))得到1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基]-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。產(chǎn)率84％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在686(M++H，100％)，454(8％)，343.7(23％)。12br)按照與實施例12h)類似的方法，由[E/Z]-2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例13bk))得到[E/Z]-2-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯甲酰}-3-二甲氨基丙烯酸乙酯。產(chǎn)率88％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在564(M++H，100％)，259(12％)。12bs)按照與實施例12h)類似的方法，由(4-溴苯基)環(huán)丙基甲酮得到環(huán)丙基-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}甲酮。產(chǎn)率74％。熔點250℃。12bt)按照與實施例12h)類似的方法，由3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bn))得到3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-3-氧代丙酸乙酯。產(chǎn)率33％。熔點228℃。12bu)按照與實施例12h)類似的方法，由(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-3，18-二溴-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)-二苯并[b，o][7，20，1，14]二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮(實施例13bo))得到(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-3，18-二-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)二苯并[b，o][7，20，1，14]二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮。產(chǎn)率70％。熔點198℃。12bv)按照與實施例12h)類似的方法，由[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bp))得到[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯。產(chǎn)率62％。熔點223℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在504(M++H，100％)。12bw)按照與實施例12h)類似的方法，由[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基亞氨基)-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bq))得到[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-(2-甲氧基乙氧基亞氨基)-3-氧代丙酸乙酯。產(chǎn)率70％。熔點117℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在562(M++H，100％)，548(5％)。12bx)按照與實施例12h)類似的方法，由[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13br))得到[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯。產(chǎn)率74％。熔點112℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在518(M++H，100％)。12by)按照與實施例12h)類似的方法，由[E/Z]-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-三苯甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bu))得到[E/Z]-3-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-3-氧代-2-三苯甲氧基亞氨基丙酸乙酯。產(chǎn)率72％。熔點110℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在780(M++H，100％)，538(10％)。12bz)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bv))得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為淡黃色固體，熔點255-260℃(分解)。產(chǎn)率12％。12ca)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟-N-(4-甲氧基芐基)甲磺酰胺(實施例13w))得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-C，C，C-三氟-N-(4-甲氧基芐基)甲磺酰胺。將其溶解在四氫呋喃中，用溶解在乙醚中的鹽酸酸化，蒸發(fā)，并將殘余物溶解在乙醚中。得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-C，C，C-三氟-N-(4-甲氧基芐基)甲磺酰胺1∶1鹽酸鹽，為淡黃色固體，熔點200-205℃(分解)。產(chǎn)率65％。12cb)按照與實施例12ca)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bx))得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺1∶1鹽酸鹽，為無色固體，熔點240-243℃(分解)。產(chǎn)率58％。12cc)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13by))得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為無色固體，熔點117-118℃。產(chǎn)率26％。12cd)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-N-異丁基-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bz))得到N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-N-異丁基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為無色固體，熔點185-186℃(分解)。產(chǎn)率42％。12ce)按照與實施例12h)類似的方法，由[(4-溴苯基)-(三氟甲磺酰)-氨基]乙酸乙酯(實施例13ca))得到[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基]-三氟甲磺酰)-氨基]乙酸乙酯，為黃色泡沫。產(chǎn)率28％。MS(ISP)594.3([M+H]+，100％)。12cf)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(3-溴苯基)-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13cc))得到N-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺。從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶后得到無色固體，熔點197-198℃。產(chǎn)率29％。12cg)按照與實施例12h)類似的方法，由N-(3-溴苯基)-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13cd))得到N-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺。從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶后得到無色固體，熔點192-194℃。產(chǎn)率54％。實施例13制備(雜)芳族化合物IV13a)將1.2克1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(EP公開說明書230053，C.A.108112498)在25毫升2N氫氧化鈉水溶液中的懸浮液加熱回流4小時。冷卻至室溫后，用37％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值為3-4，吸濾出沉淀，用200毫升水和200毫升乙醚洗滌并干燥。分離出980毫克(91％)1-乙基-6-氟-7-羥基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸，為無色固體。熔點＞250℃。13b)在0℃用1.6毫升三氟甲磺酸酐處理0.9克1-乙基-6-氟-7-羥基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸在10毫升吡啶中的懸浮液，并在室溫攪拌5小時。向其中緩緩滴加5毫升乙醇，再攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)混合物緩緩倒入100毫升水中，用37％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值為4，并分別用50毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純化。得到0.61克(41％)1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧]喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點83-85℃。13c)按照與實施例13b)類似的方法，由6-羥基萘-2-甲酸(J.Chem.Soc.123，1652(1923))得到6-(三氟甲磺酰氧基)-萘-2-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率83％。質(zhì)譜峰特別是在348(M+，78％)，303(31％)，215(100％)。13d)將6-碘吡啶-3-甲酸(J.Am.Chem.Soc.72，1032，(1950))、1.2克原-甲酸三甲酯和0.2克對甲苯磺酸在75毫升甲醇中的溶液回流2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶解在50毫升乙醚中。醚相分別用50毫升2N氫氧化鈉水溶液洗滌2次，分別用50毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物從30毫升熱甲醇中重結(jié)晶。得到1.15克(43％)6-碘吡啶-3-甲酸甲酯，為無色固體。熔點134-135℃。13e)在室溫用9.68克碘甲烷處理4.04克7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.71，3226，(1949))和4.71克碳酸鉀在30毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液。將該反應(yīng)混合物加熱至90℃，并在此溫度下攪拌3小時。高真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物懸浮50毫升水中，吸濾并用50毫升水洗滌。粗產(chǎn)物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到3.67克(86％)7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。熔點189-191℃。13f)按照與實施例13e)類似的方法，由7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯和芐基溴得到1-芐基-7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率70％。質(zhì)譜峰特別是在387(M+，4％)，385(3％)，313(18％)，91(100％)。13g)按照與實施例13e)類似的方法，由4-羥基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.71，3226，(1949))和碘乙烷得到1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率78％。熔點130-132℃。13h)按照與實施例13e)類似的方法，由6-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(J.Chem.Soc.1950，384-388)和碘乙烷得到1-乙基-6-溴-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率92％。熔點128-130℃。13i)按照與實施例13e)類似的方法，由4-羥基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1949，71，3226)和1-丙基碘得到7-碘-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率56％。熔點128-130℃。13j)按照與實施例13e)類似的方法，由4-羥基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1949，71，3226)和溴甲基環(huán)丙烷得到1-環(huán)丙基甲基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率73％。熔點128-130℃。13k)按照與實施例13e)類似的方法，由4-羥基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1949，71，3226)和2-溴乙醇得到1-(2-羥基乙基)-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率59％。熔點196-198℃。13l)按照與實施例13e)類似的方法，由4-羥基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1949，71，3226)和三甘醇一碘醇得到1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基]-乙基]-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率43％。熔點104-106℃。13m)ma)在4℃用20.56毫升亞硫酰氯和0.1毫升二甲基甲酰胺處理66克2-氯-4-碘苯甲酸(I.G.Farbenind.D.R.P.5654111930)在690毫升苯中的懸浮液，并在氬氣氛下將該混合物煮沸回流21小時。將反應(yīng)混合物濃縮。在160℃/60Pa蒸餾殘余物，得到51.9克(74％)2-氯-4-碘苯甲酰氯，為無色液體。mb)將4.2克鎂屑懸浮在8.3毫升無水乙醇中，用0.83毫升四氯化碳進行處理。滴加27.63克丙二酸二乙酯在17毫升乙醇和62毫升甲苯中的溶液，滴加時要保持溫度在50-60℃。然后，將該混合物在60℃再加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，用30分鐘滴加51.9克2-氯-4-碘苯甲酰氯在70毫升無水甲苯中的溶液。攪拌該反應(yīng)混合物，同時用1.30小時將其溫?zé)嶂潦覝?，然后冷卻至0℃，滴加4毫升濃硫酸在60毫升水中的溶液進行處理。20分鐘后，分離各相，水相分別用100毫升甲苯反萃取兩次。合并的有機相用100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。得到70.3克(96％)2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-丙二酸二乙酯，為淡黃色油狀。質(zhì)譜峰特別是在424(M+，0.4％)，389(48％)，343(63％)，265(100％)。mc)在劇烈攪拌下，將70.3克2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-丙二酸二乙酯與750毫升水和0.75克對甲苯磺酸一起煮沸回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并分別用200毫升乙醚萃取3次。醚相分別用200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并濃縮。得到53.7克(92％)3-(2-氯-4-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯，為淡黃色油狀。質(zhì)譜峰特別是在352(M+，3％)，317(73％)，289(19％)，265(100％)。md)將53.7克3-(2-氯-4-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯與40克原甲酸三乙酯和46.1克乙酸酐一起加熱煮沸回流4小時。在水套真空中以及最后在高真空下蒸餾掉揮發(fā)性成分。得到55.9克(90％)2-(2-氯-4-碘苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯，為淡黃色油狀。質(zhì)譜峰特別是在408(M+，4％)，373(67％)，342(14％)，335(100％)。mf)在用冰冷卻和攪拌的同時，向31.18克2-(2-氯-4-碘苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯在500毫升二氯甲烷中的溶液中滴加7.95克環(huán)己基胺。6小時后，在室溫將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物與200毫升己烷一起攪拌使其結(jié)晶。吸濾出沉淀物，用100毫升己烷洗滌并干燥。得到19.2克(55％)2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-環(huán)己基氨基丙烯酸乙酯，為無色固體。熔點154-156℃。mg)在室溫和攪拌下，用4.75克叔丁醇鉀分批處理17.8克2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-環(huán)己基氨基丙烯酸乙酯在150毫升二甲基亞砜中的懸浮液，然后將該混合物在50℃加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，倒入500毫升冰水中，再攪拌30分鐘。吸濾該懸浮液，濾出的殘余物分別用100毫升水洗滌3次，分別用100毫升己烷洗滌3次，并干燥。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到14.8克(90％)1-環(huán)己基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。熔點169-171℃。13n)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和4-吡啶甲胺得到7-碘-4-氧代-1-(吡啶-4-基)甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率18％。熔點198-201℃。13o)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和環(huán)戊胺得到1-環(huán)戊基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率64％。熔點148-150℃。13p)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和金剛烷胺得到1-金剛烷-1-基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率53％。熔點＞250℃。質(zhì)譜(ISP)478(M++H)。13q)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯和()-外-降冰片胺得到()-1-外-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率65％。熔點237-240℃。13r)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和1，1，3，3-四甲基丁胺得到7-碘-4-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率42％。熔點154-156℃。13s)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯和叔丁胺得到1-叔丁基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率48％。熔點169-171℃。13t)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和反-4-叔丁氧羰基-氨基-環(huán)己基胺得到1-(反-4-叔丁氧羰基氨基-環(huán)己基)-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率35％。熔點137-140℃。13u)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和4-(氨基甲基)-哌啶得到7-碘-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率45％。熔點154-156℃。13v)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和環(huán)丙胺得到1-環(huán)丙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率52％。熔點198-201℃。13w)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和2，2，2-三氟乙胺得到7-碘-4-氧代-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率38％。熔點200-202℃。13x)按照與實施例13m)類似的方法，由2-(2-氯-4-碘苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯和苯胺得到7-碘-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯，為無色固體。產(chǎn)率61％。熔點＞220℃。質(zhì)譜峰特別是在419(M+，9％)，374(12％)，347(100％)，246(11％)。13y)在0℃用325毫克氫氧化鋰一水合物處理2.4克1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13g))在20毫升乙醇和6毫升水中的懸浮液。3小時后，用25％鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物酸化。吸濾出沉淀的物質(zhì)，用20毫升水、20毫升乙醇和20毫升乙醚洗滌，并干燥。得到2.1克(94％)1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸，為無色固體。熔點237-238℃。13z)在0℃和攪拌下，用0.5克草酰氯和0.02克二甲基甲酰胺處理0.68克1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(實施例13y))在20毫升二氯甲烷中的懸浮液。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時，并在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解在50毫升二氯甲烷中，再次濃縮并干燥。將黃色粗品1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-碳酰氯溶解在25毫升二氯甲烷中，在0℃滴加0.3克二甲氨基丙胺在5毫升二氯甲烷中的溶液進行處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。分別用25毫升2N鹽酸水溶液洗滌二氯甲烷溶液2次。酸溶液用100毫升2N氫氧化鈉水溶液處理，并分別用50毫升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90/9.9/0.1進行色譜純化。得到0.425克(50％)1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)酰胺，為無色固體。粗產(chǎn)物從二氯甲烷/叔丁基甲基醚中重結(jié)晶。熔點161-162℃。13aa)按照與實施例13z)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸和乙醇胺得到1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(2-羥基乙基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率90％。熔點214-216℃。13ab)按照與實施例13z)類似的方法，由1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸和2-二甲基氨基乙醇得到1-乙基-7-碘-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲基氨基乙酯，為米色非晶形固體。產(chǎn)率78％。質(zhì)譜(ISP)415(M++H)。13ac)將30.2克3-二甲基氨基丙烯酸乙酯和29.3毫升三乙胺溶解在180毫升甲苯中，并煮沸回流。在此溫度下，用30分鐘滴加53克4-溴-2-氯苯甲酰氯(US4,959,363)在50毫升甲苯中的溶液，然后再將該混合物加熱回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，并在冰浴中再攪拌30分鐘。將該懸浮液過濾，沉淀的三乙胺鹽酸鹽用40毫升冰冷卻的甲苯洗滌。將濾液濃縮至其一半的體積，然后用100毫升己烷稀釋并在冰浴中攪拌1小時使其結(jié)晶。得到51.2克(67％)2-(4-溴-2-氯苯甲?；?-3-二甲氨基丙烯酸乙酯，為無色結(jié)晶。熔點100-101℃。13ad)用5.5克環(huán)己基胺處理20克2-(4-溴-2-氯苯甲?；?-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例13ac))在200毫升二甲基亞砜中的溶液，并在室溫和氬氣氛下攪拌45分鐘。上述溶液加完后立即脫色，分離出無色膠狀的物質(zhì)。將6.84克叔丁醇鉀一次加入該懸浮液中。在室溫攪拌所得懸浮液10分鐘，然后加熱至50℃，保持1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入600毫升冰水中，再攪拌30分鐘。吸濾該懸浮液，濾出的殘余物分別用100毫升水洗滌3次并用100毫升己烷洗滌3次，并干燥。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到14.8克(90％)7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。熔點129-133℃。13ae)按照與實施例13y)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13ad)得到7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸，為無色固體。產(chǎn)率87％。熔點251-252℃。13af)按照與實施例13ab)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(實施例13ae))和2-(二異丙基氨基)乙醇得到7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙基氨基乙酯，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率38％。質(zhì)譜(ISP)479.3(M++H，100％)。13ag)按照與實施例13ab)類似的方法，由7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(實施例13ae))和N-(2-羥基乙基)嗎啉得到7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯，為無色非晶形固體。產(chǎn)率60％。質(zhì)譜(ISP)463(M++H，100％)。13ah)按照與實施例13ma)類似的方法，由2，4-二溴-3-甲氧基苯甲酸(US5,026,896)得到2，4-二溴-3-甲氧基苯甲酰氯，為無色液體。產(chǎn)率98％。質(zhì)譜峰特別是在328(M+，15％)，293(100％)，278(6％)，250(16％)。13aha)按照與實施例13ac)和13ad)類似的方法，由2，4-二溴-3-甲氧基苯甲酰氯(實施例13ah)，在用3-二甲氨基丙烯酸乙酯和環(huán)己基胺依次處理后，得到7-溴-1-環(huán)己基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。產(chǎn)率55％。熔點123-126℃。13ai)在劇烈攪拌下，將22.6克2-(2-氯-4-碘苯甲酰)丙二酸二乙酯(實施例13mb))與250毫升水和0.75克對甲苯磺酸一起加熱煮沸回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分別用200毫升乙醚萃取3次，醚相分別用200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在高真空下蒸餾。得到11.8克(79％)2-氯-4-碘苯乙酮，為無色液體。沸點145℃/70Pa。質(zhì)譜峰特別是在280(M+，11％)，265(100％)，237(13％)，138(16％)。13aj)將1克7-溴-1-環(huán)己基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13ad))、60毫克鈀-四-三苯膦、1.55毫升叔丁基乙烯基錫酸酯和5毫克2，6-二叔丁基-4-甲基甲酚在25毫升甲苯中的混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用100毫升乙酸乙酯處理，用100毫升10％氨水溶液洗滌。該水溶液用50毫升乙酸乙酯進行萃取。合并的有機相用100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯1∶1進行色譜純化。得到0.646克(75％)1-環(huán)己基-4-氧代-7-乙烯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色非晶形固體。質(zhì)譜(ISP)326.3(M++H，100％)。13ak)按照與實施例13a)類似的方法，由1-環(huán)己基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯(J.Med.Chem.31，991-1001，(1988))，得到1-環(huán)己基-6，8-二氟-7-羥基-4-氧代-1，4-二氫喹啉甲酸，為無色固體。產(chǎn)率96％。熔點＞250℃。質(zhì)譜(ISN)322.2(M+-H，100％)。13al)按照與實施例13a)類似的方法，由6，7，8-三氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯(LiebigsAnn.Chem.1987，1，29-37)，得到6，8-二氟-7-羥基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉甲酸，為無色固體。產(chǎn)率73％。熔點＞250℃。質(zhì)譜(ISN)316.2(M+-H，100％)。13am)按照與實施例13b)類似的方法，由1-環(huán)己基-6，8-二氟-7-羥基4-氧代-1，4-二氫喹啉甲酸(實施例13ak))得到1-環(huán)己基-6，8-二氟-4-氧代-7-三氟甲基)-磺酰氧基-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯，為無色非晶形固體。產(chǎn)率33％。質(zhì)譜峰特別是在483(M+，8％)，411(26％)，356(23％)，329(34％)，83(75％)，55(100％)。13an)按照與實施例13b)類似的方法，由6，8-二氟-7-羥基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉甲酸(實施例13al))得到6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基)磺酰氧基-1，4-二氫喹啉甲酸乙酯，為無色非晶形固體。產(chǎn)率64％。質(zhì)譜峰特別是在477(M+，10％)，432(9％)，405(100％)，272(36％)。13ao)將在油中的1.8克55％氫化鈉懸浮液用戊烷洗滌2次，并懸浮在45毫升THF中。緩緩滴加3克1，7-二羥基萘在45毫升THF中的溶液，并將該混合物加熱回流1小時。然后，在室溫滴加3.2毫升氯甲基甲基醚溶液，并將該混合物再回流1小時。將該混合物倒入100毫升冰水中，并用乙醚萃取3次。干燥后，蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用二氯甲烷進行色譜純化，得到1.2克1，7-二甲氧基甲氧基萘。產(chǎn)率26％。質(zhì)譜峰特別是在248(M+，42％)，188(18％)，45(100％)。將1.2克1，7-二甲氧基甲氧基萘溶解在9毫升THF中，并冷卻至-78℃。向其中滴加3.13毫升1.6M正丁基鋰的己烷溶液，并將該混合物在室溫攪拌過夜。然后，將其再冷卻至-78℃，并滴加1.25克碘在3.4毫升THF中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并加?0毫升飽和氯化銨溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)有機溶劑，殘余物用乙醚萃取3次。在干燥和蒸發(fā)后，殘余物在硅膠上用二氯乙烷進行色譜純化。得到0.72克8-碘-1，7-二甲氧基萘。產(chǎn)率40％。質(zhì)譜峰特別是在374(M+，87％)，171(40％)，45(100％)。13ap)將3.3克5-溴靛紅、0.8克羥胺鹽酸鹽和1.6克乙酸鈉在50毫升水中回流1.5小時。濾出黃色結(jié)晶并干燥。得到2.11克5-溴靛紅肟。產(chǎn)率83％。熔點＝215℃(分解)。13aq)按照與實施例13ap)類似的方法，由N-芐基-5-溴靛紅(G.Tacconi等，J.Prakt.Chem.315，339(1973))得到N-芐基-5-溴靛紅肟，為黃色固體。產(chǎn)率94％。質(zhì)譜峰特別是在330(M+，17％)，285(14％)，91(100％)。13ar)將1.36克N-乙?；?3-碘苯胺溶解在25毫升二氯甲烷中，用61毫克4-二甲氨基吡啶處理。向該溶液中滴加5.25毫升環(huán)丙甲酰氯在7毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌該混合物過夜，然后將其倒入100毫升水中，用幾滴稀鹽酸使其弱酸化。用乙酸乙酯萃取，并在硅膠上用乙酸乙酯進行色譜純化，得到1.85克環(huán)丙甲酸乙酰基-(3-碘苯基)酰胺，為淡黃色油狀，該油狀物立即固化。產(chǎn)率92％。質(zhì)譜峰特別是在329(M+，8％)，287(58％)，69(100％)。13as)按照與實施例13ap)類似的方法，由3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛和羥胺鹽酸鹽得到相應(yīng)的3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛肟，為無色固體。產(chǎn)率99％。13at)將4.38克3-碘苯胺、1.06克丙烯腈和0.5克乙酸銅(II)混合，并在70℃加熱5小時。該混合物在硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶4進行色譜純化，得到2.01克3-(3-碘苯氨基)丙腈，為棕色油。產(chǎn)率37％。質(zhì)譜峰特別是在m/e272(M+，50％)，232(100％)，105(35％)。將1.0克3-(3-碘苯氨基)丙腈溶解在25毫升二氯甲烷和0.45毫升三乙胺的混合物中，并在0℃滴加0.42克環(huán)丙甲酰氯在5毫升二氯甲烷中的溶液進行處理。在室溫再攪拌該溶液2小時，然后倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取三次。濃縮，得到1.19克粗品環(huán)丙甲酸(2-氰基乙基)-(3-碘苯基)酰胺，該產(chǎn)物不需進一步純化即用于實施例12av)中。產(chǎn)率95％。13au)在室溫下，將1.0克2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例13bk))和0.283克四氫糠胺在20毫升THF中攪拌30分鐘。將該混合物濃縮，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷7∶3進行色譜純化。得到1.10克2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]丙烯酸乙酯，為無色固體。產(chǎn)率95％。熔點＝136℃。將500毫克2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]丙烯酸乙酯和148毫克叔丁醇鉀在60℃于20毫升DMSO中加熱30分鐘。在于硅膠上用乙酸乙酯/己烷1∶1進行色譜純化后，得到7-溴-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色油狀。產(chǎn)率75％。質(zhì)譜峰特別是在m/e380(M++H，100％)。13av)按照與實施例13au)類似的方法，由2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯和糠胺得到7-溴-4-氧代-1-(呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。兩步后的產(chǎn)率80％。質(zhì)譜峰特別是在m/e378和376(M+，94和100％)。13ax)將5.0克3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛、1.18克羥胺鹽酸鹽、1.37克吡啶和17毫升甲苯的混合物回流2小時(見A.Saednya，Synthesis1982，190)。冷卻后，吸濾分離出的沉淀。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化，得到3.09克3-碘-4，5-二甲氧基芐腈，為無色固體。產(chǎn)率63％。質(zhì)譜峰特別是在m/e289(100％)，274(38％)，132(30％)，119(43％)。13ay)向1.53克3-碘苯胺、2.02克三乙胺和0.1克4-二甲氨基吡啶在25毫升THF中的混合物中滴加1.83克環(huán)丙甲酰氯進行處理，然后回流4小時。將該混合物倒入50毫升冰水中，用稀鹽酸使其弱酸化(pH約為4)，并用乙酸乙酯萃取三次。在硅膠上用石油醚/乙酸乙酯4∶1進行色譜純化，得到1.73克(69％)粗品環(huán)丙甲酸環(huán)丙甲酰-(3-碘苯基)酰胺，為無色油狀，幾天后固化。產(chǎn)率69％。13az)按照與實施例13au)類似的方法，由2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯和四氫吡喃-4-基胺(T.P.Johnston，J.Med.Chem.14，611(1971))得到7-溴-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色結(jié)晶。兩步的產(chǎn)率41％。質(zhì)譜峰特別是在m/e382.3(83％)和380.3(M++H，85％)。13ba)在室溫下，將272毫克丙二酸一甲酯鉀鹽和0.41毫升三甲基甲硅烷基氯在5毫升乙腈中攪拌4小時。然后，將該混合物冷卻至0℃，加入0.75毫升二氮雜雙環(huán)十一烷。在室溫攪拌該混合物30分鐘。然后向其中分批加入0.5克3-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰氯，并在室溫攪拌該混合物19小時。用10％的檸檬酸調(diào)節(jié)該混合物的pH至約4，并用乙酸乙酯萃取3次。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷1∶1進行色譜純化，得到126毫克3-(3-碘-4，5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，為淡黃色油狀(酮/烯醇混合物)。產(chǎn)率26％。質(zhì)譜峰特別是在m/e378(M+，40％)；291(100％)。13bb)將1.53克3-碘苯胺和2.78毫升三乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中，并在室溫下向其中滴加1.6毫升環(huán)丙甲酰氯在10毫升二氯甲烷中的溶液進行處理。在室溫下再攪拌該混合物5小時，蒸發(fā)并倒入50毫升水中。用稀鹽酸使該混合物略呈酸性，并用乙酸乙酯萃取3次。殘余物從甲苯中重結(jié)晶。得到1.47克環(huán)丙甲酸(3-碘苯基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率74％。熔點＝133℃。13bc)按照與實施例13ay)類似的方法，由3-碘苯胺和糠酰氯得到呋喃-2-甲酸(呋喃-2-羰基)-(3-碘苯基)酰胺，為淡粉色結(jié)晶。產(chǎn)率58％。熔點＝112℃。13bd)在分水器中，將2克3-碘苯胺和1.26毫升四氫-4H-吡喃-4-酮在50毫升甲苯中煮沸4小時。將最后剩下的亞胺溶液用20毫升甲醇進行處理，并分批加入520毫克硼氫化鈉，在室溫攪拌該混合物16小時，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷3∶7進行色譜純化，得到559毫克(3-碘苯基)-(四氫吡喃-4-基)胺，為無色油狀。產(chǎn)率20％。質(zhì)譜峰特別是在m/e303(M+，100％)；245(40％)，219(40％)，130(90％)，117(62％)。13be)按照與實施例13bb)類似的方法，由3-碘苯胺和糠酰氯得到呋喃-2-甲酸(3-碘苯基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率95％。質(zhì)譜峰特別是在m/e313(M+，60％)；95(100％)。13bf)將3.19克呋喃-2-甲酸(3-碘苯基)酰胺(實施例13bf))與2.78毫升三乙胺和100毫克4-二甲氨基吡啶一起溶解在25毫升二氯甲烷中。向其中加入1.60克環(huán)丙甲酰氯，并在室溫攪拌該混合物5小時。將該混合物濃縮，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷3∶7進行色譜純化，得到1.56克環(huán)丙甲酸(呋喃-2-羰基)-(3-碘苯基)酰胺，為無色固體。產(chǎn)率58％。質(zhì)譜峰特別是在m/e381(20％)，353(28％)，313(86％)，95(75％)，69(100％)。13bg)按照與實施例13bb)類似的方法，由(3-碘苯基)-(四氫吡喃-4基)酰胺(實施例13bd))和環(huán)丙甲酰氯得到粗品環(huán)丙甲酸(3-碘苯基)-(四氫吡喃-4基)酰胺，為無色油狀。產(chǎn)率96％。13bh)在室溫下，分批用2.62克三苯膦處理2.64克2-羥基-5-碘苯甲酸、0.69克環(huán)丙胺和3.65克四溴化碳在40毫升二氯甲烷中的混合物。2小時后，將該混合物過濾，并濃縮濾液。在硅膠上用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶4進行色譜純化，得到550毫克粗品N-環(huán)丙基-2-羥基-5-碘苯甲酰胺。產(chǎn)率18％。13bi)將1.15克3-碘苯胺和0.97克N-BOC-甘氨酸溶解在25毫升二氯甲烷中，并在0℃分批用1.14克二環(huán)己基碳化二亞胺進行處理。濾出分離的脲，并濃縮濾液。從甲苯中重結(jié)晶，得到[(3-碘苯基氨基甲?；?甲基]氨基甲酸叔丁酯，為無色結(jié)晶。產(chǎn)率60％。熔點＝126-128℃。13bj)向13毫升吡啶中加入2克二-2-吡啶基酮和1.51克羥胺鹽酸鹽，并將該混合物回流4小時。濃縮并冷卻后，分離出2.95克粗品二-2-吡啶基酮肟(其中混雜有鹽)。加入1.18克乙酸銨、44毫升稀氨水、30毫升水和30毫升乙醇，得到懸浮液，該懸浮液分批用4.5克鋅粉進行處理。將該混合物回流4小時，冷卻并吸濾。濃縮濾液，殘余物用甲醇研制。得到2.54克粗品C，C-二吡啶-2-基甲胺。產(chǎn)率93％。將1.5克C，C-二吡啶-2-基甲胺懸浮在50毫升二氯甲烷和1.15毫升三乙胺中，并在0℃滴加3-碘苯甲酰氯的溶液進行處理。1小時后，在0℃濃縮該微紅色的懸浮液，將殘余物倒入水中，并用二氯甲烷萃取3次。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化，得到1.31克帶棕色的N-(二吡啶-2-基甲基)-3-碘苯甲酰胺。產(chǎn)率39％。質(zhì)譜峰特別是在m/e415(M+，8％)，320(44％)，231(36％)，184(100％)。13bk)將49.4克4-溴-2-氯苯甲酸懸浮在60毫升己烷中，用0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺和18.5毫升亞硫酰氯處理，并在氬氣氛下回流15小時。將所得溶液冷卻至室溫，過濾，蒸發(fā)，殘余物再與60毫升甲苯一起蒸發(fā)。得到53克(99％)4-溴-2-氯苯甲酰氯，為粗品的油，放置即結(jié)晶，該產(chǎn)物不需進一步處理即直接用于下一步反應(yīng)。將30.2克3-二甲氨基丙烯酸乙和29.3毫升三乙胺溶解在180毫升甲苯中，并加熱至回流。在室溫下，用30分鐘，向其中滴加53克4-溴-2-氯苯甲酰氯在50毫升甲苯中的溶液，然后在回流下再攪拌該混合物1小時。將該混合物放置冷卻至室溫，并在冰浴中再攪拌30分鐘。將該懸浮液過濾，并用40毫升冰冷卻的甲苯洗滌該三乙胺鹽酸鹽。濃縮濾液至一半的體積，然后用100毫升己烷稀釋并在冰浴中再攪拌1小時使其結(jié)晶。得到51.2克(67％)2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯，為白色結(jié)晶。熔點101℃。13bl)將3.6克2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例13bk))和2-氨基-2-甲基-1-丙醇在40毫升1，2-二氯乙烷中于室溫和直接通入氬氣下攪拌1小時。然后加入0.74毫升三乙胺、1.66克叔丁基二甲基氯甲硅烷和1.22毫克4-二甲氨基吡啶，并在室溫攪拌該混合物24小時。該反應(yīng)混合物直接在硅膠上用二氯甲烷進行色譜純化。得到4.64克(92％)2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙氨基]丙烯酸乙酯，為無色油狀。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在520(M+H，100％)。518(75％)。13bm)在氬氣氛下，將4.3克2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙氨基]丙烯酸乙酯(實施例13bl))溶解在40毫升二甲基亞砜中，用1.1克叔丁醇鉀處理，并攪拌15分鐘。然后，在50℃攪拌該混合物1.5小時。冷卻后，用200毫升水稀釋該混合物，然后用兩份各200毫升的乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯1∶1進行色譜純化并從30毫升己烷/乙酸乙酯1∶1中結(jié)晶。得到2.45克(62％)7-溴-1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為白色結(jié)晶。熔點133℃。13bn)分批用20.8克氫化鈉懸浮液(在油中的60％懸浮液)處理在500毫升碳酸二乙酯中的50克溴苯乙酮，并在80℃攪拌該混合物2小時。然后，將該混合物倒入1.5升冰水和75毫升乙酸中，并用1.5升乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在150℃/0.2Torr經(jīng)蒸餾純化。得到52克(76％)3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯，為淡黃色油。13bo)在50℃和直接通入氬氣的調(diào)節(jié)下，將3.6克[E/Z]-2-(4-溴-2-氯苯甲酰)-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例13bk))和1.8克D-葡糖胺攪拌15分鐘。然后，加入1.4克叔丁醇鉀，并在50℃攪拌該混合物2小時，在100℃再攪拌20分鐘。用40毫升水稀釋粘稠的物質(zhì)，過濾沉淀，并用水洗滌。得到2.26克(49％)(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-3，18-二溴-7，8，9，10，22，23，24，25-八氫-5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)二苯并[b，o][7，20，1，14]二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮，是難溶的米色粉末。在室溫和氬氣氛下，將1.3克該粉末在10毫升吡啶和10毫升乙酸酐中與192毫克4-二甲氨基吡啶一起攪拌19小時。萃取用200毫升乙酸乙酯萃取2次，用100毫升1N鹽酸萃取2次，用100毫升水萃取1次，用100毫升碳酸氫鈉溶液萃取1次。色譜硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1。結(jié)晶10毫升熱乙醇。得到827毫克(45％)(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-3，18-二溴-5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)二苯并[b，o][7，20，1，14]二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮，為白色結(jié)晶。熔點208℃。13bp)將在70毫升乙酸中的27.1克3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯在冰中冷卻，滴加8.3克亞硝酸鈉在12毫升水中的溶液進行處理。然后，在室溫再攪拌該混合物2小時，之后用80毫升水稀釋，并在冰中再冷卻1小時。濾出沉淀。得到28.3克(94％)[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯，為白色結(jié)晶。熔點149℃。13bq)在冰中和氬氣氛下，將在6毫升甲苯中的600毫克[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bp))、787毫克三苯膦和0.22毫升乙二醇一甲醚冷卻，并滴加0.47毫升偶氮二甲酸二乙酯進行處理。在室溫攪拌該混合物15小時，蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯5∶1進行色譜純化。得到450毫克(66％)[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基亞氨基)-3-氧代丙酸乙酯，為無色油狀(未做進一步測定)。13br)將1.5克[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bp))、0.67毫升硫酸二甲酯和1克碳酸鈉在40毫升丙酮中煮沸回流1.5小時，過濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯5∶1進行色譜純化。得到560毫克(36％)[E/Z]-3-(4-溴苯基)-2-甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯，為無色油狀。質(zhì)譜(EI)峰特別是在315/313(M+，1％)，185(100％)，183(85％)，155(25％)。13bs)在氬氣氛下，將在70毫升乙腈中的6.8克丙二酸單乙酯鉀鹽冷卻至10℃，用5.3毫升三乙胺和4.8克氯化鎂處理。在室溫攪拌所得的稠的懸浮液2小時，然后將其再冷卻至10℃，用30分鐘向其中滴加5克4-溴-2-氯苯甲酰氯。在室溫攪拌該混合物15小時，然后濃縮。萃取用100毫升甲苯萃取2次，用100毫升冷的1N鹽酸萃取1次，用100毫升水萃取2次。干燥并蒸發(fā)后，得到5.2克(85％)3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯，為棕色油狀物，在冰箱中放置結(jié)晶。熔點34℃。13bt)按照與實施例13bp)類似的方法，由3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bs))得到[E/Z]-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯。產(chǎn)率84％。熔點102℃。13bu)在室溫和氬氣氛下，將1.1克[E/Z]-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例13bt))、1克三苯基氯甲烷、0.5毫升三乙胺和45毫克4-二甲氨基吡啶在12毫升二氯甲烷中攪拌3小時。萃取用40毫升二氯甲烷萃取，用40毫升水萃取2次。色譜硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1。得到1.25克(64％)[E/Z]-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-三苯甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯，為白色結(jié)晶。熔點119℃。13bv)在氬氣氛下，將34.4克(200毫摩爾)4-溴苯胺在300毫升二氯甲烷中冷卻至2℃，并滴加28.2克(100毫摩爾)三氟甲磺酸酐進行處理，滴加速度應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在4℃。添加完成后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度下攪?小時。然后，用200毫升2N鹽酸溶液處理該混合物，并分離有機相。后者用10毫升2N鹽酸溶液洗滌至中性，然后分別用200毫升水洗滌2次。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到固體粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶解在戊烷中。由此得到18.69克(61.5％)N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為無色粉末，熔點52-54℃。從母液中又得到6.75克(22％)產(chǎn)物。13bw)將1.52克(5毫摩爾)N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bv))、1.56克(10毫摩爾)4-甲氧基芐基氯和1.38克(10毫摩爾)碳酸鉀粉末在15毫升丙酮中的懸浮液攪拌回流18小時。然后，將該混合物濃縮，殘余物吸收在100毫升水和100毫升乙酸乙酯中，分離有機相，水相分別用100毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得黃色油用己烷/乙酸乙酯95∶5進行閃式色譜純化。得到2.06克(97％)N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟-N-(4-甲氧基芐基)甲磺酰胺，為無色粘稠的油。MS(EI)423和425(M+，3％)，121([CH2-C6H4-OCH3]+，100％)。13bx)將1.52克(5毫摩爾)N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bv))在25毫升原甲酸乙酯中的溶液加熱回流6小時。然后，在水套真空中蒸餾掉容易揮發(fā)的成分，殘余物在閃式色譜柱上用己烷/乙酸乙酯95∶5進行色譜純化。由此得到1.55克(93％)N-(4-溴苯基)-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為淡黃色油。MS(EI)331和333(M+，44％)，198和200([M-SO2CF3]+，80％)，118([M-(SO2CF3+HBr)]+，100％)。13by)將1.82克(6毫摩爾)N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bV))在30毫升原甲酸甲酯中的溶液加熱回流23小時。然后，真空蒸餾掉容易揮發(fā)的成分。由此得到1.83克(96％)N-(4-溴苯基)-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為無色固體。熔點59-60℃。13bz)按照與實施例13bw)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bv))和異丁基碘得到N-(4-溴苯基)-N-異丁基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為棕色油。產(chǎn)率30％。MS(EI)359和361(M+，62％)，228和226([M-SO2CF3]+，41％)，184([M-(SO2CF3+C3H7)]+，100％)。13ca)按照與實施例13bw)類似的方法，由N-(4-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13bv))和溴乙酸乙酯得到[(4-溴苯基)-(三氟甲磺酰)-氨基]乙酸酯，為黃色油。產(chǎn)率67％。MS(EI)389和391(M+，56％)，183和185([Br-C6H4-NCH2]+，100％)。13cb)按照與實施例13bv)類似的方法，由3-溴苯胺和三氟甲磺酸酐得到N-(3-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺。從戊烷中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶。熔點78-79℃。產(chǎn)率67％。13cc)按照與實施例13by)類似的方法，由N-(3-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13cb))和原甲酸甲酯得到N-(3-溴苯基)-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為無色油狀。產(chǎn)率81％。MS(EI)317和319(M+，68％)，184和186([M-SO2CF3]+，100％)。13cd)按照與實施例13by)類似的方法，由N-(3-溴苯基)-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實施例13cb))和原甲酸乙酯得到N-(3-溴苯基)-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，為黃色油狀。產(chǎn)率83％。MS(EI)331和333(M+，82％)，198和200([M-SO2CF3]+，82％)，118([M-(SO2CF3+HBr)]+，100％)。實施例14制備乙炔基化合物IV14a)在60℃將1-乙基-6-溴-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13h))、1.94毫升乙炔基三甲基甲硅烷、70毫克二氯化二-三甲基膦-鈀和2.5毫克碘化亞銅(I)在7毫升三乙胺和7毫升二甲基甲酰胺中的混合物攪拌9小時。冷卻至室溫后，用100毫升水處理反應(yīng)混合物，并分別用50毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有機相分別用250毫升水洗滌2次，用250毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物在氧化鋁(中性，III級)上用正己烷/乙酸乙酯1∶1進行色譜純化。得到1.27克(80％)1-乙基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。在室溫下，用4毫升1N氫氧化鉀水溶液處理1.26克1-乙基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯在5毫升甲醇中的混合物，并攪拌1小時。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物用50毫升水處理。懸浮液分別用50毫升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用150毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用5毫升二氯甲烷研制，吸濾并干燥。得到0.695克(69％)1-乙基-6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。熔點185-187℃。14b)按照與實施例14a)類似的方法，由7-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.71，3226，(1949))得到7-乙炔基-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率98％。質(zhì)譜峰特別是在241(M+，42％)，195(100％)，167(14％)。14c)按照與實施例14a)類似的方法，由7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13e))得到7-乙炔基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率78％。熔點156-158℃。14d)按照與實施例11a)和11b)類似的方法，由1-芐基-7-溴-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13f))得到1-芐基-7-乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率97％。熔點181-182℃。14e)在室溫下，將10克6-溴-2-萘酚、13.4克咪唑和15克叔丁基二甲基氯甲硅烷在75毫升二甲基甲酰胺中攪拌18小時。然后，向其中加入500毫升乙醚，有機相分別用100毫升水洗滌5次。濃縮有機相，殘余物在高真空下干燥。得到15.0克6-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基萘，為淡黃色固體。產(chǎn)率99％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e338和336(M+，均為34％)，281(100％)，279(98％)，200(98％)。按照與實施例14a)類似的方法，由6-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基萘得到相應(yīng)的6-乙炔基-2-萘酚，為淡黃色油狀。產(chǎn)率38％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e168(M+，100％)，139(38％)。14f)在50℃和氬氣氛下，將2克4-溴苯乙酮、2.8毫升乙炔基三甲基甲硅烷、140毫克二氯化二(三苯膦)鈀、3毫升三乙胺和14毫克碘化亞銅(I)在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中攪拌2小時。蒸餾溶劑后，殘余物用50毫升乙酸乙酯萃取1次，用50毫升1N鹽酸萃取1次，用50毫升水萃取2次。粗產(chǎn)物在硅膠上用己烷/乙酸乙酯10∶1進行色譜純化，并在120℃/0.1Torr于球管爐中進行蒸餾。得到1.74克(80％)無色油。將其溶解在17毫升甲醇中，用110毫克碳酸鉀處理，在室溫攪拌1.5小時。蒸發(fā)后，用20毫升乙酸乙酯和20毫升水萃取產(chǎn)物，然后從10毫升己烷中結(jié)晶。得到0.8克(71％)1-(4-乙炔基苯基)-乙酮，為白色結(jié)晶。熔點71℃。實施例15制備式I的乙烯基/乙炔基化合物15a)將197毫克5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺、155毫克2-乙炔基萘(Bull.Soc.Chim.Fr.[3]，7，648，(1892))、108毫克碳酸鉀、14毫克三苯膦和5毫克碘化亞銅(I)在2毫升二甲基甲酰胺中的混合物在100℃加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入50毫升水中，分別用50毫升二氯甲烷萃取三次。有機相用50毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到121毫克(58％)5-[3，4-二甲氧基-5-(萘-2-基乙炔基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。熔點152-155℃。15b)按照與實施例15a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和苯基乙炔得到5-[3，4-二甲氧基-5-(苯基乙炔基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體。產(chǎn)率17％。熔點166-168℃。15c)按照與實施例15a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和1-乙基-6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯得到1-乙基-6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率53％。質(zhì)譜峰特別是在527(M+，100％)，512(63％)，466(96％)。15d)按照與實施例15a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和7-乙炔基-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(實施例5b))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率43％。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在499(M+，44％)，484(11％)，453(21％)。該化合物是相應(yīng)的4-氧代-1，4-二氫喹啉化合物的互變異構(gòu)體。15e)按照與實施例15a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和7-乙炔基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例14c))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率28％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在514.5(M++H，100％)。15f)按照與實施例15a)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和1-芐基-7-乙炔基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例14d))得到1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色固體。產(chǎn)率52％。熔點223-225℃。15g)將193毫克5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺、224毫克1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-乙烯基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))、26毫克三苯膦、0.084毫升三乙胺和11.2毫克乙酸鈀在2毫升二甲基甲酰胺中的混合物在100℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入50毫升水中，分別用25毫升乙酸乙酯萃取2次。有機相分別用25毫升2N鹽酸水溶液洗滌2次。鹽酸相用碳酸氫鈉堿化，并分別用25毫升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用25毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶。得到140毫克(49％)(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。質(zhì)譜(ISP)578(M++H，100％)。15h)按照與實施例15g)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和1-環(huán)丙基-6-氟-7-乙烯基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(J.HeterocyclicChem.，28，1581(1991))得到(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。產(chǎn)率42％。質(zhì)譜(FAB)550.6(M++H，100％)。15i)按照與實施例15g)類似的方法，由5-(3，4-二甲氧基-5-碘芐基)-嘧啶-2，4-二胺和1-環(huán)己基-4-氧代-7-乙烯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例13aj))得到(E)-1-環(huán)己基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色非晶形固體。產(chǎn)率45％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在584(M++H，100％)，558(2％)，519(3％)，503(4％)。15j)按照與實施例15a)類似的方法，由6-乙炔基-2-萘酚(實施例14e))得到6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]萘-2-酚，為棕色固體。產(chǎn)率29％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e427(M++H，100％)。實施例16式I的乙烯基/乙炔基化合物的轉(zhuǎn)化16a)將250毫克1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12a))和50毫克5％載鈀碳在50毫升甲醇中的懸浮液在正常氫氣壓下氫化。6小時后過濾反應(yīng)混合物。濃縮濾液，粗產(chǎn)物依次用20毫升和10毫升乙酸乙酯研制，并吸濾。得到133毫克(53％)(Z)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為無色固體。熔點＞220℃。質(zhì)譜峰特別是在577(M+，100％)，562(35％)，530(28％)，516(68％)，474(45％)。16b)將342毫克1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12a))和70毫克10％載鈀碳在35毫升二甲基甲酰胺和35毫升乙酸中的懸浮液在正常氫氣壓下氫化。6小時后過濾反應(yīng)混合物，并在50℃于高真空下濃縮濾液。黃色殘余物用100毫升1N氫氧化鈉水溶液進行處理，并分別用50毫升二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用50毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用10毫升熱乙酸乙酯研制，并吸濾。得到275毫克(80％)1-環(huán)丙基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。熔點218-220℃。16c)將0.51克1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12a))在7毫升乙醇和7毫升2N氫氧化鈉水溶液中回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用25％鹽酸水溶液酸化。吸濾出沉淀的物質(zhì)，用20毫升水、20毫升乙醇和20毫升乙醚洗滌并干燥。得到444毫克(86％)1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在548.5(M++H，100％)。16d)按照與實施例16c)類似的方法，由(Z)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例16a))得到(Z)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。熔點＞230℃。產(chǎn)率42％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在549(M+，14％)，505(100％)，490(56％)，450(21％)，123(58％)。16e)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12b))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸三氟乙酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率54％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在530(M++H，100％)。16f)按照與實施例16c)類似的方法，由1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12c))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率38％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在546.5(M++H，100％)。16g)按照與實施例16c)類似的方法，由6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]煙酸甲酯(實施例12d))得到6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]煙酸鹽酸鹽。產(chǎn)率31％。熔點＞211℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在406(M++H，100％)。16h)按照與實施例16c)類似的方法，由1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12g))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡米色固體。產(chǎn)率60％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在500(M++H，100％)。16i)按照與實施例16c)類似的方法，由(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15h))得到(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸，為淡黃色固體。產(chǎn)率39％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在530.3(M+-H，100％)。16j)按照與實施例16c)類似的方法，由6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]萘-2-甲酸乙酯(實施例12e))得到6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]萘-2-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率88％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在455.4(M++H，100％)。16k)按照與實施例16c)類似的方法，由1-乙基-6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15c))得到1-乙基-6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率93％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在500.4(M++H，100％)。16l)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15d))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率94％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在472.4(M++H，100％)。16m)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15e))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率52％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在486(M++H，100％)。16n)按照與實施例16c)類似的方法，由4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯(實施例12f))得到4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率40％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在421(M++H，100％)。16o)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例16b))得到1-環(huán)丙基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率72％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在552.3(M++H，100％)。16p)按照與實施例16c)類似的方法，由1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15f))得到1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率92％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在562.4(M++H，100％)。16q)按照與實施例16c)類似的方法，由(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15g))得到(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率77％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在550.3(M++H，100％)。16r)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12h))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率94％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在554.4(M++H，100％)。16s)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12i))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率88％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在514.4(M++H，100％)。16t)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)丙基甲基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12j))得到1-環(huán)丙基甲基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率98％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在526.3(M++H，100％)。16u)按照與實施例16c)類似的方法，由1-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-(2-羥基乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12k))得到1-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-(2-羥基乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率82％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在516.1(M++H，100％)。16v)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12l))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率76％。熔點＞153℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在604(M++H，100％)。16w)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12m))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸二鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率77％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(FAB)563(M++H，100％)。16x)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(實施例12n))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-1，1，5-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率86％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(FAB)501(M++H，100％)。16y)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)戊基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12o))得到1-環(huán)戊基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率83％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(FAB)540(M++H，100％)。16z)按照與實施例16c)類似的方法，由1-金剛烷-1-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12p))得到1-金剛烷-1-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率82％。熔點＞230℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)Spitzenu.a.606.3(M++H，100％)。16aa)按照與實施例16c)類似的方法，由()-1-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12q))得到()-1-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率60％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在566.0(M++H，100％)。16ab)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-(1，1，3，3-四甲基丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12r))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-(1，1，3，3-四甲基丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率69％。質(zhì)譜峰特別是在584(M++H，19％)，522(5％)，472(100％)。16ac)按照與實施例16c)類似的方法，由1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12s))得到1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸酯鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率82％。熔點＞211℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在528.5(M++H，100％)，472.4(48％)。16ad)在0℃和氬氣氛下，用1.9毫升三氟乙酸處理0.415克1-(反-4-叔丁氧羰基氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12t))在4毫升二氯甲烷和0.4毫升苯甲醚中的懸浮液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫攪?小時。用冰冷卻后，用10毫升乙醚處理反應(yīng)混合物。吸濾出分離的結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥。粗產(chǎn)物溶解在50毫升水中，過濾所得懸浮液，并凍干濾液。得到0.39克(92％)1-(反-4-氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為米色非晶形固體。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在597(M++H，100％)，500(90％)，454(92％)。16ae)按照與實施例16c)類似的方法，由1-(反-4-氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(實施例16ad))得到1-(反-4-氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸二鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率53％。熔點＞230℃。質(zhì)譜峰特別是在569(M++H，37％)，472(44％)，454(100％)。16af)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12u))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率83％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在569(M++H，100％)。16ag)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12v))得到1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率96％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在512.1(M++H，100％)。16ah)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12w))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率76％。熔點＞222℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)554.3(M++H，100％)。16ai)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12x))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率74％。熔點＞221℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)548.4(M++H，100％)。16aj)用0.1N甲磺酸水溶液處理0.2克1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)酰胺(實施例12z))在50毫升水中的懸浮液，得到略微渾濁的溶液。將該溶液過濾，并凍干濾液。得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)酰胺二甲磺酸鹽，為淡黃色非晶形固體。質(zhì)譜(FAB)584(M++H)。16ak)按照與實施例16aj)類似的方法，由1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲基氨基乙酯(實施例12ab))得到1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲基氨基乙酯三甲磺酸鹽，為淡黃色非晶形固體。產(chǎn)率99％。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在571(M++H，8％)，500(100％)。16al)按照與實施例16aj)類似的方法，由1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙基氨基乙酯(實施例12ac))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙基氨基乙酯甲磺酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率95％。熔點＞139℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在681(M++H，7％)，554(58％)，341(100％)。16am)按照與實施例16aj)類似的方法，由1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯(實施例12ad))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯二甲磺酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率98％。熔點＞124℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在667.2(M++H，28％)，554.2(41％)，536.3(31％)，334.5(100％)。16an)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12ae))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率92％。熔點＞194℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在584(M++H，100％)。16ao)按照與實施例16c)類似的方法，由(E)-1-環(huán)己基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例15i))得到(E)-1-環(huán)己基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率98％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)556.6(M++H，100％)。16ap)按照與實施例16c)類似的方法，由5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸甲酯(實施例12ah))得到5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-2-羥基苯甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率39％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)421.4(M++H，100％)。16aq)按照與實施例16c)類似的方法，由1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12ai))得到1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為淡黃色固體。產(chǎn)率89％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在590(M++H，100％)，526(2％)，494(3％)。16ar)用2毫升28％氫氧化鈉水溶液處理0.33克1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(實施例16aq))在5毫升甲醇中的懸浮液，并回流5小時。將該米色懸浮液冷卻至室溫，用25％鹽酸水溶液酸化。吸濾出沉淀的物質(zhì)，用10毫升水、10毫升乙醇和10毫升乙醚洗滌，并干燥。得到0.264克(78％)1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率78％。熔點＞205℃(分解)。質(zhì)譜(FAB)峰特別是在602(M++H，100％)，588(10％)，520(7％)。16as)按照與實施例16c)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12aj))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率72％。熔點＞230℃。質(zhì)譜(ISP)684.3(M++H，100％)。16at)將145毫克3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(實施例12ao))溶解在5毫升甲醇中，并在0℃用80毫克硼氫化鈉處理。在室溫再攪拌該混合物15分鐘，然后濃縮，將殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-羥基甲基-6-甲氧基苯酚，為無色固體。產(chǎn)率74％。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在m/e437.5(M++H，100％)。16au)將146毫克5-[3-(3，5-二-甲氧基甲氧基-萘-2-基乙炔基)-4，5-二甲氧基芐基]嘧啶-2，4-二胺(實施例12ap))在2.5毫升THF、2.5毫升水和2.5毫升6N鹽酸中在50℃回流7.5小時。將該混合物濃縮，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇9∶1進行色譜純化。得到59毫克6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]萘-1，7-二酚，為淡黃色固體。產(chǎn)率48％。質(zhì)譜峰特別是在443(M++H，100％)。16av)按照與實施例16at)類似的方法，由3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲醛(實施例12aq))得到[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯基]甲醇，為無色固體。產(chǎn)率53％。質(zhì)譜峰特別是在451(M++H，100％)。16ax)按照與實施例16ar)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12ax))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，為米色固體。產(chǎn)率76％。熔點＝165℃(分解)。16ay)按照與實施例16ar)類似的方法，由3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(實施例12ba))得到3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽，為無色固體。產(chǎn)率83％。質(zhì)譜峰特別是在m/e465(M++H，100％)，256(15％)。16az)按照與實施例16ar)類似的方法，由7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12bc))得到7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸，為米色固體。產(chǎn)率78％。熔點＝253℃。16ba)將75毫克([3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基氨基甲酸叔丁酯(實施例12bn))溶解在2毫升乙酸乙酯中，滴加幾滴飽和氯化氫的乙醚溶液。在室溫攪拌該混合物2小時，然后濃縮。得到66毫克([3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基氨基甲酸叔丁酯，為帶棕色的固體，產(chǎn)率100％。熔點＝179℃(分解)。16bb)將150毫克[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]膦酸二乙酯(實施例12bo))溶解在7毫升乙醇中，用2毫升2N氫氧化鈉溶液進行處理。使該溶液回流45分鐘，然后冷卻，并在MCl-膠上用水/乙腈進行色譜純化。得到74毫克[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]膦酸一乙酯鈉鹽。產(chǎn)率50％。質(zhì)譜峰特別是在m/e491(M++Na，10％)，469.2(M++H，100％)，419.4(15％)，413.3(20％)，391.3(45％)。16bc)將150毫克[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]膦酸二乙酯(實施例12bo))溶解在5毫升乙醇中，用5毫升2N氫氧化鈉溶液進行處理。使該溶液回流2小時，然后冷卻，并在MCl-膠上用水/乙腈進行色譜純化。得到43毫克[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]膦酸二鈉鹽。產(chǎn)率29％。質(zhì)譜峰特別是在m/e463(M++Na，30％)，441(M++H，100％)，412(22％)。16bd)在氬氣氛下，將0.5克1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基]-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(實施例12bq))溶解在10毫升四氫呋喃中，并在冰中冷卻。然后加入0.8毫升1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。放置該混合物至溫?zé)幔⒃谑覝卦贁嚢?5分鐘。然后將其直接在硅膠上用二氯甲烷/甲醇109∶1進行色譜純化，并從5毫升甲醇中結(jié)晶。得到209毫克(50％)7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，為白色結(jié)晶。熔點224℃。16be)在0℃將150毫克[E/Z]-2-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯甲酰}-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(實施例12br))溶解在4毫升乙醇中，用0.3毫升1N氫氧化鈉溶液處理，并在80℃攪拌10分鐘。然后，用過量的1N鹽酸使該混合物酸化直至產(chǎn)物分離。得到33毫克(22％)[E/Z]-2-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯甲酰}-3-乙氧基丙烯酸乙酯，為米色結(jié)晶。熔點＞250℃。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在537.4(M+H，100％)，509.4(15％)，419.4(15％)。16bf)將140毫克(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-3，18-二-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)二苯并[b，o][7，20，1，14]二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮(實施例12bu))在2毫升乙醇和1N氫氧化鈉中回流20分鐘。然后，用2毫升乙醇和2毫升1N鹽酸處理直至產(chǎn)物分離。得到70毫克(62％)7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸，為黃色結(jié)晶。熔點250℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在636.4(M+H，100％)。16bg)將200毫克[E/Z]3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯(實施例12bu))在6毫升乙醇和6毫升1N氫氧化鈉中在80℃攪拌1小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶解在2毫升水中，并用1N鹽酸酸化至pH5。得到146毫克(77％)[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸，為黃色結(jié)晶。熔點245℃(分解)。質(zhì)譜(EI)峰特別是在474(M+H，55％)，412(30％)，403(100％)。16bh)按照與實施例16bg)類似的方法，由[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-甲氧基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯得到4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯甲酸，產(chǎn)率76％。熔點190℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在403(M-H，100％)。16bi)在室溫下，用0.064毫升三乙基甲硅烷處理在2.8毫升三氟乙酸中的380毫克[E/Z]-3-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-3-氧代-2-三苯甲氧基亞氨基丙酸乙酯(實施例12by))，攪拌2小時，然后濃縮。殘余物溶解在pH5的水中，并用二氯甲烷萃取。色譜硅膠，二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇10∶1。得到65毫克(34％)[E/Z]3-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代丙酸乙酯，為米色結(jié)晶。熔點208℃(分解)。質(zhì)譜(ISP)峰特別是在538(M+H，100％)。16bj)在室溫下，將430毫克(0.72毫摩爾)[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-苯基]-三氟甲磺酰)-氨基]乙酸乙酯(實施例12ce))在15毫升乙醇和15毫升2N氫氧化鈉溶液中的溶液攪拌1.5小時。然后，抽出乙醇，水相用2N鹽酸溶液調(diào)至pH約3，并分別用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗至中性，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。黃色殘余物從乙腈/0.1N鹽酸溶液中重結(jié)晶。得到264毫克(64％)[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]苯基]-三氟甲磺酰)-氨基]乙酸，為淡黃色粉末，熔點＞300℃。MS(ISP)566([M+H]+，100％)。實施例A片劑磺胺噁唑400毫克式I化合物，例如2-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧80毫克啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸鹽酸鹽PRIMOJEL(淀粉衍生物)6毫克POVIDONEK30(聚乙烯吡咯烷酮)8毫克硬脂酸鎂6毫克總重500毫克實施例B片劑式I化合物，例如1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧100毫克啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基乙炔基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸鹽酸鹽玉米淀粉15毫克滑石3毫克硬脂酸鎂2毫克總重120毫克權(quán)利要求1.通式I的取代的5-芐基-2，4-二氨基嘧啶以及式I的易水解羧酸酯和這些化合物的可藥用鹽，其中R1表示低級烷氧基，R2表示溴或低級烷氧基且R3表示芳基、雜芳基或-Q-R30基，其中Q表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基并且R30表示芳基、雜芳基、低級烷氧羰基或氨基甲酰基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是芳基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是基團(c)或(d)其中R33表示氫，羥基或羧基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是雜芳基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3表示式式(b)基團其中R31表示羥基，低級烷氧基，氨基，(羥基-低級烷基)氨基，二-低級烷氨基-低級烷氧基或者嗎啉代-低級烷氧基，R32表示氫，低級烷基，羥基-低級烷基，苯基，環(huán)己基，氨基環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，2，2，2-三氟乙基，吡啶甲基，哌啶甲基，金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基，2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基，呋喃甲基，四氫呋喃甲基，四氫吡喃基，或芳基-低級烷基，R33和R34各自獨立地表示氫，氟，羥基或甲氧基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示基團-Q-R30-，其中Q表示亞乙烯基或亞乙炔基且R30表示芳基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R30是基團(c)或(d)其中R35表示氫，羥基或羧基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示基團-Q-R30-，其中Q表示亞乙烯基或亞乙炔基且R30表示雜芳基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R30表示式(b)基團其中R31表示羥基，低級烷氧基，氨基，(羥基-低級烷基)氨基，二-低級烷氨基-低級烷氧基或者嗎啉代-低級烷氧基，R32表示氫，低級烷基，苯基，環(huán)己基，氨基環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，2，2，2-三氟乙基，吡啶甲基，哌啶甲基，金剛烷基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基乙基，2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基，呋喃甲基，四氫呋喃甲基，四氫吡喃基，或芳基-低級烷基，R33和R34各自獨立地表示氫，氟，羥基或甲氧基。10.權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中R1和R2表示甲氧基。11.權(quán)利要求5或9的化合物，其中R32表示芐基或叔丁基。12.權(quán)利要求5或9的化合物，其中R33表示氫或氟。13.權(quán)利要求5或9的化合物，其中R34表示氫或氟。14.權(quán)利要求3的化合物，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-2-基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-羥基-2-基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-羥基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺。15.權(quán)利要求2的化合物，5-(5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-氟-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-叔丁基-二甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-叔丁基-二甲硅烷氧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-甲氧羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-苯基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-三氟甲基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-丁基氧-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-戊烯基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-氨基甲?；?5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-(4-氨基-苯磺?；?-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-叔丁基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-氨磺酰-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′，4′，5，6-四甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-二甲氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-二乙氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，1，4-雙-(5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基)-苯，5-(3′-氨基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(2-乙氧羰基-乙酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-硝基苯磺酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-1-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-呋喃-2-羰基氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-甲氧羰基-正丁酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-甲氧羰基-苯甲酰基)-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-(叔丁基-二甲硅烷氧基)-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，N-{5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基}-2-羥基-苯甲酰胺，5-(3′-(2-甲氧羰基乙基-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，2-氯-3-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基氨基][1，4]-萘醌，1-環(huán)丙基-7-[4-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基]-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，3-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]丙烯酸甲酯，5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛(carbaldehyde)肟，5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，5-[5，6-二甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺，2-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基亞甲基]-丙二酸二乙酯，5-(4′-羥基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-羧基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-氨基苯磺酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-羧基-正丁酰氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(4-羧基-苯甲?；?-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-萘-6-羥基-2-基芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3′-(2-羧乙基-氨基)-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(4′-新戊酰氧甲基羰基-5，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，1-環(huán)丙基-7-[4-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基]-哌嗪-1-基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，3-[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]丙烯酸，[5′-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2′，3′-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-甲醇。16.權(quán)利要求5的化合物，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。及其可藥用鹽17.權(quán)利要求6的化合物，5-(3，4-二甲氧基-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-(5-嘧啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-(3-吡啶基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3，4-二甲氧基-5-(4-吡啶基)-芐基-嘧啶-2，4-二胺，7-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(3-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯，5-(3-呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[3-(1H-吲哚-5-基)-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3-苯并呋喃-2-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，3-[5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-基-丙烯酸甲酯，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-甲醛肟，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-甲醛，5-(3-呋喃-3-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-(3-[2，2′]-聯(lián)呋喃-5-基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，3-[5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-呋喃-2-基-丙烯酸，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯。18.權(quán)利要求7的化合物，5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-2-基乙烯基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-6-羧基-2-基乙炔基)-芐基)-嘧啶-2，4-二胺。19.權(quán)利要求6的化合物，5-(3，4-二甲氧基-5-苯乙烯基-芐基)-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(3′，4′-二甲氧基-苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[3-(2-聯(lián)苯-4-基乙烯基)-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(4′-二甲氨基-苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(1-萘-2-基-乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[3-(2-(4-二甲氨基甲基-苯基)-乙烯基]-4，5-二甲氧基-芐基}-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(4′-羥基-苯乙烯基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，6-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-萘-2-甲酸乙酯，4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-羥基-苯甲酸甲酯，2-氯-4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-乙酰苯，5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-羥基-苯甲酸甲酯，N-{4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯甲?；鶀-甲磺酰胺，5-[3-(3，5-二甲氧基-萘-2-基乙炔基)-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛，5-[3-(3，5-雙-甲氧基甲氧基-萘-2-基乙炔基)-4，5-二甲氧基-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛，環(huán)丙烷甲酸乙?；?[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-酰胺，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛肟，環(huán)丙烷甲酸(2-氰乙基)-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-酰胺，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-芐氰，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯甲酸乙酯，環(huán)丙烷甲酸環(huán)丙烷羰基-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-酰胺，1-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯基]-乙酮，1-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-羥基-5-甲氧基-苯基]-乙酮，3-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氧代-丙酸乙酯，環(huán)丙烷甲酸[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-酰胺，呋喃-2-羧酸[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-(呋喃-2-羰基)-酰胺，5-[3，4-二甲氧基-5-[3-(四氫吡喃-4-基氨基)-苯乙炔基]-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，呋喃-2-羧酸[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-酰胺，環(huán)丙烷甲酸[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-(呋喃-2-羰基)-酰胺，環(huán)丙烷甲酸[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-(四氫吡喃-2-基)-酰胺，N-環(huán)丙基-5-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-羥基-苯甲酰胺，([3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基氨基甲酸叔丁酯，[4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-膦酸二乙酯，3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-N-(二-吡啶-2-基-甲基)-苯甲酰胺，[E/Z]-2-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯甲?；鶀-3-二甲氨基-丙烯酸乙酯，環(huán)丙基-{4-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-甲酮，3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-3-氧代-丙酸乙酯，[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代-丙酸乙酯，[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-2-(2-甲氧基-乙氧基亞氨基)-3-氧代-丙酸乙酯，[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-2-甲氧基亞氨基-3-氧代-丙酸乙酯，[E/Z]-3-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-3-氧代-2-三苯甲氧基亞氨基-丙酸乙酯，N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺，N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-C，C，C-三氟-N-(4-甲氧基-芐基)甲磺酰胺1∶1鹽酸鹽，N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺1∶1鹽酸鹽，N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，N-[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-N-異丁基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-三氟甲磺?；?-氨基]-乙酸乙酯，N-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-N-甲基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，N-[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-N-乙基-C，C，C-三氟甲磺酰胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(2-萘-2-基乙炔基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，5-[3，4-二甲氧基-5-(苯乙炔基)-芐基]-嘧啶-2，4-二胺，6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-萘-2-酚，4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-羥基-苯甲酸鹽酸鹽，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-羥基-苯甲酸鹽酸鹽，3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-羥甲基-6-甲氧基-苯酚，6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-萘-1，7-二酚，[3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯基]-甲醇，3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4，5-二甲氧基-苯甲酸鹽酸鹽，([3-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基氨基甲酸鹽酸鹽，[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-膦酸單乙酯，[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-膦酸，[E/Z]-2-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯甲?；鶀-3-乙氧基-丙烯酸乙酯，[E/Z]-3-{4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代-丙酸，4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯甲酸，[E/Z]-3-{2-氯-4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基}-2-羥基亞氨基-3-氧代-丙酸乙酯，[4-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-苯基]-三氟甲磺?；?-氨基]-乙酸。20.權(quán)利要求9的化合物，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基-1]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉3-羧酸，1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，其它們的可藥用鹽。21.權(quán)利要求8的化合物，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6，8-二氟4-氧代-1，4-二氫喹啉3-甲酸乙酯，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-煙酸甲酯，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-環(huán)丙甲基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-{2-[2-(2-羥乙氧基)-乙氧基]-乙基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫[1，8]1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，1-環(huán)戊基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-金剛烷-1-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，()-1-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-(反-4-叔丁氧羰氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸(3-二甲氨基丙基)-酰胺，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸-(2-羥乙基)-酰胺，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲氨基-乙基酯，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙氨基-乙基酯，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基乙基酯，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，4-氨基-N-{6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-2-甲氧基-吡啶-3-基}-苯磺酰胺，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1H-吲哚-2，4-二酮，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-芐基-吲哚-2，4-二酮，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1H-吲哚-2，3-二酮3-肟，5-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-芐基-吲哚-2，3-二酮-3-肟，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1，1-二甲基-乙基]-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(7S，8R，9R，10S，22S，23R，24R，25S)-7，8，9，10，22，23，24，25-八乙酰氧基-3，18-雙-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-5，6，7，8，9，10，20，21，22，23，24，25，26-十三氫(tetracahydro)-5，2914，20-二亞甲基(dimetheno)-二苯并[b，o][7，20，1，14]-二氧雜二氮雜cyclohexacosin-13，15，28，30-四酮，1-基-6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-芐基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(E)-1-環(huán)己基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(Z)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-環(huán)丙基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，(Z)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-煙酸鹽酸鹽，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，1-乙基-6-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-羥基-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)丙基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，(E)-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)丙甲基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸二鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]1，5-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)戊基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-金剛烷-1-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，()-1-雙環(huán)[2.2.1]-庚-2-基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-叔丁基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-(反-4-氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽，1-(反-4-氨基-環(huán)己基)-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸二鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-哌啶-4-基甲基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)丙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺二甲磺酸鹽，1-乙基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二甲氨基-乙基酯三甲磺酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-二異丙氨基-乙基酯甲磺酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸2-嗎啉-4-基-乙基酯二甲磺酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，(E)-1-環(huán)己基-7-[2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，1-環(huán)己基-7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-6，8-二氟-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯，7-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯乙炔基]-4-氧代-1-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。22.通式II的化合物，其中R1，R2和R3具有上述含義，存在的所有酚羥基都是被保護的，并且X表示離去基團。23.通式V的化合物，其中R1和R2具有上述含義，且Q1表示未保護的或被保護的乙烯基或乙炔基。24.一種藥物，含有權(quán)利要求1-21任一項的化合物和治療學(xué)上的惰性載體。25.一種制備權(quán)利要求1-21任一項的化合物的方法，包括a)將通式II的化合物與胍反應(yīng)，再除去保護基，通式II中，R1，R2和R3具有上述含義，存在的所有酚羥基是被保護的，并且X表示離去基團，或者b)為制備其中R3表示芳基或N-雜芳基的式I化合物，將通式III化合物與通式IV化合物R36ZIV反應(yīng)，再除去存在的保護基，其中R1和R2具有上述含義，R36為芳基或N-雜芳基，存在的所有酚羥基是被保護的，符號Y1和Z之一表示離去基團，另一個表示可與該離去基團一起消除的基團，或者c)為制備其中R3表示其中Q＝亞乙烯基或亞乙炔基的-Q-R30基團的式I化合物，將通式V化合物與通式VI化合物R30Q2VI反應(yīng)，然后除去存在的保護基團，其中R1和R2和R30具有上述含義，存在的所有酚羥基是被保護的，符號Q1和Q2之一表示可消除的基團，另一個表示乙烯基或乙炔基，或者d)為制備其中R3表示其中Q＝亞乙基或亞乙烯基的-Q-R30基團的式I化合物，適當(dāng)還原通式Ia化合物其中R1，R2和R30具有上述含義，Q3表示亞乙烯基或亞乙炔基，或者e)將式I化合物中R3中存在的羧酸酯基皂化或水解，或f)將式I化合物中R3中存在的羧基轉(zhuǎn)化為易水解的酯基，或者g)將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。26.采用權(quán)利要求25的方法及與其明顯化學(xué)等同的方法制備的權(quán)利要求1-21任一項的化合物。27.權(quán)利要求1-21任一項的化合物作為藥物。28.權(quán)利要求1-21任一項的化合物作為藥物，尤其是感染性疾病的藥物的應(yīng)用。29.權(quán)利要求1-21任一項的化合物在制備抗生活性藥物中的應(yīng)用。30.上文描述的本發(fā)明。31.一種治療感染性疾病的方法，包括給需此治療的宿主施用有效量的權(quán)利要求1-21任一項的化合物。全文摘要通式I的取代的5-芐基-2，4-二氨基嘧啶以及式I的易水解羧酸酯和這些化合物的可藥用鹽可用于治療和防止感染性疾病，其中R文檔編號C07D401/12GK1166831SQ95196398公開日1997年12月3日申請日期1995年11月13日優(yōu)先權(quán)日1994年11月24日發(fā)明者P·古爾里,S·喬力頓,R·馬斯埃德里,H·思塔德爾,R·西恩申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司