專利名稱：嘧啶和喹唑啉衍生物的制作方法
專利說明嘧啶和喹唑啉衍生物 本發(fā)明涉及新的嘧啶、喹唑啉和嘌呤衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療糖尿病和其它疾病。
特別是，本發(fā)明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基； R3選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， -NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或C1-7-烷基， -O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基， 和吡咯基； R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷 氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4相互結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R3和R4一起為-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基； G選自下列基團(tuán)
其中 R9選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氫或C1-7-烷基； R10選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氫或C1-7-烷基并且R21選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21與它們連接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)； R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氫或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代； R12選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基； R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基； 及其藥用鹽。
式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地，這些化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，以及血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，經(jīng)常伴隨有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的癥狀源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些血管變化的影響，但是眼睛和腎看來似乎是最敏感的。如此，長期經(jīng)受糖尿病，甚至在用胰島素治療時(shí)，也是失明的主導(dǎo)起因。
公認(rèn)有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型；癥狀嚴(yán)重許多的酮病發(fā)生于生命的早期，并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的，并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常發(fā)生于生命的后一階段，是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關(guān)，并且與該疾病的后期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。III型糖尿病是與營養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病。
NIDDM是對西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85％以上，約1億6千萬人遭受NIDDM痛苦。預(yù)期其發(fā)病率在下一個(gè)十年中將顯著增加，特別是在發(fā)展中國家。NIDDM與由嚴(yán)重并發(fā)癥例如心血管疾病所導(dǎo)致的患病率和提前死亡有關(guān)(G.C.Weir和J.L.Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，in Joslin′sdiabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，13thEdition，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264頁)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導(dǎo)致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，見上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通?？梢酝ㄟ^飲食治療，但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常?？诜行У慕笛撬幍囊胧峭ㄟ^降低血糖治療高血糖的一個(gè)重要的發(fā)展。目前，最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′sdiabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，13thEdition，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529頁)、通過未知的機(jī)理作用于肝和外周的雙胍類(例如，二甲雙胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加強(qiáng)胰島素在外圍靶位點(diǎn)的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/

)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而，所有這三類化合物都有副作用。雙胍類，例如二甲雙胍，是非特異性的，并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關(guān)，而且需要長期給藥，即，它們不適合急性給藥(C.J.Bailey等，見上)?；酋ｋ孱悾M管具有良好的降血糖活性，但是在使用過程中卻要求非常小心，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常造成嚴(yán)重的低血糖并且在約10年內(nèi)是最有效的。噻唑烷二酮類在長期給藥后可能造成體重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，見上)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴(yán)重肝功能紊亂的發(fā)生有關(guān)。
因此，對于具有新的作用機(jī)理，從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長的需求。激素促生長素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外，其起到神經(jīng)遞質(zhì)作用。該激素通過其受體參與數(shù)種其它激素的調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)。特別是SST抑制胰β細(xì)胞的胰島素分泌和L細(xì)胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-l是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β細(xì)胞的營養(yǎng)因子。β和L細(xì)胞表達(dá)SST受體亞型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)該受體在人和動物模型中抑制了胰島素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F(xiàn).Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F(xiàn).J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F(xiàn).J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.BrunicardiPancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

，H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用將導(dǎo)致更高的血漿胰島素濃度。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血漿胰島素濃度將緩和危險(xiǎn)的高血糖，因此降低組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如果這樣的SSTR5拮抗劑對其它四種SST受體具有足夠的選擇性，則預(yù)期對其它激素的分泌幾乎沒有影響。特別是，對SST受體亞型2的選擇性避免了對胰高血糖素分泌的影響(K.Cejvan，D.H.Coy和S.EfendicDiabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000，141，111-117)。相對于已有療法的優(yōu)勢在于其增加胰島素分泌的雙重作用機(jī)理直接作用于胰腺的β細(xì)胞和通過由L細(xì)胞釋放的GLP-1的間接作用。另外，SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性((M.Z.Strowski，M.

等，見上)。因此，SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIDDM患者的胰島素抗性的潛力。總之，預(yù)期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM，潛在的空腹血糖受損(impaired fasting glucose)和糖耐量減低，以及長期存在的并發(fā)癥，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃腸蠕動和攝食減少食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，這點(diǎn)如實(shí)驗(yàn)室動物試驗(yàn)、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

，P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

，J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也將對抗肥胖這種與NIDDM有關(guān)并且導(dǎo)致NIDDM的典型病癥。
GLP-1是與GLP-2共分泌的，因此也通過SSTR5被SST調(diào)節(jié)(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.HolstAm.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F(xiàn).Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的證據(jù)顯示SST對免疫細(xì)胞和SSTR5在激活的T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F(xiàn).Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗劑可能還對表征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病的治療有價(jià)值。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基和異構(gòu)的庚基，優(yōu)選甲基，乙基，異丙基，丁基和異丁基，并且最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”是指包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例為2-丙烯基(烯丙基)。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示含有3到7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級烷基，并且術(shù)語＂低級烷基＂具有如上給出的含義。低級烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，并且最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
術(shù)語“低級烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中優(yōu)選的低級烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“低級鹵代烷基”或“鹵代-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基，特別優(yōu)選三氟甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
術(shù)語“低級鹵代烷氧基”或“鹵代-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、2-氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基、2-氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
術(shù)語“低級羥基烷氧基”或“羥基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個(gè)氫原子被羥基取代。低級羥基烷氧基的實(shí)例是羥基甲氧基或羥基乙氧基。
術(shù)語“低級烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)R’-C(O)-，其中R’是如上定義的低級烷基。低級烷基磺?；膶?shí)例為，例如乙?；?甲基羰基)或乙基羰基。
術(shù)語“形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)”是指選自氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮雜

基的N-雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷基。
術(shù)語＂藥用鹽＂是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由無機(jī)堿或有機(jī)堿與游離酸的加成來制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
還可以將式I化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實(shí)現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式I化合物吸濕性的結(jié)果而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽也包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是特性或它們的原子結(jié)合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，而鏡像不重疊的立體異構(gòu)體稱作“對映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱作旋光異構(gòu)體。結(jié)合四個(gè)不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基； R3選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， -NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或C1-7-烷基， -O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基， 和吡咯基； R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或者R3和R4相互結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R3和R4一起為-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基； G選自下列基團(tuán)
其中 R9選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氫或C1-7-烷基； R10選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氫或C1-7-烷基并且R21選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21與它們連接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)； R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氫或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代； R12選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基； R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7- 烷氧基； 及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是其中A為O的那些化合物。
還優(yōu)選的是其中A為NH的式I化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是氫或鹵素。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，鹵代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，丁基和異丁基，在那些化合物中，最優(yōu)選其中R2是乙基或異丙基。
進(jìn)一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，鹵素，-NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或C1-7-烷基，-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，和吡咯基。更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R3是氫或鹵素，在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R3是鹵素。最優(yōu)選R3是氯。
此外，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中R3和R4相互結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R3和R4一起為-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
這些化合物是式Ia的化合物
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R5是氫或鹵素，這些式I化合物中，更優(yōu)選其中R5是氫。
特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中 R9選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氫或C1-7-烷基； R10選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氫或C1-7-烷基并且R21選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21與它們連接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)； R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氫或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代； 在這組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中R9是氫或鹵素。
另外，優(yōu)選那些式I化合物，其中R10選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和-C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基。
此外，優(yōu)選式I化合物，其中R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基和C1-7-烷氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R12選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基；并且R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基。
這一組中，優(yōu)選那些化合物，其中R12是鹵素，更優(yōu)選R12是氯。
再一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中G選自

和
并且其中 R12選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基。
這一組中，優(yōu)選那些化合物，其中R12是鹵素，更優(yōu)選R12是氯。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例如下 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 2-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-N′-異丙基-嘧啶-4，6-二胺， (2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， N-{2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺， (2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， 6-氯-N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2，4-二胺， 6-氯-N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， (6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，7-二氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， 6-氯-N4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， N-{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[2-氯-5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺， 6-氯-N4-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， (6-氯-5-苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6-氯-5-鄰-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-乙氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-芐基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-三氟甲基-芐基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-甲氧基-6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2-醇， 4-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-羥基-5-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙基氨基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， N-{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， 甲磺酸4-[4-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-芐氧基-5-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {4-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2，6-二氯-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2，4-二甲酸， 及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是以下的本發(fā)明式I化合物 [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， (6-氯-5-鄰-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， 2-氯-6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，及其藥用鹽。
此外，式I化合物的藥用鹽也各自構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對映異構(gòu)體、例如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的再一方面是用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)將通式II化合物 G-XII 其中G如上定義并且X是鹵素， 與式III化合物反應(yīng)
其中A和R1至R5如上定義， 以獲得式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地， b)通過采用還原劑，使通式IV化合物
其中G如上定義， 與式V的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R5如上定義， 以獲得式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)如上定義的方法制造的如上定義的式I化合物。
合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。進(jìn)行反應(yīng)的方式可以包括在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照加熱在升高的溫度下，在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或它們的混合物)中，通過使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性條件下進(jìn)行，或者在堿性條件下(無添加劑)進(jìn)行。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。
“與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是如糖尿病那樣的疾病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、吸收不良、自體免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等皮膚病、以及免疫缺陷。微脈管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病，而大脈管糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)和截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加。
優(yōu)選用作藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上定義的化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用式I化合物。最優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例是糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
通式I的化合物，特別是根據(jù)式Ia至IId的化合物的合成描述于方案1至11中。
可以根據(jù)方案1完成通式I化合物，特別是根據(jù)式Ib的化合物的合成。
方案1
在還原劑如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照加熱在升高的溫度下，在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，通過使用酸如路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性條件下進(jìn)行，或者在緩沖條件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基-二異丙胺或三乙胺存在下，適當(dāng)保護(hù)的式1的哌啶(保護(hù)基參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)與醛2的還原性N-烷基化，提供通式3的哌啶(方案1，步驟a)。由此式1的哌啶可以作為鹽例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽使用，或者作為相應(yīng)的游離胺使用。化合物3中存在的烷氧羰基保護(hù)基可以用以下方法除去使用例如48％溴化氫水溶液或37％鹽酸水溶液作為試劑優(yōu)選在高溫下除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或鹽酸，在如二氯甲烷、二噁烷或THF的溶劑中，優(yōu)選在室溫，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保護(hù)基(參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)，從而得到式4的4-氨基哌啶(方案，步驟b)。
式I的目標(biāo)化合物可以通過在室溫或高溫下式4的4-氨基哌啶和通用結(jié)構(gòu)5的多種嘧啶、喹唑啉或嘌呤的親核取代反應(yīng)而合成(方案1，步驟c)，其中X是合適的離去基團(tuán)如氟、氯、溴或甲基砜。此處，加熱可以按照常規(guī)方法或者通過使用合適的微波輻照裝置微波輻照而實(shí)現(xiàn)。此外，該反應(yīng)可以在存在或不存在溶劑(典型地，非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF)、存在或不存在叔胺堿如N-乙基二異丙胺，三乙胺或吡啶以及存在或不存在溴化銅(I)或碘化銅(I)的情況下進(jìn)行。原料和一些通用結(jié)構(gòu)5的中間體(例如，4-氯-嘧啶類，2，4-二氯-嘧啶類，4-氯-喹唑啉類，2，4-二氯-喹唑啉類或6-氯-9H-嘌呤類)是已知的化合物并且是可商購的或者可以使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)反應(yīng)程序通過多種方法制備的。由此式4的4-氨基哌啶可以作為鹽例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽使用，或者作為相應(yīng)的游離胺使用。備選地，親核取代反應(yīng)可以通過使用K2CO3、KOH、NaOCH3、叔丁醇鉀或者尤其是通過使用NaH在堿性條件下進(jìn)行。如果采用2，4-二鹵代-嘧啶類或2，4-二鹵代-喹唑啉類、優(yōu)選采用2，4-二氯-嘧啶類進(jìn)行偶合反應(yīng)，則可以獲得區(qū)域異構(gòu)的偶合產(chǎn)物，其可以通過常規(guī)的色譜方法分離。在親核取代導(dǎo)致區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物的情況下，目標(biāo)結(jié)構(gòu)1的區(qū)域化學(xué)結(jié)構(gòu)是通過核磁共振譜，使用1D-NOE差分、2D-NOESY和/或13C/1HMBC實(shí)驗(yàn)明確確定的。在許多情況下，1H NMR譜顯示了室溫(rt)下互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)的存在。
備選地，目標(biāo)結(jié)構(gòu)I可以通過式5的4-鹵代-嘧啶、2，4-二鹵代-嘧啶、4-鹵代-喹唑啉、2，4-二鹵代-喹唑啉或6-鹵代-9H-嘌呤與4-氨基哌啶4的Pd(0)-催化的胺化反應(yīng)獲得(例如，Buchwald-Hartwig偶合；參見(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald Tetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067)。由此，在惰性氣氛如氬氣或氮?dú)庀?，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)或乙酸鈀(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配體如三苯膦，rac-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(rac-BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；參見Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1371-1375)和堿如Cs2CO3或叔丁醇鉀存在下，在溶劑如甲苯、乙醇或水或它們的混合物中，將鹵素-取代的雜環(huán)化合物5與胺4反應(yīng)(方案1，步驟c)。所述C-N形成反應(yīng)可以在室溫進(jìn)行，或者為了提高轉(zhuǎn)化率在高溫下進(jìn)行，其中可以按照常規(guī)方法或者通過微波輻照進(jìn)行加熱(還參見Palladium(0)Complexes in Organic Chemistry，Organometallics in Synthesis(M.Schlosser編輯)，第4章，第2版，2002，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。
式I的目標(biāo)化合物還可以采用反向反應(yīng)順序獲得，即首先將鹵素-取代的雜環(huán)5與烷氧羰基保護(hù)的胺6偶合(方案2，步驟a)。然后除去哌啶7的保護(hù)基，從而得到仲胺8(方案2，步驟b)，其經(jīng)過還原性N-烷基化，成為目標(biāo)結(jié)構(gòu)I(方案2，步驟c)。與方案1中略述的其中多樣化點(diǎn)是雜芳基部分的策略相反，如果芐基部分的變化以快速和平行方式為目標(biāo)，則該合成路徑是特別感興趣的。
方案2
還可以通過在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照進(jìn)行加熱在提高的溫度下，在添加合適的叔胺堿的(例如，N-乙基二異丙胺，三乙胺)，或無機(jī)堿(例如，Cs2CO3，K2CO3)的情況下，用結(jié)構(gòu)9的合適的鹵化物，甲磺酸鹽(或酯)，甲苯磺酸鹽(或酯)或含有任何其它合適的離去基團(tuán)的醇直接烷基化哌啶8，或者通過類似的烷基化反應(yīng)，合成式I的目標(biāo)化合物(方案3，步驟a)。備選地，可以通過采用由三苯膦和二乙基-或二-叔丁基-氮雜二羧酸酯的混合物活化的醇10，通過Mitsunobu反應(yīng)(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley &Sons，New York；335-656頁)獲得式I的目標(biāo)結(jié)構(gòu)(方案3，步驟b)。
方案3
嘧啶和喹唑啉中間體的合成 通式IIa的原料是可商購的、文獻(xiàn)中已知的、或可以采用經(jīng)典的嘧啶合成方法和隨后的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，如通過如方案4步驟a所示的β-酮羧酸11(丙二酸酯)與尿素(12)的縮合而獲得(例如，參見Y.-Z.Kim，J.-C.Lim，J.-H.Yeo，C.-S.Bang，W.-S.Kim，S.-S.Kim，Y.-M.Woo，D.-H.Yang，H.Oh和K.Nahm J.Med.Chem.1994，37，3828-3833)。嘧啶中間體13鹵化以得到通式IIa化合物，可以在回流的POCl3或PCl3/PCl5中完成(方案4，步驟b；還參見H.Krauch和W.Kunz，Reaktionen der organischen Chemie，6.，neubearbeitete Auflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland)。當(dāng)使用POBr3代替POCl3作為鹵化試劑時(shí)，可以獲得相應(yīng)的IIa的溴衍生物。此外，鹵化步驟可以在催化量N，N-二甲基苯胺的存在下或沒有N，N-二甲基苯胺的情況下進(jìn)行。所有這些反應(yīng)都是標(biāo)準(zhǔn)操作，并且可以在可用于這種反應(yīng)且為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的條件下進(jìn)行。
方案4
備選地，目標(biāo)結(jié)構(gòu)IIa的制備可以通過β-酮羧酸11(丙二酸酯)與胍(14)的縮合實(shí)現(xiàn)，從而獲得2-氨基嘧啶15(Traube合成；參見A.R.Katritzky和T.I.Yousaf Canad.J.Chem.1986，64，2087-2093；方案5，步驟a)。然后可以采用標(biāo)準(zhǔn)的氯化條件如回流POCl3或PCl3/PCl5，將嘧啶15中的4-羥基轉(zhuǎn)化成氯化物(方案5，步驟b)。然后可以采用標(biāo)準(zhǔn)的Sandmeyer條件，如在更低的溫度，優(yōu)選在-10℃和10℃之間，在鹽酸存在下，用亞硝酸鈉重氮化，將嘧啶16中的2-氨基轉(zhuǎn)變成氯化物(方案5，步驟c)。
方案5
根據(jù)方案6，目標(biāo)結(jié)構(gòu)IIa還可以通過用POCl3或PCl3/PCl5鹵化尿嘧啶17而獲得(步驟a)。該路徑對于R1＝R2＝鹵素的嘧啶類，如氟化物或氯化物，特別好用。
方案6
通用結(jié)構(gòu)IIb的4，6-二氯-5-苯氧基-嘧啶中間體可以通過以下略述的反應(yīng)順序獲得(R21，R22，R23，R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基)。用2-氯-丙二酸二乙酯(氯代丙二酸二乙酯，19)烷基化酚18，得到化合物20(方案7，步驟a)，將其在堿性條件(例如，乙醇鈉)下，在溶劑如乙醇中與乙酸甲脒或同系化合物21如乙酸乙脒縮合，得到苯氧基嘧啶二酮衍生物22(方案7，步驟b)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化，得到化合物IIb(方案7，步驟c)。
方案7
在苯基和嘧啶部分之間含有碳連接子(Y＝C)的5-芐基-4，6-二氯-嘧啶中間體IIc的合成可以通過方案8概述的反應(yīng)順序?qū)崿F(xiàn)。用丙二酸二乙酯(24)烷基化芐基鹵23，得到化合物25(方案8，步驟a)，備選地，化合物25還可以通過醛26與24的Knoevenagel縮合獲得(方案8，步驟b)。在堿性條件(例如，乙醇鈉)下，在溶劑如乙醇中用乙酸甲脒或同系化合物21如乙酸乙脒轉(zhuǎn)化，然后得到芐基嘧啶二酮27(方案8，步驟c)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化27，得到中間體IIc(方案8，步驟d)。
方案8
本領(lǐng)域中已知有至多的參考文獻(xiàn)教導(dǎo)了可用于制備嘧啶類化合物的方法。讀者可參考(a)D.J.Brown，The Pyrimidines，The Chemistry ofHeterocyclic Compounds(A.Weissberger編輯)，Volume 16，1962，Interscience Publishers，New York；(b)D.J.Brown，The Pyrimidines，TheChemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor編輯)，Volume 16，Supplement I，1970，Interscience Publishers，New York；(c)D.J.Brown，R.F.Evans，W.B.Cowden和M.D.Fenn，The Pyrimidines，TheChemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor編輯)，Volume 16，Supplement II，1985，Interscience Publishers，New York；(d)D.J.Brown，The Pyrimidines，The Chemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor編輯)，Volume 52，Supplement I，1994，Interscience Publishers，New York；(e)L.A.Paquette，Principles of ModernHeterocyclic Chemistry，1968，W.A.Benjamin，Inc.，New York(尿嘧啶合成313-315頁；嘧啶合成313-316頁)；(f)Comprehensive Organic Synthesis(B.M.Trost和I.Fleming編輯)，1992，Pergamon Press，Oxford，UK。
更多的式IIa-c嘧啶的合成在實(shí)施例中描述。
通式IId的原料是可商購的、文獻(xiàn)中已知的、或可以采用經(jīng)典的喹唑啉合成方法獲得。方案9略述了合成喹唑啉IId的一個(gè)經(jīng)典路徑。鄰氨基苯甲酸28和氰酸鈉或鉀在水和冰醋酸中的縮合，得到喹唑啉-2，4-二醇29(步驟a；參見F.H.S.Curd，J.K.Landquist和F.L.Rose J.Chem.Soc.1948，1759-1766)，該化合物經(jīng)過后續(xù)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，例如，在升高的溫度用在氯仿中的三氯氧化磷或純?nèi)妊趸撞⑶以诖嬖诨虿淮嬖谧鳛榇呋瘎┑腘，N-二甲基苯胺的情況下進(jìn)行處理，得到2，4-二氯喹唑啉IId(步驟b)。備選地，可以優(yōu)選在升高的溫度，在采用或不采用溶劑的情況下，使用尿素實(shí)現(xiàn)鄰氨基苯甲酸28的環(huán)化，以得到喹唑啉-2，4-二醇29(參見(a)E.H.Huntress和J.V.K.Gladding J.Am.Chem.Soc.1942，64，2544-2649；(b)E.Cuny，F(xiàn).W.Lichtenthaler和A.Moser Tetrahedron Lett.1980，21，3029-3032)。
方案9
為了合成4-氯喹唑啉IIe，如方案10所略述，使用常規(guī)的加熱或者微波輻照加熱在升高的溫度下，將鄰氨基苯甲酸28，優(yōu)選純的，與甲酰胺縮合，直接獲得喹唑啉-4-醇30(步驟a；參見(a)M.M.Endicott，E.Wick，M.L.Mercury和M.L.Sherrill J.Am.Chem.Soc.1946，68，1299-1301；(b)C.C.Price，N.J.Leonard和D.Y.Curtin J.Am.Chem.Soc.1946，68，1305-1306)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化30直接得到所需的中間體IIe(方案10，步驟b)。
方案10
方案4至方案10中所略述的大多數(shù)合成路徑對于溶液和固相合成都是非常合適的(參見J.T.Bork，J.W.Lee和Y.-T.Chang QSAR Comb.Sci.2004，23，245-260)。
嘧啶和喹唑啉IIa-d中的兩個(gè)鹵素基團(tuán)表現(xiàn)出不同的化學(xué)活性，其中在C2位置的氯本身反應(yīng)性較差。這使得可以進(jìn)行先C4氯原子后C2氯原子的順序取代，例如，通過與胺或脂肪族或芳族醇的親核取代反應(yīng)，或通過Pd(0)-催化的Suzuki，Buchwald-Hartwig或Stille-型偶合反應(yīng)，從而獲得大量的不同取代的通用結(jié)構(gòu)IIa-d的中間體。The regiochemistry of目標(biāo)結(jié)構(gòu)IIa-d的區(qū)域化學(xué)結(jié)構(gòu)是通過核磁共振譜，使用1D-NOE差分、2D-NOESY和/或13C/1HMBC實(shí)驗(yàn)明確確定的。
更多的式IId喹唑啉的合成在實(shí)施例中描述。
醛中間體的合成 必需的醛伴侶是可商購的，或者可以通過在極性溶劑如DMF或丙酮和合適的堿(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室溫或升高的溫度，用烷基鹵，烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯或含有任何其它的合適離去基團(tuán)的醇進(jìn)行烷基化；通過采用由三苯膦和二乙基氮雜二羧酸酯混合物活化的醇的Mitsunobu反應(yīng)；或通過式31的酚式羧酸酯或酸的類似的烷基化而衍生得到(方案10，步驟a)。將式32的酯用合適的還原劑(例如，在低溫下用氫化二異丁基鋁，在升高的或環(huán)境溫度用LiAlH4)在溶劑如THF中還原，得到相應(yīng)的式33的苯甲醇(方案11，步驟b)。然后可以優(yōu)選采用活化的MnO2作為氧化劑，在二氯甲烷中將這些化合物氧化成式34的醛(方案11，步驟c)。
備選地，可以通過式35的酚式苯甲醛的直接烷基化(對于不對稱化合物連續(xù)進(jìn)行)，完成側(cè)鏈的引入，從而直接得到所需的式34化合物(方案11，步驟d)。
更加熟知的用于合成式37的苯甲醛的路徑包括用合適的還原劑如氫化二異丁基鋁在低溫、在非質(zhì)子極性溶劑(例如，THF；方案11，步驟e)中還原相應(yīng)的芐腈。
方案11
另外的式III的醛的合成在實(shí)施例中描述。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有藥物活性，特別是，它們是促生長素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
進(jìn)行如下測試是為了確定式I化合物的活性。
由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了編碼人亞型5促生長素抑制素受體的質(zhì)粒的CHO細(xì)胞株(GenBank保藏登記號D16827)。培養(yǎng)細(xì)胞并且用于結(jié)合和功能試驗(yàn)。
通過在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理，隨后分級離心，制備這些細(xì)胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒，Pierce，USA)測定的。將膜在-80℃儲存直至使用。在解凍后，將膜稀釋在試驗(yàn)緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％ BSA)中，并且進(jìn)行杜恩斯勻漿。
為了進(jìn)行結(jié)合研究，將0.1mL膜懸浮液，對應(yīng)于約6 x 10-15mol受體，與0.05nM125I-標(biāo)記的示蹤劑(11-Tyr促生長素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同濃度的測試化合物在室溫溫育1h，或者為了測定非特異性結(jié)合，與0.001mM非標(biāo)記的促生長素抑制素-14溫育1h。通過GF/B玻璃纖維過濾器過濾并且用冰-冷卻的洗滌緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗滌停止溫育。結(jié)合放射性是在施用閃爍液(Microscint 40)后測量的，并且用每分鐘的分解(dpm)表示。
在預(yù)先飽和實(shí)驗(yàn)中測定受體濃度，其中將固定的任意量的膜與濃度范圍的放射標(biāo)記的示蹤劑溫育。這可以估計(jì)特異性結(jié)合位點(diǎn)的總量/蛋白質(zhì)的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之間。
導(dǎo)致放射標(biāo)記的示蹤劑的結(jié)合的最大抑制的一半所需的測試化合物的濃度(IC50)是由濃度-dpm曲線圖估計(jì)的。結(jié)合親合力(Ki)是通過對單個(gè)結(jié)合位點(diǎn)使用Cheng-Prussoff等式由IC50計(jì)算的。
為了進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，將50’000個(gè)細(xì)胞溫育在補(bǔ)充有1mM IBMX和0.1％ BSA的Krebs Ringer Hepes緩沖液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHEPES，調(diào)節(jié)到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時(shí)，施加不同濃度的測試化合物。然后將細(xì)胞在37℃和5％ CO2下溫育20分鐘。然后，溶解細(xì)胞，并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)測量cAMP濃度。
導(dǎo)致半最大效果的測試化合物的濃度(即，EC50)以及與0.15nM促生長素抑制素-14相比的效力是由濃度-熒光(任意單位)曲線圖測定的。為了測定潛在的拮抗性，0.15nM促生長素抑制素-14與測試化合物一起施加，并且由濃度-熒光曲線圖推導(dǎo)出促生長素抑制素-14的作用的半最大逆轉(zhuǎn)的測試化合物的濃度(即，IC50)。
本發(fā)明化合物對于人亞型5促生長素抑制素受體表現(xiàn)出的Ki值為0.1nM到10μM，優(yōu)選Ki值為1nM到500nM，更優(yōu)選0.1nM到100nM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測量值。
可以將式I化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、非毒性的、惰性的、治療學(xué)上相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個(gè)劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
下面參考如下說明性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不意在以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例 縮略語 Ar＝氬氣，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，EI＝電子碰撞(電離)，ESI＝電噴霧電離，HPLC＝高效液相色譜，Hyflo Super

＝助濾劑(Fluka)，ISN＝離子噴霧負(fù)(模式)，ISP＝離子噴霧正(模式)，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MPLC＝中壓液相色譜，MS＝質(zhì)譜，P＝保護(hù)基，R＝任意基團(tuán)，rt＝室溫，THF＝四氫呋喃，X＝鹵素，Y＝包括雜原子和鹵化物的任意基團(tuán)。
實(shí)施例1 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 步驟1[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，50.0mmol，1.0當(dāng)量)，3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.8g，60.0mmol，1.2當(dāng)量；商購)和乙酸(11.4mL，12.01g，200.0mmol，4.0當(dāng)量)在乙醇(40mL)中的混合物通過微波輻照加熱至100℃，歷時(shí)5min。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氫化鈉(6.27g，100.0mmol，2.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物通過微波輻照再加熱至100℃，加熱時(shí)間為5min。減壓除去溶劑，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH(200mL)溶液中萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到9.71g(53％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ISP)365.3[M+H]+。
步驟21-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)
將[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.71g，26.64mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。在減壓下除去鹽酸，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x100mL)由1M NaOH溶液(200mL)中萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并且通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到4.69g(89％)的白色固體。將粗制物直接用于隨后的反應(yīng)步驟中。MS(ESI)265.0[M+H]+。
步驟3(方法A) 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的無水DMF(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；用油濕潤的55％自由流動的粉末)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入2，4-二氯-嘧啶(18.6mg，0.125mmol，1.0當(dāng)量；商購)，并且將混合物通過微波輻照加熱至140℃，歷時(shí)1h。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到10.9mg(23％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)377.2[M+H]+。
實(shí)施例2 2-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-N′-異丙基-嘧啶-4，6-二胺 步驟1(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-異丙基-胺[CAS RN 30297-43-9] 按照DE 2006 145 A1(Sandoz AG)制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法B) 向1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的無水DMF(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；用油濕潤的55％自由流動的粉末)并且在Ar下將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-異丙基-胺(25.8mg，0.125mmol，1.0當(dāng)量)，并且將混合物加熱至120℃，歷時(shí)48h。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到7.1mg(13％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)434.3[M+H]+。
實(shí)施例3 (2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 方法C 將2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(16.3mg，0.10mmol，1.0當(dāng)量；商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.5當(dāng)量；中間體A1)的乙二醇(2mL)溶液通過微波輻照加熱至200℃，歷時(shí)15min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到4.0mg(7％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)391.4[M+H]+。
實(shí)施例4 N-{2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺 步驟1N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(中間體B1)[CAS RN 89581-87-3]
按照WO 05/026 149 A1(AstraZeneca UK Limited)制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法D) 將N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(30.9mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的DMAc(2mL)溶液通過微波輻照加熱至180℃，歷時(shí)15min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到1.6mg(3％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)434.4[M+H]+。
實(shí)施例5 N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺 方法E 將4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基胺(21.5mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量；商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的DMAc(2mL)溶液通過微波輻照加熱至180℃，歷時(shí)40min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到6.1mg(11％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)372.3[M+H]+。
實(shí)施例6 (2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 步驟12，4，7-三氯-喹唑啉[CAS RN 6625-94-1] 按照WO 05/049033A1(Astra Zeneca UK Limited)制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法F) 將2，4，7-三氯-喹唑啉(35.0mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的DMAc(2mL)溶液通過微波輻照加熱至200℃，歷時(shí)30min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到1.8mg(3％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)461.3[M+H]+。
實(shí)施例7 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺 方法G 將4-氯-2-苯基-喹唑啉(36.1mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量；商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體A1)的DMAc(1.5mL)溶液通過微波輻照加熱至180℃，歷時(shí)10min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到1.6mg(3％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)469.4[M+H]+。
按照以下文獻(xiàn)先例制備嘧啶和喹唑啉中間體B2和B3。
表1中所用的嘧啶和喹唑啉中間體B2和B3的合成 中間體B2 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2，6-二氯-嘧啶[CAS RN 202467-33-2]
按照EP 0815 861 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B3 2，4，7-三氯-6-氟-喹唑啉[CAS RN 174866-16-6]
按照WO 95/32 205 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8至16 按照實(shí)施例1/步驟3(方法A)，實(shí)施例2/步驟2(方法B)，實(shí)施例3(方法C)和實(shí)施例4/步驟2(方法D)中描述的合成方法，如表1中所示，由1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)和相應(yīng)的嘧啶和喹唑啉中間體合成更多的嘧啶和喹唑啉衍生物。結(jié)果匯總于表1并且包括實(shí)施例8至實(shí)施例16。
表1 實(shí)施例17 [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺 步驟1[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol，1.0當(dāng)量)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(5.54g，30.0mmol，1.2當(dāng)量；中間體D2，見下)和乙酸(5.7mL，6.01g，100.0mmol，4.0當(dāng)量)在乙醇(25mL)中的混合物通過微波輻照加熱至100℃，歷時(shí)5min。加入溶解在乙醇(10mL)中的氰基硼氫化鈉(3.14g，50.0mmol，2.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物通過微波輻照加熱至100℃，加熱時(shí)間為10min。減壓除去溶劑，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH溶液(100mL)中萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.91g(42％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)369.0[M+H]+。
步驟21-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)
將[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.12mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl(15mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。在減壓下除去鹽酸，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH溶液(50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并且通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到0.32g(57％)的白色固體。將粗制物直接用于隨后的反應(yīng)步驟中。MS(ISP)269.0[M+H]+。
步驟3(方法B) 向1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(40.3mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；中間體A2)的無水DMF(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2當(dāng)量；用油濕潤的55％自由流動的粉末)，并且在Ar下將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(20.4mg，0.125mmol，1.0當(dāng)量；商購)，并且將混合物加熱至120℃，歷時(shí)48h。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到3.7mg(8％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)395.2[M+H]+。
按照以下文獻(xiàn)先例制備嘧啶中間體B4。
表2中所用的嘧啶中間體B4的合成 中間體B4 2，4-二氯-5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-芐基)-嘧啶[CAS RN 6981-20-0]
按照NL 6514743A(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18至24 按照實(shí)施例1/步驟3(方法A)和實(shí)施例2/步驟2(方法B)中描述的合成方法，如表2所示，由1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)和相應(yīng)的嘧啶、喹唑啉和嘌呤中間體合成更多的嘧啶、喹唑啉和嘌呤衍生物。結(jié)果匯總于表2并且包括實(shí)施例18至實(shí)施例24。
表2 實(shí)施例25 6-氯-N4-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺 步驟1[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol，1.0當(dāng)量)，3，5-二異丙氧基-苯甲醛(5.33g，24.0mmol，1.2當(dāng)量；中間體D7，見下)和乙酸(4.6mL，4.80g，80.0mmol，4.0當(dāng)量)在乙醇(16mL)中的混合物通過微波輻照加熱至100℃，歷時(shí)5min。加入溶解在乙醇(8mL)中的氰基硼氫化鈉(2.51g，40.0mmol，2.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物通過微波輻照加熱至100℃，加熱時(shí)間為10min。減壓除去溶劑，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物在快速NH2色譜柱上純化，該色譜柱使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.23g(40％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)407.4[M+H]+。
步驟21-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A3)
將[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.23g，7.95mmol)在4M HCl(100mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。在減壓下除去鹽酸，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥和通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到0.78g(32％)的無色油狀物。將該粗制物直接用于隨后的反應(yīng)步驟中。MS(ISP)307.5[M+H]+。
步驟3(方法H) 將4，6-二氯-嘧啶-5-基胺(19.7mg，0.12mmol，1.0當(dāng)量；商購)和1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(46.0mg，0.15mmol，1.25當(dāng)量；中間體A3)在N-乙基二異丙胺(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)20min。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到10.6mg(20％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)434.3[M+H]+。
表3中所用的嘧啶中間體B5至B11的合成 中間體B5 4，6-二氯-5-苯氧基-嘧啶[CAS RN 90876-79-2]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B6 4，6-二氯-5-鄰-甲苯氧基-嘧啶[CAS RN 150743-55-8]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B7 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-23-4]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B8 4，6-二氯-5-(2-乙氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-94-9]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B9 4，6-二氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-32-5]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B10 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-芐基)-嘧啶[CAS RN 146532-80-1]
按照EP 510 526 B1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B11 4，6-二氯-5-(2-三氟甲基-芐基)-嘧啶[CAS RN 146532-58-3]
按照EP 510 526 B1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26至33 按照實(shí)施例25/步驟3(方法H)中描述的合成方法，如表3中所示，由1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A3)和相應(yīng)的嘧啶中間體合成更多的嘧啶衍生物。結(jié)果匯總于表3中并且包括實(shí)施例26至實(shí)施例33。
表3 實(shí)施例34 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 步驟14-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4-二氯-嘧啶(4.0g，26.85mmol，1.0當(dāng)量；商購)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.45g，32.22mmol，1.2當(dāng)量)在無水DMF(100mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?8h。將有機(jī)相減壓濃縮，并且將粗的反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.2g(38％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.35-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.99-2.03(m，2H)，2.91-2.97(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.04-4.07(br d，2H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，1H)。13CNMR(75MHz，DMSO)δ 28.05，30.94，42.04，46.69，78.64，105.13，153.86，155.57，159.81，162.72。MS(ISP)313.1[M+H]+。
步驟2(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C1)
將4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，10.23mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)213.3[M+H]+。
步驟3 向(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(42.9mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量；中間體C1)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0當(dāng)量)中的溶液中加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體D10，見下)，并且將混合物在55℃攪拌。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0當(dāng)量)，并且將混合物在55℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到2.4mg(4％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)361.3[M+H]+。
按照以下文獻(xiàn)先例或如下所述制備嘧啶，喹唑啉和嘌呤哌啶中間體C2至C14。
表4中所用的嘧啶，喹唑啉和嘌呤哌啶中間體C2至C14的合成 中間體C2 (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(1.25g，7.68mmol，1.0當(dāng)量；商購)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3當(dāng)量)在乙腈(16mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)20min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.15g(46％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.24-1.31(m，2H)，1.40(s，9H)，1.80-1.83(br d，2H)，2.18(s，3H)，2.90(br s，2H)，3.87(br s，2H)，3.96(br s，1H)，6.23(br s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ISP)327.4[M+H]+。
步驟2 將4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.52mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)225.3[M+H]+。
中間體C3 (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向在Ar下的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol，1.3當(dāng)量)的無水DMF(100mL)溶液中加入氫化鈉(1.01g，23.1mmol，1.5當(dāng)量；用油濕潤的55％自由流動的粉末)，并且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物。2h后，加入2，4，6-三氯-嘧啶(2.82g，15.4mmol，1.0當(dāng)量；商購)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?8h。減壓除去溶劑，并且將粗的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.1g(57％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24-1.33(m，2H)，1.40(s，9H)，1.78-1.85(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.49-3.97(m，3H)，6.47(s，1H)。MS(ISP)347.3[M+H]+。
步驟2 將4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，8.93mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)247.3[M+H]+。
中間體C4 4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-2-醇二鹽酸鹽
步驟14-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(1.92g，11.0mmol，1.0當(dāng)量；商購)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.64g，13.20mmol，1.2當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(2.24mL，1.71g，13.20mmol，1.2當(dāng)量)在乙腈(8mL)和DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)1h，然后加熱至180℃，歷時(shí)30min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.22g(33％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.39-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.00(m，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，3.96-4.02(m，3H)，5.52(d，J＝7.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.16，31.48，42.39，47.95，53.12，53.76，79.24，100.51，154.40，164.60，164.99，171.52。MS(ISP)339.4[M+H]+。
步驟2 將4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.71g，2.10mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?8h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)225.4[M+H]+。
中間體C5 2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽
步驟16-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 將2，6-二氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(3.98g，19.19mmol，1.0當(dāng)量；商購)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，24.94mmol，1.3當(dāng)量)在無水DMF(100mL)中的混合物加熱至60℃，歷時(shí)18h。將有機(jī)相減壓濃縮，并且將粗的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH(100mL)溶液萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且將產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.46g(49％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42-1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.05(m，2H)，2.90-3.01(m，2H)，3.92(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.19(br s，1H)，7.10(s，1H)，7.17(br s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.30，31.23，42.41，48.00，52.88，79.61，106.38，153.58，154.61，161.21，163.75，164.23。MS(ISP)371.1[M+H]+。
步驟2 將6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(3.46g，9.34mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)271.1[M+H]+。
中間體C6 N-[2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺二鹽酸鹽
步驟14-(6-乙酰氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(0.7g，3.40mmol，1.0當(dāng)量；中間體B1)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，4.08mmol，1.2當(dāng)量)在無水DMF(6mL)中的混合物通過微波輻照加熱至130℃，歷時(shí)4h。在減壓下除去溶劑并且用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜用庚烷/乙酸乙酯(3:1→1:1)梯度洗脫，得到0.1g(8％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.97-2.08(m，2H)，2.18(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，4.01-4.08(m，3H)，5.19(br s，1H)，7.13(s，1H)，8.04(br s，1H)。MS(ISP)370.1[M+H]+。
步驟2 將4-(6-乙酰氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.27mmol)在乙醇(2mL)和4M HCl的二噁烷溶液(2mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)270.0[M+H]+。
中間體C7 (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4-二氯-5-氟-嘧啶(1.28g，7.68mmol，1.0當(dāng)量；商購)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3當(dāng)量)在乙腈(16mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)20min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到2.23g(88％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.38-1.48(m，2H)，1.41(s，9H)，1.78-1.82(m，2H)，2.84(br s，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(d，J＝4.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO)δ 28.06，30.75，43.33，47.34，78.66，139.86(d，J＝20.3Hz)，145.03(d，J＝255.7Hz)，152.63(d，J＝13.4Hz)，153.49(d，J＝2.7Hz)，153.83。MS(ISP)331.3[M+H]+。
步驟2 將4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.05mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)231.1[M+H]+。
中間體C8 (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(0.80g，4.47mmol，1.0當(dāng)量；商購自SpecsResearch Laboratory，The Netherlands)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，6.70mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.93mL，0.68g，6.70mmol，1.5當(dāng)量)在乙腈(9mL)和DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至120℃，歷時(shí)20min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.43g(93％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28-1.49(m，2H)，1.40(s，9H)，1.93-1.98(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.97-4.02(m，2H)，4.06-4.12(m，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)。MS(ISP)343.3[M+H]+。
步驟2 將4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.43g，4.17mmol)在二氯甲烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)243.3[M+H]+。
中間體C9 (2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟12，4-二氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶[CAS RN 5466-43-3] 如Y.-Z.Kim，J.-C.Lim，J.-H.Yeo，C.-S.Bang，W.-S.Kim，S.-S.Kim，Y.-M.Woo，D.-H.Yang，H.Oh和K.Nahm J.Med.Chem.1994，37，3828-3833中所述制備標(biāo)題化合物。
步驟24-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4-二氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶(2.71g，14.34mmol，1.0當(dāng)量)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.45g，17.20mmol，1.2當(dāng)量)在無水DMF(40mL)中的混合物加熱至60℃，歷時(shí)18h。將有機(jī)相減壓濃縮，并且將粗的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH溶液(100mL)中萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且將產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(14:3→1:1)梯度洗脫，得到2.34g(47％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32-1.43(m，2H)，1.39(s，9H)，1.79-1.82(m，2H)，2.0(quint，J＝7.5Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80-2.88(m，2H)，3.93-3.98(m，2H)，4.04-4.13(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 21.12，26.42，28.04，31.17，33.19，42.55，47.12，78.53，114.87，153.84，157.95，159.02，172.18。MS(ISP)353.1[M+H]+。
步驟3 將4-(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.34g，6.63mmol)在MeOH(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)253.1[M+H]+。
中間體C10 [2，4-二氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酸乙酯二鹽酸鹽
步驟14-(2，6-二氯-5-乙氧羰基甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將(2，4，6-三氯-嘧啶-5-基)-乙酸乙酯(1.00g，3.71mmol，1.0當(dāng)量；商購自Tyger Scientific Inc，USA)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，6.31mmol，1.7當(dāng)量)和三乙胺(0.77mL，0.56g，5.57mmol，1.5當(dāng)量)在乙腈(9mL)和DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至120℃，歷時(shí)30min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.87g(54％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)，1.76-1.79(m，2H)，2.84(br s，2H)，3.73(s，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.11(q，J＝8.0Hz，2H)，4.08-4.13(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ISP)433.3[M+H]+。
步驟2 將4-(2，6-二氯-5-乙氧羰基甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.87g，2.01mmol)在二氯甲烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)333.1[M+H]+。
中間體C11 哌啶-4-基-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將2，4，5，6-四氯-嘧啶(1.67g，7.68mmol，1.0當(dāng)量；商購)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3當(dāng)量)在乙腈(16mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)20min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.85g(29％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.41(s，9H)，1.49-1.60(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.81(br s，2H)，3.95-3.98(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO)δ 28.07，30.45，43.33，48.90，78.65，109.37，153.80，154.62，155.66，158.74。MS(ISP)383.0[M+H]+。
步驟2 將4-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.23mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)283.4[M+H]+。
中間體C12 (7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向在Ar下的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.62g，18.1mmol，1.2當(dāng)量)的無水DMF(20mL)溶液中加入氫化鈉(0.99g，22.7mmol，1.5當(dāng)量；用油濕潤的55％自由流動的粉末)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?h后，加入4，7-二氯-喹唑啉(3.0g，15.1mmol，1.0當(dāng)量；商購)，并且將混合物通過微波輻照加熱至140℃，歷時(shí)30min。在減壓下除去溶劑，并且用硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(10:1→1:1)梯度洗脫，得到4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.33g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.53(m，2H)，1.48(s，9H)，2.16-2.18(m，2H)，2.92-2.98(m，2H)，4.17-4.20(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，5.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.63(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.50，32.05，42.89，48.38，79.85，113.29，122.11，126.75，127.89，138.70，150.65，154.78，156.37，158.58。MS(ISP)363.5[M+H]+。
步驟2 將4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.33g，11.9mmol)在二噁烷(35mL)和濃HCl(10mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?8h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ESP)263.0[M+H]+。
中間體C13 (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.12g，19.8mmol，1.0當(dāng)量)的THF(50mL)溶液中加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.34g，21.7mmol，1.1當(dāng)量)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(3.31g，3.25mL，21.7mmol，1.1當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6h。加入另外的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.87g，4.3mmol，0.2當(dāng)量)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.66g，0.65mL，4.3mmol，0.2當(dāng)量)，并且將混合物攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將混合物溶解二氯甲烷(100mL)中。將溶液用水(2 x20mL)和飽和NaCl溶液(20mL)洗滌，將水層合并并且用二氯甲烷(20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并且減壓蒸發(fā)，得到琥珀色的固體。將固體由MeOH(500mL)中結(jié)晶，得到4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.67g，22％)，為白色固體。將母液蒸發(fā)，并且用硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(1:1)→乙酸乙酯梯度洗脫，合并餾分，得到另外的4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，12％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 1.49-1.51(m，2H)，1.61(s，9H)，2.30-2.48(m，2H)，2.89-3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.09(s，3H)，4.29-4.48(m，2H)，4.75-4.50(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.18(s，1H)。MS(ESP)423.5[M+H]+。
步驟2 將4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.65g，8.6mmol)在二噁烷(35mL)和濃HCl(5mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?8h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ESP)323.3[M+H]+。
中間體C14 哌啶-4-基-(9H-嘌呤-6-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將6-氯-9H-嘌呤(1.19g，7.68mmol，1.0當(dāng)量；商購)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3當(dāng)量)在乙腈(16mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃，歷時(shí)20min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫。將預(yù)純化物懸浮在乙酸乙酯中并且過濾，得到0.89g(36％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.31-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)，1.87-1.90(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.32(br s，1H)，7.52(br s，1H)，8.08(s，1H)，8.18(s，1H)。MS(ISP)319.3[M+H]+。
步驟2 將4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.89g，2.8mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(50mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，并且將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于相繼的步驟，認(rèn)為去保護(hù)和二鹽酸鹽的形成是定量的。MS(ISP)219.4[M+H]+。
按照以下文獻(xiàn)先例或類似于文獻(xiàn)方法或如下所述制備醛中間體D1至D33。
表4中所用的醛中間體D1至D25的合成 中間體D1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
按照為合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體D2，見下)而描述的方法，由4-氟-3-羥基-苯甲酸開始，在通過用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫的快速硅膠柱色譜純化后，以73％的總產(chǎn)率制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中間體D2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0當(dāng)量)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，用水(20mL)稀釋并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥并且濃縮，得到3.6g(91％)4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后在Ar下將粗制的酯溶解在THF(20mL)中并且冷卻到-78℃。緩慢加入氫化二異丁基鋁溶液(95mL，95.0mmol，6.0當(dāng)量；1.0M的THF溶液)，歷時(shí)15min，加完后除去冷卻浴并且使反應(yīng)物升溫到0℃。攪拌1h后，將反應(yīng)物冷卻到-78℃，并且通過小心添加1M HCl溶液(10mL)猝滅過量的氫化物。使混合物升至室溫，分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥和通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-芐基醇。將粗制的醇(2.94g，15.75mmol，1.0當(dāng)量)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入活化的MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，之后將反應(yīng)物通過Hyflo Super Cel并且濃縮。將殘余物通過用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫的快速硅膠柱色譜純化，得到1.51g(52％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中間體D3 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10，見下)，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3-溴-戊烷的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中間體D4 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10，見下)，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4-溴-丁烷的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中間體D5 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10，見下)，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D6 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛
在3，5-二異丙氧基-苯甲醛(中間體D7，見下)的合成中作為副產(chǎn)物被分離。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(br s，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中間體D7 3，5-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羥基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0當(dāng)量)的無水DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0當(dāng)量)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0當(dāng)量)，并且將混合物在100℃攪拌18h。通過過濾除去K2CO3，并且將有機(jī)相減壓濃縮。向殘余物中加入飽和NaCl溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并且將產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到6.64g(83％)的標(biāo)題化合物和0.59g(9％)的3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛(中間體D6)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(d，J＝6.1Hz，6H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中間體D8 3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛[CAS RN 338451-02-8]
如WO 01/032 633 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)所述制備標(biāo)題化合物。
中間體D9 2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10，見下)，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中2-氯-3，5-二羥基苯甲醛與碘乙烷的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)229.3[M+H]+。
中間體D10 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
類似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raeburn，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的方法，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中，商購的3-羥基-4-甲基-苯甲醛與乙基碘的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D11 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10)的制備，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中異香草醛與丙基碘的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D12 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0當(dāng)量)的無水DMF(40mL)溶液中加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5當(dāng)量)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1當(dāng)量)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?8h。通過過濾除去K2CO3并且將有機(jī)相減壓濃縮。向殘余物中加入飽和NaCl溶液(100mL)并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取該溶液。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且將產(chǎn)物由異丙醇/乙醚混合物中結(jié)晶，得到12.69g(97％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
中間體D13 4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 76588-84-6]
按照EP 0 251 294 B1(Shionogi & Co.)制備標(biāo)題化合物。
中間體D14 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D10)，通過使用K2CO3作為堿，在DMF中3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與烯丙基溴的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物(還參見A.W.White，R.Almassy，A.h.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中間體D15 3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，通過異香草醛與1-溴-2-甲基丙烷的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D16 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
按照WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體D17 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 向在0℃下的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0當(dāng)量；如I.Kompis和A.Wick，Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中加入亞硝酸鈉(1.67g，24.16mmol，1.2當(dāng)量)。10min后，加入氯化銅(I)(12.0g，120.81mmol，6.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌5h，然后除去冰浴。在攪拌18h后，通過添加1M NaOH溶液將粗的反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH＝8，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到5.0g(91％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS(ISP)273.3[M+H]+。
步驟2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 在略冷至-30℃的情況下，向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(25mL)溶液中緩慢加入氫化二異丁基鋁溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0當(dāng)量；1.0M的THF溶液)，歷時(shí)15min。在30min后，通過小心加入甲醇(10mL)和水(2mL)猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min，加入1M HCl溶液并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥和通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到4.0g(95％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66。MS(ISP)231.4[M+H]+。
步驟3 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0當(dāng)量)的THF(40mL)溶液中加入活化的MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h。通過Hyflo Super Cel過濾并且通過硅膠柱色譜純化粗制物，該硅膠柱色譜使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，IscoInc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到3.7g(92％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01。MS(EI)229.4[M]+。
中間體D18 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
如S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038所述，由4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。
中間體D19 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步驟13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0當(dāng)量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)in heptane(10mL)和濃乙酸(0.2mL)的溶液中加入2，5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2當(dāng)量)。在加熱至回流5h后，加上Dean-Stark裝置并且將反應(yīng)混合物再加熱5h。過濾粗的反應(yīng)混合物并且在0℃由庚烷中結(jié)晶，，得到2.94g(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)303.4[M+H]+。
步驟2 在略冷至20℃的情況下，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0當(dāng)量)的甲苯(5mL)溶液中緩慢加入氫化二異丁基鋁溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5當(dāng)量；20％甲苯溶液)，歷時(shí)15min。1h后，通過小心加入水(10mL)和28％ NaOH溶液(2mL)猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min并且在Hyflo Super Cel上過濾有機(jī)相。水層用甲苯(2x50mL)萃取，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(2 x 50mL)洗滌并且通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。將粗制的醇(1.30g，4.98mmol，1.0當(dāng)量)溶解在甲苯(20mL)中并且加入活化的MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至回流7h，之后將反應(yīng)混合物通過Hyflo Super Cel過濾并且濃縮，得到1.15g(89％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中間體D20 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步驟1叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 向在Ar下、0℃的(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0當(dāng)量)的無水DMF(50mL)溶液中加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1當(dāng)量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1當(dāng)量)。加完后，除去冷卻浴并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?8h。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取并且將合并的有機(jī)相用飽和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到棕色油狀物，將該油狀物通過真空蒸餾純化(0.1mbar的沸點(diǎn)為32-35℃)，得到23.0g(99％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-叔丁基]+。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 向在Ar下、-78℃的叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0當(dāng)量)的無水THF(20mL)溶液中，在30min內(nèi)加入叔丁基鋰溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1當(dāng)量；1.3M的己烷溶液)。然后在30min內(nèi)緩慢加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0當(dāng)量)的無水THF(7.5mL)溶液并且除去冷卻浴。緩慢加入濃乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5當(dāng)量)，接著加入35％過氧化氫的水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物在0℃保持30min。在室溫再攪拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反應(yīng)物，并且將合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和飽和NaCl溶液(2x100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫，得到4.80g(90％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步驟32-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯 向在Ar下、0℃的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0當(dāng)量)的無水DMF(20mL)溶液中加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1當(dāng)量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1當(dāng)量)。在加完后除去冷卻浴，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?8h。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且將合并的有機(jī)相用飽和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl溶液(2 x 100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥并且通過減壓蒸發(fā)濃縮，得到4.50g(68％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步驟43-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 向在Ar下、-78℃的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0當(dāng)量)的無水THF(130mL)溶液中在30min內(nèi)加入叔丁基鋰溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1當(dāng)量；1.3M己烷溶液)。然后在內(nèi)緩慢加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0當(dāng)量)的無水THF(30mL)溶液，并且除去冷卻浴。緩慢加入濃乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5當(dāng)量)，接著加入35％過氧化氫的水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物在0℃保持30min。在室溫再攪拌4h后，用乙醚(2x100mL)萃取反應(yīng)，并且將合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和飽和NaCl溶液(2 x100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫，得到15.80g(64％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-叔丁基]+。
步驟5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2當(dāng)量)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2當(dāng)量)，并且在Ar下將反應(yīng)混合物在60℃攪拌5h。通過過濾除去K2CO3，粗的反應(yīng)混合物通過減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，合并的有機(jī)相用水(2 x 100ml)洗滌并且用Na2SO4干燥。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，并且將粗制物通過用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脫的硅膠柱色譜純化，得到3.10g(63％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步驟6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0當(dāng)量)的甲醇(8mL)溶液中加入Dowex 50W-X8(0.33g，陽離子交換樹脂)，并且在Ar下將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h。通過過濾除去樹脂，反應(yīng)混合物通過減壓蒸發(fā)濃縮，以定量的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步驟7 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0當(dāng)量)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中混入活化的MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌21h，然后通過Hyflo Super Cel過濾，在減壓蒸發(fā)溶劑后得到1.90g(83％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中間體D21 3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
在室溫下向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.0g，33.3mmol，1.0當(dāng)量；商購)的乙醚(50mL)溶液中滴加65％硝酸(4.12mL，5.81g，59.9mmol，1.8當(dāng)量)，歷時(shí)30min。加完后，將反應(yīng)混合物加熱至回流4h。將反應(yīng)產(chǎn)物從溶液中沉淀出來，濾出，用冷乙醚(3 x 20mL)洗滌并且干燥，得到5.85g(78％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.04(s，3H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.61(s，1H)，10.40(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.34，56.68，65.35，107.31，110.48，125.52，143.56，152.54，152.70，187.60。MS(ISP)225.9[M+H]+。
中間體D22 3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛
將乙胺鼓泡通過2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)(1.2g，4.63mmol，1.0當(dāng)量；如WO 01/74775A1，Sanofi-Synthelabo所述制備)的甲苯(6mL)溶液，歷時(shí)10min。向該溶液中加入叔丁醇鉀(0.67g，6.95mmol，1.5當(dāng)量)，rac-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.029g，0.046mmol，0.01當(dāng)量)和三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.021g，0.023mmol，0.005當(dāng)量)，并且將溶液在微波輻照下加熱至110℃，歷時(shí)20min。加入幾滴37％HCl溶液，并且將反應(yīng)混合物再次在微波輻照下加熱至100℃，歷時(shí)5min。蒸發(fā)溶劑并且通過用己烷/乙酸乙酯(7:3)洗脫的硅膠柱色譜純化粗的反應(yīng)產(chǎn)物，得到0.52g(63％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.17(br s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.75(s，1H)。MS(ISP)179.9[M+H]+。
中間體D23 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向Ar下、0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0當(dāng)量；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)的二氯甲烷(50mL)溶液中緩慢加入氫化二異丁基鋁(27.6mL，27.64mmol，2.5當(dāng)量；1.0M二氯甲烷溶液)，歷時(shí)15min，并且在加完后除去冷卻浴。在攪拌18h后，通過小心加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(10mL)猝滅過量的氫化物。將固化的混合物用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x 150mL)萃取，將合并的有機(jī)相用水(3 x 100mL)洗滌，用MgSO4干燥，通過減壓蒸發(fā)濃縮，并且將粗制物用硅膠柱色譜純化，該硅膠柱色譜用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脫，得到1.10g(47％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)211.9[M+H]+。
步驟2 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0當(dāng)量)的DMF(20mL)溶液中混入活化的MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4h，通過Hyflo Super Cel過濾，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取濾液，并且將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，得到0.69g(88％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中間體D24 甲磺酸2-乙氧基-4-甲?；?苯酯
向在Ar下、0℃的3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(3.0g，18.1mmol，1.0當(dāng)量)和N，N-二甲基氨基吡啶(2.87g，23.5mmol，1.3當(dāng)量)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.68mL，2.48g，21.7mmol，1.2當(dāng)量)。在將反應(yīng)混合物攪拌1h后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取該溶液，并且將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，以定量的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(4.8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.19(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.45(s，1H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.53，38.94，64.99，112.20，124.38，125.17，136.01，142.92，151.63，190.65。MS(ISP)245.2[M+H]+。
中間體D25 3-芐氧基-5-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 227023-81-6]
按照EP 0921 116 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例35至216 按照實(shí)施例34/步驟3中描述的合成方法，如表4中所示，由(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C1)，(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C2)，(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C3)，4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-2-醇二鹽酸鹽(中間體C4)，2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽(中間體C5)，N-[2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體C6)，(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C7)，(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C8)，(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C9)，[2，4-二氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酸乙酯二鹽酸鹽(中間體C10)，哌啶-4-基-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C11)，(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C12)，(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C13)和哌啶-4-基-(9H-嘌呤-6-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C14)以及相應(yīng)的苯甲醛中間體，合成更多的嘧啶，喹唑啉和嘌呤衍生物。結(jié)果匯總于表4中并且包括實(shí)施例35至實(shí)施例216。
表4 實(shí)施例217 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2，4-二甲酸 向2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽(51.6mg，0.15mmol，1.0當(dāng)量；中間體C5)的乙醇(2mL)溶液中加入4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(33.2mg，0.18mmol，1.2當(dāng)量；中間體D2)，乙酸(27.0mg，0.45mmol，3.0當(dāng)量)和N-乙基二異丙胺(58.3mg，0.45mmol，3.0當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物在55℃攪拌。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0當(dāng)量)，并且將混合物在55℃攪拌。8h后，加入10M NaOH溶液(0.75mL)并且在55℃繼續(xù)加熱過夜。在減壓下除去溶劑并且通過用乙腈/水梯度洗脫的制備型反相HPLC純化，得到2.5mg(4％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)434.4[M+H]+。
實(shí)施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纖維素 23.5mg 43.5mg 含水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg 二氧化鈦 0.8mg 1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分 每膠囊 式I化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實(shí)施例C 注射液可以具有下列組成 式I化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉獲得最終的pH 7 注射液用水加至1.0ml 實(shí)施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)容物 式I化合物5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油 8.0mg 部分氫化植物油 34.0mg 大豆油 110.0mg 膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 838.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊 式I化合物 50.0mg 乳糖，細(xì)粉 1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸鎂10.0mg 調(diào)味添加劑 1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素；
R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，
鹵代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基；
R3 選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-環(huán)烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
-NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或C1-7-烷基，
-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，
和吡咯基；
R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基；
或者R3和R4相互結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起為-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基；
G 選自下列基團(tuán)
其中
R9 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR17，其中R17是氫或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR18，其中R18是氫或C1-7-烷基；
R10選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
-C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基，和
-NR20R21，其中R20是氫或C1-7-烷基并且R21選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基，
或者，其中R20和R21與它們連接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)；
R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，氨基，
-(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氫或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代，和
-(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；
R12選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基；
R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是氫或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，鹵代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，丁基和異丁基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，鹵素，-NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或C1-7-烷基，-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，和吡咯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是氫或鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3和R4相互結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)并且R3和R4一起為-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5是氫或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R9 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR17，其中R17是氫或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR18，其中R18是氫或C1-7-烷基；
R10 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
-C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基，和
-NR20R21，其中R20是氫或C1-7-烷基并且R21選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基，
或者其中R20和R21與它們連接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環(huán)；
R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，氨基，
-(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氫或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代，和
-(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素和鹵代-C1-7-烷基的1至3個(gè)基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中
R9 是氫或鹵素；
R10 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素和-C(O)-OR19，其中R19是氫或C1-7-烷基；
R11選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素和苯基氧基，其中苯基是未取代的或被選自C1-7-烷基和C1-7-烷氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R12 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基；
R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11或14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R12是鹵素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G選自
和
并且其中
R12 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氫或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氫或C1-7-烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的式I化合物，其中R12是鹵素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺，
(6-氯-5-鄰-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺，
2-氯-6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
及其藥用鹽。
19.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括
a)將通式II的化合物
G-X II
其中G如權(quán)利要求1中所定義并且X是鹵素，
與式III化合物
其中A和R1至R5如權(quán)利要求1中所定義，
進(jìn)行反應(yīng)，以獲得式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或者，備選地，
b)通過采用還原劑，使通式IV化合物
其中G如權(quán)利要求1中所定義，
與式V的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R5如權(quán)利要求1中所定義，
得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
20.通過權(quán)利要求19的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物。
21.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物以及藥用載體和/或輔劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
23.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物，其用作治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
25.一種治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對人或動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病，空腹血糖受損，糖耐量減低，微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥，移植后I型糖尿病，妊娠性糖尿病，肥胖，炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，吸收不良，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和其它皮膚疾病，以及免疫缺陷。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病，空腹血糖受損和糖耐量減低。
29.基本上如上所述的新化合物，工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥用鹽，其中A、R1至R5和G如說明書和權(quán)利要求書中所定義。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法以及它們用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
文檔編號C07D401/12GK101479257SQ200780024121
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者安德烈亞斯·D·克里斯特, 賴納·E·馬丁 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司