專利名稱：取代的嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的嘧啶、其制劑的中間體及其制劑和它們在藥物上的應(yīng)用。
已經(jīng)公開，由霉菌培養(yǎng)離析的內(nèi)酯衍生物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑〔EP-A22，478;美國專利4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG-CoA還原酶的抑制劑〔EP-A1，114，027;美國專利4，613，610〕。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)的取代的嘧啶
其中R1代表環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧基羰基或酰基、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、氨磺?；⒍榛被酋；㈦s芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪檠趸?、芳烷硫基或芳烷磺?；?，
其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷磺酰基或芳磺?；鲜鋈〈械碾s芳基和芳基可以被相同或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基團單取代、雙取代或三取代，R2代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R2或者代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；⒍榛被酋；?、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表氫或環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧羰基或酰基、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；⒍榛被柞；?、氨磺酰基、二烷基氨磺?；?、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺?；蚍蓟酋；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，或者R3代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；?、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；⒍榛被酋；?、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中，R6代表氫或烷基，
R7代表氫、烷基、芳基或芳烷基或一個陽離子。
令人驚奇的是，本發(fā)明的取代嘧啶顯示了良好的對HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)的抑制作用。
環(huán)烷基通常代表3～8個碳原子的環(huán)烴基。較好的是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)。例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
烷基通常代表1～12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較好的是約1～6個碳原子的低級烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基。
烷氧基通常代表與一個氧原子鍵接的具有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較好的是約1～6個碳原子的低級烷氧基。特別好的是1～4個碳原子的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。
烷硫基通常代表與一個硫原子鍵接的具有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較好的是約1～6個碳原子的低級烷硫基。特別好的是1～4個碳原子的烷硫基。例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基、庚硫基、異庚硫基、辛硫基或異辛硫基。
烷磺?；ǔ４砼c一個SO2基團鍵接的具有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較好的是約1～6個碳原子的低級烷磺酰基。例如甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺酰基、戊磺?；?、異戊磺?；⒓夯酋；惣夯酋；?br> 芳基通常代表6～12個左右碳原子的芳基。較好的芳基是苯基、萘基和聯(lián)苯基。
芳氧基通常代表與一個氧原子鏈接的具有6～12個左右碳原子的芳基。較好的芳氧基是苯氧基或萘氧基。
芳硫基通常代表與一個硫原子鍵接的具有6～12個左右原子的芳基。較好的芳硫基是苯硫基或萘硫基。
芳磺酰基通常代表與一個SO2基團鍵接的具有6～12個左右碳原子的芳基。例如苯磺?；?、萘磺酰基和聯(lián)苯磺?；?。
芳烷基通常代表與一個亞烷基鏈鍵接的具有7～14個碳原子的芳基。較好的是脂肪族部分為1～6個碳原子以及芳族部分為6～12個碳原子的芳烷基。例如芐基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基通常代表其亞烷基鏈與一個氧原子鍵接的具有7～14個碳原子的芳烷基。較好的是脂肪族部分為1～6個碳原子以及芳族部分為6～12個碳原子的芳烷氧基。例如芐氧基、萘甲氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基通常代表其烷基鏈與一個硫原子鍵接的具有7～14個左右碳原子的芳烷基。較好的是脂肪族部分為1～6個碳原子以及芳族部分為6～12個碳原子的芳烷硫基。例如芐硫基、萘甲硫基、苯乙硫基和苯丙硫基。
芳烷磺?；ǔ４砥渫榛c一個SO2基團鍵接的具有7～14個左右碳原子的芳烷基。較好的是脂肪部分為1～6個碳原子以及芳族部分為6～12個碳原子的芳烷磺?；＠绫郊谆酋；⑤良谆酋；?、苯乙磺?；捅奖酋；?br> 烷氧羰基可以用例如下列通式所表示，
其中，烷基代表1～12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。較好的是烷基部分為約1～6個碳原子的低級烷氧羰基。特別好的是烷基部分為1～4個碳原子的烷氧羰基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。
?；ǔ４砼c一個羰基基團鍵接的苯基或具有約1～6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。較好的是苯基和至多4個碳原子的烷基。例如苯甲?；⒁阴；?、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
鹵素通常代表氟、氯、溴或碘，較好的是氟、氯或溴。特別好的是氟或氯。
雜芳基在上述定義范圍通常代表一個5～6元的芳環(huán)，該芳環(huán)可含有氧、硫和/或氮作為雜原子并且在該芳環(huán)上可進一步稠合芳環(huán)。較好的是含有一個氧原子、一個硫原子和/或至多2個氮原子并且可任選與苯稠合的5和6元芳環(huán)。特別好的雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，2-二氮雜萘基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基和異吲哚基。
如果R7代表烷基、芳基或芳烷基，則形成一個酯基團。
較好的是在體內(nèi)易于水解的生理上可耐受的酯，該酯水解后得到一個自由羰基基團和一個相應(yīng)的生理上可耐受的醇。這些包括，例如烷基酯(C1～C6)、芳基酯(C6～C12)和芳烷基酯(C7～C10)，低級烷基酯和芐基酯較好。特別好的是甲酯、乙酯、丙酯和芐基酯。
如果R7代表一個陽離子，那么最好是表示一個生理上可耐受的金屬陽離子或銨離子。其中，堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子例如鈉陽離子、鉀陽離子、鎂陽離子或鈣陽離子較好，而鋁陽離子或銨陽離子也較好，并且由下列胺類例如二低級烷基胺(約C9～C6)、三低級烷基胺(約C1～C6)、二芐基胺、N，N′-二芐基乙二胺、N-芐基-β-苯乙基胺、N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉、二氫樅乙胺、N，N′-雙二氫樅乙基乙二胺、N-低級烷基哌啶以及其它可用來成鹽的胺類得到的非毒性的取代的銨陽離子也是較好的。
較好的通式(Ⅰ)的取代嘧啶是下列這些，其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或者代表可以被下列基團所取代的低級烷基，這些基團是氟、氯、溴、氰基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、低級烷氧羰基、苯甲?；虻图壨轸驶?、或通式為-NR4R5的基團或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；⑵S氧基、芐硫基、芐磺?；?、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，R4和R5是相同或不同的并代表低級烷基、苯基、芐基、乙酰基、苯甲?；⒈交酋；虻图壨榛酋；?、而所述的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代或雙取代，R2代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，它可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低級烷氧羰基單取代或雙取代，或者R2代表苯基或萘基，其中每個都可以被下列基團單取代至四取代，這些基團是相同的或不同的并選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺?；?、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低級烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，R3代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表可被下列基團所取代的低級烷基，這些基團是氟、氯、溴、氰基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲磺?；⒌图壨檠豸驶?、苯甲酰基或低級烷基羰基、或通式為-NR4R5的基團、或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐氧基、芐硫基、芐磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表低級烷基、苯基、芐基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺?；虻图壨榛酋；?，而所述的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代或雙取代，或者代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個都可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低級烷氧羰基單取代或雙取代，或者代表苯基或萘基，其中每個都可以被下列基團單取代至四取代，這些基團是相同或不同的并選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；⒈交?、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺?；⒈揭一?、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺?；?、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低級烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH3-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中R6代表氫或低級烷基，R7代表烷基(C1～C6)、芳基(C6～C12)或芳烷基(C7～C10)，或代表生理上可耐受的陽離子。
特別好的通式(Ⅰ)的化合物是那些化合物，其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，其中每個都可以被下列基團取代，這些基團是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；?、乙?；⑦拎せ?、嘧啶基、噻吩吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；⑵S氧基、芐硫基或芐磺酰基，R2代表吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其中每個都可以被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，或者代表可以被下列基團單取代、雙取代或三取代的苯基，這些基團是相同或不同的并選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺酰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基，R3代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基，其中每個都可以被下列基團所取代，這些基團是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺酰基、叔丁磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；⒁阴；蛞一驶?、或通式為-NR4R5的基團、或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐氧基、芐硫基或芐磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、乙?；?、甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?、異丙磺酰基或苯磺?；龅碾s芳基和芳基可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述基團可以被下列基團所取代，取代基團是氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基，或者代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的苯基，這些基團是相同的或不同的并選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺?；?、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺?；?、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中R6代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，并且R7代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或芐基，或代表鈉、鉀、鈣或鎂或銨離子。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)的取代嘧啶具有幾個不對稱碳原子，因此可以各種立體化學(xué)型式存在。本發(fā)明涉及單個的異構(gòu)體及其混合物。
根據(jù)基團X或基團A的定義，不同的異構(gòu)體結(jié)果更詳細說明如下a)如果基團-X-代表-CH＝CH-基團，則本發(fā)明的化合物可以兩種立體異構(gòu)型式存在，它在雙鍵上可以有E構(gòu)型(Ⅱ)或Z構(gòu)型(Ⅲ)
其中R1、R2、R3和A具有上述定義。
較好的通式(Ⅰ)的化合物是那些具有E構(gòu)型(Ⅱ)的化合物。
b)如果基團-A-代表下式的基團，那么通式(Ⅰ)
的化合物具有至少二個不對稱碳原子，即兩個鍵接有羥基的碳原子。根據(jù)這些羥基相互間的相對位置，本發(fā)明的化合物可處于赤構(gòu)型(Ⅳ)或蘇構(gòu)型(Ⅴ)。
反之，在該化合物處于赤構(gòu)型和蘇構(gòu)型的每種情況下，又存在兩個對映體，即3R，5S-異構(gòu)體或3S，5R-異構(gòu)體(赤型)以及3R，5R-異構(gòu)體和3S，5S-異構(gòu)體(蘇型)。
其中較好的是具有赤構(gòu)型的異構(gòu)體，特別好的是3R，5S-異構(gòu)體及3R，5S-3S，5R外消旋物。
c)如果基團-A-代表下式的基團，則該取代嘧啶
具有至少二個不對稱碳原子，即鍵接有羥基的碳原子和鍵接有下式基團的碳原子。根據(jù)羥基
相對于內(nèi)酯環(huán)上自由價的位置，該取代嘧啶可以順式內(nèi)酯(Ⅵ)或反式內(nèi)酯的形式存在。
反之，在順式內(nèi)酯和反式內(nèi)酯的每種情況下，又存在兩個異構(gòu)體，即4R，6R-異構(gòu)體或4S，6S-異構(gòu)體(順式內(nèi)酯)和4R，6S-異構(gòu)體或4S，6R-異構(gòu)體(反式內(nèi)酯)。較好的異構(gòu)體是反內(nèi)酯。其中特別好的是4R，6S-異構(gòu)體(反式)和4R，6S-4S，6R-外消旋物。
例如，可以舉出該取代嘧啶的下列異構(gòu)型式
特別好的通式(Ⅰ)的化合物是那些化合物，其中R1代表環(huán)丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，R2代表可以被相同的或不同的并選自甲基、甲氧基、苯氧基、氟、氯、三氟甲基單取代或雙取代的苯基，R3代表甲基、異丙基、叔丁基或可被相同的或不同的并選自甲基、甲氧基、氟或氯單取代或雙取代的苯基，X代表下式的基團，
(E構(gòu)型)A代表下列通式的基團，
其中R6代表氫，以及R7代表氫、甲基或乙基或代表鈉或鉀陽離子。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)的取代嘧啶的制備方法
其中R1、R2、R3、X和A具有上述定義，其特征在于將通式(Ⅷ)的酮還原，
其中R1、R2和R3具有上述定義，R7′代表烷基、芳基或芳烷基，在制備酸的情況下，將該酯水解;在制備內(nèi)酯的情況下，將該羧酸環(huán)化;在制備鹽的情況下，將該酯或該內(nèi)酯水解;在制備亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)的情況下，通過常規(guī)方法將該乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)氫化;并且如果需要，將異構(gòu)體解析。
本發(fā)明的方法可以用下列反應(yīng)式說明
還原反應(yīng)可以采用常規(guī)的還原劑進行，最好是采用那些適于使酮還原為羥基化合物的還原劑。其中，特別合適的是在惰性溶劑中采用金屬氫化物或絡(luò)合金屬氫化物進行還原，如果需要，在三烷基甲硼烷的存在下進行。較好的是采用絡(luò)合金屬氫化物例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、三烷基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫化鋁鋰進行還原。特別好的是在三乙基甲硼烷的存在下采用硼氫化鈉進行還原。
其中，合適的溶劑是在該反應(yīng)條件下不會變化的常規(guī)有機溶劑。這些溶劑最好包括醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷，或鹵代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或烴類例如苯、甲苯或二甲苯。也可以采用所述溶劑的混合物。
特別好的是在其它官能團例如烷氧羰基不會變化的條件下進行使酮基團還原為羥基的反應(yīng)。對于該反應(yīng)，特別合適的是在惰性溶劑例如最好是醚類中，在三乙基甲硼烷的存在下采用硼氫化鈉。
該還原反應(yīng)通常在-80℃～室溫(約+30℃)，最好是-78℃～0℃的溫度下進行。
本發(fā)明的方法通常在大氣壓下進行。然而，也可以在減壓或過壓的壓力(例如0.5～5巴)下進行。
通常，相對于1摩爾酮化物，還原劑的用量為1～2摩爾，最好為1～1.5摩爾。
在上述反應(yīng)條件下，羰基通常被還原為羥基而不會發(fā)生雙鍵還原為單鍵的反應(yīng)。
為了制備通式(Ⅰ)的化合物(其中X代表亞乙基)，可以在羰基及雙鍵均被還原的那些條件下進行酮(Ⅲ)的還原反應(yīng)。
然而，也可以分二個單個步驟進行羰基的還原和雙鍵的還原。
與通式(Ⅰ)有關(guān)的羧酸相當于式(Ⅰc)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定義。
與通式(Ⅰ)有關(guān)的羧酸酯相當于式(Ⅰd)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定義，R7′代表烷基、芳基或芳烷基。
與本發(fā)明化合物有關(guān)的鹽相當于式(Ⅰe)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定義，Mn+代表具有化合價n的陽離子。較好的化合物是1或2。
與通式(Ⅰ)有關(guān)的內(nèi)酯相當于式(Ⅰf)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定義。
為了制備本發(fā)明的通式(Ⅰc)的羧酸，通常采用常規(guī)的方法將通式(Ⅰd)的羧酸酯或通式(Ⅰf)的內(nèi)酯水解。該水解反應(yīng)通常是在惰性溶劑中用常規(guī)的堿處理該酯或內(nèi)酯而進行，通常先形成通式(Ⅰe)的鹽，然后可以在第二步中通過用酸處理而將該鹽轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰc)的游離酸。
適用于該水解的堿是常規(guī)的無機堿。較好的堿包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或堿金屬醇鹽例如乙醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別好的是采用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
適用于該水解反應(yīng)的溶劑是水或用于水解的常規(guī)有機溶劑。較好的溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚例如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別好的是使用醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以采用所述這些溶劑的混合物。
該水解反應(yīng)通常在0℃～+100℃，最好是+20℃～+80℃的溫度下進行。
該水解反應(yīng)通常在大氣壓下進行。然而，也可以減壓或過壓(例如0.5～5巴)下進行。
在進行該水解反應(yīng)時，相對于1摩爾該酯或內(nèi)酯，堿的用量通常為1～3摩爾，最好為1～1.5摩爾。特別好的是使用反應(yīng)劑的摩爾量。
在進行該反應(yīng)時，在第一步中本發(fā)明化合物的鹽(Ⅰe)作為可被離析的中間體而生成。通過用常規(guī)的無機酸處理該鹽(Ⅰe)得到本發(fā)明的酸(Ⅰc)。較好的酸包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。其中已經(jīng)證明，在制備羧酸(Ⅰc)時，最好是在第二步中酸化水解的基本反應(yīng)混合物而不必將該鹽離析出來。然后可用常規(guī)的方法將該酸離析出來。
為了制備本發(fā)明式(Ⅰf)的內(nèi)酯，通常采用常規(guī)的方法將本發(fā)明的羧酸(Ⅰc)環(huán)化，例如在惰性有機溶劑中加熱相應(yīng)酸，如果需要，在分子篩的存在下進行。
其中，合適的溶劑是烴例如苯、甲苯、二甲苯、礦物油餾分、或1，2，3，4-四氫化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。較好的是使用苯、甲苯或二甲苯。也可以使用所述溶劑的混合物。特別好的是在分子篩的存在下使用烴，尤其是甲苯。
該環(huán)化反應(yīng)通常在-40℃～+200℃，最好是-25℃～+50℃的溫度下進行。
該環(huán)化反應(yīng)通常在常壓下進行，但也可以在減壓或過壓(例如0.5～5巴)下進行該反應(yīng)。
然而，該環(huán)化反應(yīng)也可以借助于環(huán)化或脫水劑于惰性有機溶劑中進行。其中，比較好的是使用碳化二亞胺作為脫水劑。作為碳化二亞胺，最好是使用N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺對甲苯磺酸酯、N-環(huán)己基-N′-〔2-(N″-甲基嗎啉)乙基〕碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺氫氯化物。
其中，合適的溶劑是常用的有機溶劑。較好的溶劑包括醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或氯代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烴例如苯、甲苯、二甲苯或礦物油餾分。特別好的是氯代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烴例如苯、甲苯或二甲苯，或礦物油餾分。最好的是使用氯代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
該反應(yīng)通常是在0℃～+80℃，最好是+10℃～+50℃的溫度下進行。
當進行該環(huán)化反應(yīng)時，已經(jīng)證明，最好是采用借助于碳化二亞胺作為脫水劑的環(huán)化方法。
通常采用常規(guī)的方法將所述異構(gòu)體拆開為均勻的立體異構(gòu)組分，例如采用E.L.Eliel，stereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962，所述的方法。其中，較好的是在外消旋內(nèi)酯步驟拆開所述異構(gòu)體。其中，特別好的是采用常規(guī)的方法通過用D-(+)-或L-(-)-α-甲基芐基胺處理將反式內(nèi)酯(Ⅶ)的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映的二羥基酰胺(Ⅰg)
其后可通過色譜法或結(jié)晶將它拆開為常規(guī)的單一非對映體。接著采用常規(guī)的方法將該純的非對映的酰胺水解，例如通過用無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀在水和/或有機溶劑如醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中處理，得到相應(yīng)的純的對映二羥基酸(Ⅰc)，該二羥基酸可通過上述的環(huán)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為純的對映的內(nèi)酯。通常，使用上述方法的最終產(chǎn)物的構(gòu)型依賴于起始物的構(gòu)型，所以它適用于制備本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物的純對映體。
下列流程圖是用來說明通過實例的方法拆開異構(gòu)體
作為起始物所使用的酮(Ⅷ)是新的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通式(Ⅷ)的酮的制備方法，
其中R1、R2、R3和R7具有上述定義，其特征在于，在堿的存在下，將通式(Ⅸ)的醛于惰性溶劑中用通式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯還原，
其中R1、R2和R3具有上述定義，
其中R7′具有上述定義。
本發(fā)明的方法可以用例如下列反應(yīng)式來說明
其中，合適的堿是常規(guī)的強堿化合物。較好的堿包括有機鋰化合物例如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，或氨化物例如二異丙基氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀，或六甲基二甲硅烷基氨基鋰，或堿金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀。也可以使用所述堿的混合物。特別好的是使用正丁基鋰或氫化鈉或它們的混合物。
其中，合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不會改變的常規(guī)有機溶劑。較好的溶劑包括醚例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，或烴例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷或礦物油餾分。也可以使用所述溶劑的混合物。特別好的是使用醚例如乙醚或四氫呋喃。
該反應(yīng)通常在-80℃～+50℃，最好是-20℃～室溫的溫度下進行。
該方法通常在大氣壓下進行，但也可以在減壓或過壓例如0.5～5巴下進行該方法。
當進行該方法時，相對于1摩爾該醛，乙酰乙酸酯的用量通常為1～2摩爾，最好為1～1.5摩爾。
用作為起始物的式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯是已知的或者可以通過已知的方法制備〔Beilstein′sHandbuchderOrganisch-enChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
例如，用于本發(fā)明方法的乙酰乙酸酯為乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸異丙酯。
用作為起始物的通式(Ⅸ)的醛是新的。
另外發(fā)現(xiàn)了通式(Ⅸ)的醛的制備方法，
其中R1、R2和R3具有上述定義，其特征在于，在-70℃～+100℃的溫度下將通式(Ⅺ)的嘧啶還原為通式(Ⅻ)的羥甲基化合物，接著氧化為相應(yīng)的醛(ⅩⅢ)，然后在-20℃～+40℃，最好是-5℃～室溫的溫度下，在氫化鈉的存在下，于惰性溶劑例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷最好是四氫呋喃中將其與二烷基(C1～C4)氨基乙烯基膦酸酯反應(yīng)，得到醛(Ⅸ)。
通過下列實例的方法來說明用于式(Ⅰ)化合物的醛(Ⅸ)的制備。
其中，根據(jù)流程圖A，在第一步(1)中將式(Ⅺ)的嘧啶還原得到羥甲基化合物(Ⅻ)，所用溶劑為惰性溶劑例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，四氫呋喃或二噁烷較好，四氫呋喃最好，用金屬氫化物作為還原劑，例如氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鈉、氫化二異丁基鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)二氫鋁酸鈉，反應(yīng)溫度為-70℃～+100℃，最好為-70℃～室溫或室溫～70℃，但這要取決于所用的還原劑。該反應(yīng)最好是在室溫～80℃的溫度下，于四氫呋喃中用氫化鋁鋰進行。在第二步(2)中，采用常規(guī)的方法將該羥甲基化合物(Ⅻ)氧化得到醛(ⅩⅢ)。該氧化反應(yīng)可以在0℃～60℃最好是室溫的溫度下，于惰性溶劑例如氯代烴最好是二氯甲烷中，用氯鉻酸吡啶鎓(如果需要在氧化鋁的存在下)進行，然而或者通過常規(guī)的Swern氧化方法用三氟乙酸/二甲基亞砜進行。在第三步(3)中，該醛(ⅩⅢ)最好在氫化鈉的存在下與2-(環(huán)己基氨基)乙烯基膦酸二乙酯反應(yīng)得到醛(Ⅸ)，所用溶劑為惰性溶劑例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，最好為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-20℃～+40℃，最好為-5℃～室溫。
其中，用作為起始物的式(Ⅺ)的嘧啶通常是根據(jù)流程圖B通過氧化二氫嘧啶(ⅩⅣ)而得到的。其中，用作為起始物的二氫嘧啶采用文獻(DE-A103，796)所知的方法制備。例如，可以在-20℃～+150℃最好是回流的溫度下于冰醋酸中用氧化鉻或在0℃～+100℃最好是室溫的溫度下于惰性溶劑例如氯代烴最好是二氯甲烷中用2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌作為氧化劑將二氫嘧啶(ⅩⅣ)氧化得到嘧啶(Ⅺ)。
本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物具有有用的藥物性質(zhì)并且可以用作為藥物的活性化合物。它們特別是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，結(jié)果是膽甾醇生物合成的抑制劑。因此，它們可以用于治療血脂蛋白過多、脂蛋白血癥或動脈粥樣硬化。
該新的活性化合物可以采用惰性的、非毒性的、適用于藥物的賦形劑或溶劑通過已知的方法轉(zhuǎn)化為常規(guī)的制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。其中，該具有治療活性的化合物的濃度在每種情況下應(yīng)約為整個混合物的0.5～98%(重量)，最好是1～90%(重量)，即足以達到所示劑量范圍的量。
所述制劑如下制備，例如，用溶劑和/或賦形劑，如果需要用乳化劑和/或懸浮劑增量該活性化合物，其中，在使用水作為稀釋劑的情況下，如果需要，可以用有機溶劑作為輔助溶劑。
可以舉出的輔助材料有水，非毒性有機溶劑例如石蠟(如礦物油餾分)、植物油(如花生/芝麻油)、醇(如乙醇、甘油)，賦形劑例如磨碎的天然礦物(如高嶺土、泥土、滑石、白堊)、磨碎的合成礦物(如高分散硅石、硅酸鹽)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(如聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)、分散劑(如木素磺酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
通過常規(guī)的方式進行給藥，最好是口服、腸胃外、經(jīng)舌或靜脈內(nèi)給藥。在口服給藥的情況下，片劑當然也可以含有添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加劑，如淀粉最好是馬鈴薯淀粉、明膠以及除上述賦形劑外的類似物質(zhì)。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石可進一步用于制片。在水懸浮液的情況下，除上述輔助材料外，也可以將各種香味改進劑或著色劑加入該活性化合物中。
在腸胃外給藥的情況下，可以使用合適的液體賦形劑來制備該活性化合物的溶液。
通常，對于靜脈內(nèi)給藥來說，為了達到有效的結(jié)果，已經(jīng)證明較好的是給藥量約為0.001～1毫克/公斤，最好為0.01～0.5毫克/公斤體重，而對于口服給藥來說，劑量約為0.01～20毫克/公斤，最好為0.1～10毫克/公斤體重。
盡管這樣，也可能需要偏離上述量，但這要取決于體重或給藥途徑的種類、該藥物的各個性質(zhì)、其制劑的方式及給藥時間或間隔。因此，在某些情況下，有少于前述最小量可能就足夠了，而在其它情況下，可以超過所述上限。在大量給藥的情況下，比較合適的是將它們分為每天許多單個劑量。
實例1(E/Z)-3-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮
先將62克(0.5摩爾)4-氟苯醛和53.9毫升(0.5摩爾)乙酰乙酸乙酯加入300毫升異丙醇中，加入2.81毫升(28毫摩爾)哌啶和1.66毫升(29毫摩爾)乙酸于40毫升異丙醇的混合物，該混合物在室溫下攪拌48小時。將該混合物真空濃縮并在高真空下蒸餾殘余物。
沸點0.5mm138℃產(chǎn)率50.5克(理論的45.5%)。
實例21，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
將23.6克(0.1摩爾)實例1的化合物、10.5克(0.11摩爾)乙酰胺鹽酸鹽和9.85克(0.12摩爾)乙酸鈉在回流下于230毫升乙醇中加熱過夜，真空除去溶劑，將乙酸乙酯和180毫升1N的鹽酸加入該殘余物，有機相用100毫升1N的鹽酸洗滌二次，合并的水相用醚洗滌，用濃氫氧化鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取三次。該乙酸乙酯相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。
產(chǎn)率12.4克，理論的44.9%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(tr，3H，CH3);1.9(s，3H，CH3);2.3(s，3H，CH3)，4.05(m，2H，CH2);5.3，5.5(2s，1H，CH);6.9-7.4(m，4H，芳香族H)ppm.
實例32，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
將12.4克(45.1摩爾)實例2的化合物在70毫升乙酸中加熱至沸騰，然后分批加入4.6克(4.6毫摩爾)三氧化鉻。一小時后，將該混合物冷卻至25℃，倒在冰/25%氨水溶液上，用氨溶液將其堿化并用二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)、真空濃縮及用硅膠過濾(二氯甲烷/甲醇10∶1)后，得到7.14克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的57.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(tr，3H，CH3);2.65(s，3H，CH3);2.85(s，3H，CH3);4.3(q，2H，CH2);7.1-7.8(m 4H，芳族H)ppm.
實例42，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-5-羥甲基嘧啶
在-78℃及氮氣保護下，將27毫升(40毫摩爾)二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液)滴加到5.66克(20.6毫摩爾)實例3的化合物于100毫升甲苯中的溶液里。加熱至25℃后，該混合物用20%強氫氧化鉀水溶液水解，水相用乙酸乙酯洗滌，將合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空脫除溶液。
產(chǎn)率4.1克，理論的85.9%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(tr，1H，OH);2.7(2s，6H，CH3);4.65(d，2H，CH2);7.1-7.7(m，4H，芳族H)ppm.
實例52，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-醛
在室溫下，將6.06克(28.1毫摩爾)氯鉻酸嘧啶鎓分批加入4.1克(17.7毫摩爾)實例4的化合物于100毫升二氯甲烷中的溶液里，然后將該混合物攪拌二小時。真空脫除溶劑并用硅膠過濾(二氯甲烷/甲醇3∶1)殘余物。
產(chǎn)率3.8克，理論的93.4%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(2s，6H，CH3);7.1-7.7(m，4H，芳族H);10.0(s，1H，CHO)ppm.
實例6(E)-3-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)〕丙-2-烯醛
在0℃下，將0.81克〔2-(環(huán)己基氨基)乙烯基〕膦酸二乙酯于20毫升THF中的溶液滴加到0.5克(20.8毫摩爾)氫化鈉于20毫升THF中的懸浮液里，該混合物攪拌15分鐘，然后滴加0.63克(2.72毫摩爾)實例5的化合物于15毫升THF中的溶液，該混合物在0℃攪拌1小時，25℃攪拌1小時，用20毫升水水解并用乙醚洗滌，真空脫除溶劑，將殘余物溶解于40毫升甲苯中，然后將該溶液在60℃與2克草酸和40毫升水一起加熱1小時，該混合物用乙醚洗滌、干燥(Na2SO4)，脫除溶劑后得到0.5克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的71.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.7(s，3H，CH3);2.8(s，3H，CH3);6.4(dd，1H，CHCHO));7.2(d，1H，CH);7.1-7.7(m，4H，芳族H);9.6(d，1H，CHO)ppm.
實例7(E)-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基〕-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸甲酯
在0℃下將1.11毫升(10.3毫摩爾)乙酰乙酸甲酯滴加到256毫克(10.7毫摩爾)氫化鈉于25毫升THF中的懸浮液里。15分鐘后，用10分鐘滴加7.3毫升(10.7毫摩爾)正丁基鋰(1.5M的己烷溶液)，該混合物在0℃攪拌15分鐘，滴加2.4克(3.8毫摩爾)實例6的化合物于10毫升THF中的溶液，所得混合物在0℃攪拌15分鐘，用30毫升飽和氯化銨水溶液水解，用二氯甲烷洗滌三次、干燥(Na2SO4)、真空脫除溶劑，用硅膠層析(乙酸乙酯)后得到2.47克油狀物。
產(chǎn)率理論的73.5%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.55(s，3H，CH3;2.7(d，2H，CH2-CHOH);2.75(s，3H，CH3);3.1(br，s，1H，OH);3.5(s，2H，CH2);3.75(s，3H，OCH3);4.65(m，1H，CHOH);5.6(dd，1H，CHCHOH);6.6(d，1H，CH);7.0-7.6(m，4H，芳族H)ppm.
實例8赤(E)-3，5-二羥基-7-〔2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基〕庚-6-烯酸甲酯
將空氣吹過1.69克(4.55毫摩爾)實例7的化合物和5.7毫升(5.7毫摩爾)三乙基硼烷(1M，THF)于45毫升THF中的溶液5分鐘，該溶液冷至-30℃，加入215毫克(5.7毫摩爾)硼氫化鈉，并緩慢加入3.8毫升甲醇，該混合物在-30℃攪拌30分鐘，在0℃以下緩慢加入15.2毫升過氧化氫(30%強)于33.4毫升水中的溶液，將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，溶解于乙酸乙酯，用水、1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空脫除溶劑，用硅膠(乙酸乙酯)層析后得到1.08克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的63%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(br，s，2H，OH);2.5(m，2H，CH2);2.55(s，3H，CH3);2.7(s，3H，CH3);3.7(s，3H，OCH3);4.2(m，1H，CHOH);4.45(m，1H，CHOH);5.6(dd，1H，CH，CHOH);6.5(d，1H，CH);7.0-7.6(m，4H，芳族H)ppm。
實例91，4-二氫-4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
類似于實例2，由103.6克(0.56摩爾)芐脒鹽酸鹽、121.5克(0.5摩爾)實例1的化合物和49.2克(0.6摩爾)乙酸鈉制得87.5克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的25.9%
1H-NMR(CD3CN)δ＝1.15(tr，2H，CH3);2.15(br，s，NH);2.6(s，3H，CH3);4.1(q，2H，CH2);5.8(s，1H，CH);7.1-8.0(9H，芳族H)ppm.
實例104-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
類似于實例3，由40克(0.12摩爾)實例9的化合物和11.8克(0.12摩爾)三氧化鉻制得34.9克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的87.9%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(tr，3H，CH3);2.7(s，3H，CH3);4.25(q，2H，CH2);7.1-8.6(9H，芳族H)ppm.
實例114-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-甲基-2-苯基嘧啶
類似于實例4，由30克(0.09摩爾)實例10的化合物制得23.1克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的87.3%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(s，3H，CH3);4.5(br，OH);4.65(s，2H，CH2);7.1-8.5(9H，芳族H)ppm.
實例124-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-醛
類似于實例5，由12.9克(44毫摩爾)實例11的化合物和14.2克(66毫摩爾)氯鉻酸嘧啶鎓制得11.9克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的93%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.9(s，3H，CH3);7.2-8.7(9H，芳族H);10.1(s，1H，CHO)ppm.
實例13
E-3-〔4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕丙-2-烯醛
類似于實例6，由8.0克(27毫摩爾)實例12的化合物、0.8克(33.6毫摩爾)氫化鈉和8.0克(32.4毫摩爾)〔2-(環(huán)己基氨基)乙烯基〕膦酸二乙酯制得5.9克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的68.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(s，3H，CH3);6.45(dd，1H，CHCHO);7.1-8.6(m，10H，芳族H，CH);9.65(d，1H，CHO)ppm.
實例14(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸甲酯
類似于實例7，由3.4克(10.7毫摩爾)實例13的化合物制得5.18克粗產(chǎn)物。
粗收率100%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.65(s，3H，CH3);2.7(d，2H，
);2.9(br，1H，OH);3.5(s，3H，CH3);3.75(s，3H，OCH3);4.7(m，1H，CHOH);5.65(dd，1H，CH-CHOH);6.65(d，1H，CH Ar);7.1-8.6(m，9H，芳族H)ppm.
實例15赤(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-基〕庚-6-烯酸甲酯
類似于實例8，由8.26克(16毫摩爾)實例14的化合物制得4.03克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的57.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(m，2H，CH2);2.5(m 2H，CH2C＝0);2.7(s，3H，CH3);3.7(s，3H，CH3O);4.2(m，1H，CHOH);4.5(m，1H，CHOH);5.7(dd，1H，CHCHOH);6.6(d，1H，CH-Ar);7.0-8.6(m，9H，芳族H)ppm.
實例16(E/Z)-4-乙氧羰基-5-(4-氟苯基)-2-甲基戊-4-烯-3-酮
首先將62克(0.5摩爾)4-氟苯甲醛和79克(0.5摩爾)異丁酰乙酸乙酯加入300毫升干異丙醇中，然后加入2.81毫升(28毫摩爾)哌啶和1.66毫升(29毫摩爾)乙酸于40毫升異丙醇中的混合物。該混合物在室溫下攪拌48小時并真空濃縮，然后在高真空下蒸餾該殘余物。
沸點0.5mm127℃產(chǎn)率108.7克(理論的82.3%)。
實例171，4-二氫-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
類似于實例2，由59.5克(0.3摩爾)芐脒鹽酸鹽、79.2克(0.3摩爾)實例16的化合物和28.7克(0.35摩爾)乙酸鈉于500毫升乙醇中的溶液制得39克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的35.5%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，9H，CH3);2.8(m，1H，CH);4.1(q，2H，CH2);4.2(br，1H，NH);5.75(s，1H，CHAr);6.9-8.1(m，9H，芳族H)ppm.
實例184-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯
類似于實例3，由39.0克(0.11摩爾)實例17的化合物制得20.6克產(chǎn)物。
產(chǎn)率理論的56.6%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(tr，3H，CH3);1.4(d，6H，CH3);3.3(m，1H，CH);4.2(q，2H，CH2);7.0-8.6(m，9H，芳族H)ppm.
實例194-(4-氟苯基)-5-羥甲基-6-異丙基-2-苯基嘧啶
類似于實例4，由20.0克(55毫摩爾)實例18的化合物制得16.7克標題化合物。
產(chǎn)率理論的94%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(d，6H，CH3);1.7(br，1H，OH);3.55(m，1H，CH);4.7(s，2H，CH2);7.1-8.7(m，9H，芳族H)ppm.
實例204-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-醛
類似于實例5，由16.3克(50毫摩爾)實例19的化合物制得7.9克標題化合物。
產(chǎn)率理論的49.4%
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(d，6H，CH3);4.0(m，1H，CH);7.2-8.7(m，9H，芳族H)，10.1(s，1H，CHO)ppm.
實例21(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-基〕丙-2-烯醛
類似于實例6，由7.9克(25毫摩爾)實例20的化合物制得6.9克實例21的化合物。
產(chǎn)率理論的80%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(d，6H，CH3);3.4(m，1H，CH);6.3(dd，1H，CHCHO);7.1-8.7(m，9H，芳族H);7.6(d，1H，CHAr)ppm.
實例22(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-基〕-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸甲酯
類似于實例7，由1.9克(5.5毫摩爾)實例21的化合物制得0.8克實例22的化合物。
產(chǎn)率30.2%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(d，6H，CH3);2.65(d，2H，CH2);3.4(m，1H，CH);3.5(s，2H，CH2);3.75(s，3H，CH3O);4.65(m，1H，CHOH);5.5(dd，1H，CH CHOH);6.75(d，1H，CHAr);7.1-8.6(m，9H，芳族H)ppm.
實例23赤(E)-3，5-二羥基-7-〔4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-苯基嘧啶-5-基〕庚-6-烯酸甲酯
類似于實例8，由0.8克(1.75毫摩爾)實例22的化合物制得0.5克實例23的化合物。
產(chǎn)率62%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(d，6H，CH3);1.6(m，2H，CH2);2.5(m，2H，CH2C＝0);3.45(m，1H，CH);3.7(s，3H，CH3O);4.2(m，1H，CHOH);4.5(m，1H，CHOH);5.5(dd，1H，CHCHOH);6.7(d，1H，CHAr);7.1-8.6(m，9H，芳族H)ppm.
應(yīng)用實例實例24以G.C.Ness等人，Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493～499(1979)的改進形式進行酶活性的測定。將雄性Rico大鼠(體重300～400克)用Altromin粉末飼料喂養(yǎng)11天，該飼料加有40克降膽敏/公斤飼料。將其處死以后，取出動物的肝臟并放在冰上。將該肝臟研細并用3體積的0.1M蔗糖、0.05mKCl、0.04mKxHx磷酸鹽、0.03m乙二胺四乙酸、0.002m二硫蘇糖醇(SPE)緩沖液(pH7.2)在Potter-Elvejem均化器中均化3次。接著將該混合物在15，000g下離心15分鐘并排除沉積物。上層清液在100，000g下沉積75分鐘。將片狀沉淀物溶于1/4體積的SPE緩沖液，再均化接著再在1，000，000g下離心60分鐘。將片狀沉淀物用5倍其體積量的SPE緩沖液溶解，均化并在-78℃下冷凍貯存(＝酶溶液)。
為了進行試驗，將試驗化合物(或作為參考物的mevinolin)溶于加有5%(體積)1NNaOH的二甲基甲酰胺中，然后取10微升不同濃度的用于酶試驗。該化合物在37℃用酶前保溫20分鐘后，開始該試驗。該試驗批量是0.380毫升并含有4微摩爾葡糖-6-磷酸、1.1毫克牛血清清蛋白、2.1微摩爾二硫蘇糖醇、0.35微摩爾NADP、1單位的葡糖-6-磷酸脫氫酶、35微摩爾KxHx磷酸鹽(pH7.2)、20微升酶制劑和56毫微摩爾3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(戊二酰-3-14C)，1，000，000dpm。
該混合物在37℃下保溫60分鐘，然后通過加入300微升0.24mHCl停止反應(yīng)。在37℃后保溫60分鐘以后，分批進行離心，然后將600微升上層清液加到填有100-200目5-氯化Biorex (陰離子交換劑)的0.7×4cm柱上。該柱用2毫升蒸餾水洗滌，然后將3毫升維生素加入操作及洗滌水中，用LKB閃爍計數(shù)器計數(shù)。將抑制百分比對試驗化合物的濃度作圖，通過插入法測定IC50值。為了測定相對的抑制能力，將參考物mevinolin的IC50值定為1，然后比較同時測定的試驗化合物的IC50值。
實例1～23的活性化合物顯示出比mevinolin高的活性。
實例25二取代的吡啶對狗的血膽甾醇值的亞慢性作用在延續(xù)幾周的飼養(yǎng)實驗中進行試驗。為此，在幾周的期間，將待測物質(zhì)以膠囊的形式每天一次與飼料一起口服給健康的警犬。此外，在整個實試期間，即待測物質(zhì)的給藥期間以前、給藥期間和以后，將降膽敏(4克/100克飼料)作為棓酸螯合劑與飼料一起混合。每周二次采取該狗的靜脈血液，然后用酶方法測定血清膽甾醇。將給藥期間的血清膽甾醇值與給藥期間以前的血清膽甾醇值(對比物)進行比較。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的取代嘧啶
其中R1代表環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧基羰基或酰基、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；⒍榛被柞；被酋；⒍榛被酋；㈦s芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷磺?；蚍蓟酋；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，R2代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R2或者代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；?、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；?、二烷基氨磺?；?、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表氫或環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；⑼檠豸驶蝓；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團、或氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、氨磺?；⒍榛被酋；?、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲校琑4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺?；蚍蓟酋；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，或者R3代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；Ⅺu素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH=CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中，R6代表氫或烷基，R7代表氫、甲基、芳基或芳烷基或一個陽離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的取代嘧啶其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或者代表可以被下列基團所取代的低級烷基，這些基團是氟、氯、溴、氰基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低級烷氧羰基、苯甲酰基或低級烷羰基、或通式為-NR4R5的基團或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐氧基、芐硫基、芐磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，R4和R5是相同的或不同的并代表低級烷基、苯基、芐基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺?；虻图壨榛酋；?，而所述的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代或雙取代，R2代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，它可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低級烷氧羰基單取代或雙取代，或者代表苯基或萘基，其中每個都可以被下列基團單取代至四取代，這些基團是相同的或不同的并選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；⒈交?、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低級烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，R3代表氫或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表可被下列基團所取代的低級烷基，這些基團是氟、氯、溴、氰基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、低級烷氧羰基、苯甲?；虻图壨榛驶?、或通式為-NR4R5的基團、或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐氧基、芐硫基、芐磺?；?、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表低級烷基、苯基、芐基、乙?；?、苯甲酰基、苯磺?；虻图壨榛酋；?，而所述的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基單取代或雙取代，或者R3代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個都可以被相同的或不同的并選自氟、氯、溴、低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低級烷氧羰基單取代或雙取代，或者代表苯基或萘基，其中每個都可以被下列基團單取代至四取代，這些基團是相同或不同的并選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺?；⒈揭一?、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺?；?、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低級烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中R6代表氫或低級烷基，R7代表烷基(C1～C6)、芳基(C6～C12)或芳烷基、(C7～C12)，或代表生理上可耐受的陽離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的取代嘧啶，其中R1代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基、其中每個都可以被下列基團取代，這些基團是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；?、異丙磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；⒁阴；⑦拎せ?、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐氧基、芐硫基或芐磺酰基，R2代表吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其中每個都可以被氟、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基取代，或者代表可以被下列基團單取代、雙取代或三取代的苯基，這些基團是相同或不同的并選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；惐酋；?、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基，R3代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基，其中每個都可以被下列基團所取代，這些基團是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；惐酋；⒍』酋；?、異丁磺?；?、叔丁磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；⒁阴；蛞一驶⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、芐氧基、芐硫基或芐磺酰基，其中，R4和R5是相同的或不同的并代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基、芐基、乙?；⒓谆酋；?、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙磺?；虮交酋；?，而所述的雜芳基和芳基可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述基團可以被下列基團所取代，這些基團是氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基，或者代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的苯基，這些基團是相同的或不同的并選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?、異丙磺?；⒍』酋；?、異丁磺?；?、叔丁磺?；?、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、芐基、芐氧基、芐硫基、芐磺?；?、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基或通式為-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中R6代表氫，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，以及R7代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或芐基，或代表鈉、鉀、鈣或鎂或銨離子。
4.用于藥用治療的權(quán)利要求1的取代嘧啶。
5.通式(Ⅰ)的取代嘧啶的制備方法
其中R1代表環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧基羰基或?；?、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、氨磺?；?、二烷基氨磺?；?、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷磺?；蚍蓟酋；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，R2代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R2或者代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；Ⅺu素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表氫或環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧羰基或?；?、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺?；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，或者R3代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；?、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，X代表通式為-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基團，A代表下列通式的基團
其中R6代表氫或烷基，R7代表氫、烷基、芳基或芳烷基或一個陽離子，其特征在于將通式(Ⅷ)的酮還原，
其中R1、R2和R3具有上述定義，R7′代表烷基、芳基或芳烷基，在制備酸的情況下，將該酯水解，在制備內(nèi)酯的情況下，將該羧酸環(huán)化，在制備鹽的情況下，將該酯或該內(nèi)酯水解，在制備亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)的情況下，采用常規(guī)的方法將該乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)氫化，如果需要，將異構(gòu)體拆開。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于該還原反應(yīng)在-80℃～+30℃的溫度下進行。
7.含有權(quán)利要求1的取代嘧啶的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，其特征在于相對于該制劑含有0.5～98%(重量)的取代嘧啶。
9.權(quán)利要求1的取代嘧啶用于治療疾病的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中用于治療血脂蛋白過多、脂蛋白血癥或動脈粥樣硬化。
11.權(quán)利要求1的取代嘧啶用于藥物制劑的應(yīng)用。
12.通式(Ⅸ)的醛
其中R1代表環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；⑼檠趸驶蝓；?、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；⒍榛被柞；被酋；⒍榛被酋；㈦s芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷磺?；蚍蓟酋；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，R2代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R2或者代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；⒍榛被酋；?、氨基甲?；蚨榛被柞；?、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表氫或環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧羰基或酰基、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷磺酰基或芳磺?；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，或者R3代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；Ⅺu素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；?、二烷基氨磺?；?、氨基甲?；蚨榛被柞；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，
13.通式(Ⅸ)的醛的制備方法
其中R1代表環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧基羰基或?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團、或氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；?、氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、雜芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺?；?，而上述取代基中的雜芳基和芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，R2代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R2或者代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺?；Ⅺu素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺?；被柞；蚨榛被柞；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，R3代表氫或環(huán)烷基或代表可被下列基團所取代的烷基，這些基團是鹵素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺?；?、烷氧羰基或?；?、或通式為-NR4R5的基團、或氨基甲?；⒍榛被柞；?、氨磺酰基、二烷基氨磺?；㈦s芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺?；渲?，R4和R5是相同的或不同的并且代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺?；蚍蓟酋；鲜鋈〈械碾s芳基或芳基可以被相同的或不同的并選自鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺?；幕鶊F單取代、雙取代或三取代，或者R3代表可被下列基團單取代、雙取代或三取代的雜芳基，這些基團可以是相同或不同的并選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或通式為-NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，或者R3代表可被下列基團單取代至五取代的芳基，這些基團是相同或不同的并選自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺?；?、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺?；⒎纪榛?、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺?；?、二烷基氨磺?；?、氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⒒蛲ㄊ綖?NR4R5的基團，其中，R4和R5具有上述定義，其特征在于在-70℃～+100℃的溫度下，將下列通式的嘧啶
其中R1、R2和R3具有上述定義，R8代表烷基(C1～C6)、芳基(C6～C10)或芳烷基(C7～C10)，還原為下列通式的羥甲基化合物
其中R1、R2和R3具有上述定義，接著氧化為相應(yīng)的下列通式的醛
其中R1、R2和R3具有上述定義，然后在-20℃+40℃下，在氫化鈉的存在下于惰性溶劑中將其與二烷基(C1～C4)氨基乙烯基膦酸酯進行反應(yīng)。
全文摘要
取代嘧啶可如下進行制備，即還原相應(yīng)的酮并且如果合適接著水解、環(huán)化、氫化以及拆開異構(gòu)體。該新的化合物可用作為藥物的活性化合物。
文檔編號A61P3/06GK1036954SQ89101168
公開日1989年11月8日 申請日期1989年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月25日
發(fā)明者彼得·費, 羅爾夫·安格包爾, 沃爾特·胡什, 希爾馬·比索夫, 迪特爾·佩津娜, 德爾夫·施米特, 岡特·托馬斯 申請人:拜爾公司