專利名稱：吡啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括雜環(huán)化合物的新型吡啶，更具體地是涉及含有連接在1，3-二噁烷環(huán)4位上的吡啶基部分的新的1，3-二噁烷-5-基鏈烯酸。本發(fā)明的酸類具備有價值的藥物性質(zhì)，本發(fā)明包括含有該類新型酸的藥物組合物和其制造方法以及這類酸的醫(yī)藥用途。在本發(fā)明中還包括該類新型酸在制造用于治療溫血動物例如人類的藥劑中的用途。
已經(jīng)知道花生四烯酸代謝物血栓噁烷(thromboxane)A(下文稱之為″TXA2″)是強力的血管收縮劑和血小板聚集劑，TXA2還是支氣管和氣管平滑肌的縮窄劑。因此TXA2可能與多種病情有關(guān)，例如局部缺血性心臟病如心肌梗塞、心絞痛，腦血管病如大腦短暫的局部缺血、偏頭痛和突然發(fā)作，周圍血管疾病如動脈粥樣硬化、微血管病、高血壓和脂質(zhì)不平衡導(dǎo)致的血液凝結(jié)缺陷。
可以認(rèn)為TXA2是通過血栓噁烷受體而發(fā)揮它的生理作用的，在該受體上，從花生四烯酸衍生多種致收縮的前列腺物質(zhì)例如前列腺素H2，F(xiàn)2α和前列腺素D2，能產(chǎn)生收縮作用。對于減輕TXA2作用有兩種主要的方法，第一種是通過使用一種藥劑，它能優(yōu)先占有血栓噁烷受體，但不會產(chǎn)生與TXA2結(jié)合(或前列腺素H2，F(xiàn)2α和/或D2)后的收縮作用。這樣的藥劑被認(rèn)為具有拮抗TXA2特性。第二種方法是使用這樣一種藥劑，該藥劑能抑制一種或多種與產(chǎn)生TXA2有關(guān)的酶，特別是能抑制稱為血栓噁烷合成酶(TXA2synthase)的酶。這樣的藥劑被認(rèn)為是一種TXA2合成酶抑制劑。因此可見，那些具有拮抗TXA2的拮抗特性和能抑制TXA2合成酶的藥劑可以預(yù)期在治療與TXA2有關(guān)的一種或多種上述疾病或其它疾病中有治療價值。同樣，具有TXA2拮抗特性的藥劑可以預(yù)期在治療那些與前列腺素H2，F(xiàn)2α和/或D2有關(guān)的疾病尤其在治療氣喘和炎癥疾病中更有它們的價值。雖然1，3-二噁烷TXA2拮抗藥是已知的(例如，在歐洲專利公開號94239B1中)，例如某些TXA2合成酶抑制劑(例如，在歐洲專利申請公開號98690A2中)，但尚未能得到肯定兼?zhèn)鋬煞N特性并達(dá)到有效程度的化合物。
然而，現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)(并且這是用于我們發(fā)明的基礎(chǔ))，某些含有連接于1，3-二噁烷環(huán)4位上的吡啶基部分的一些具有式I的1，3-二噁烷-5-基鏈烯酸(分子式I與其它化學(xué)結(jié)構(gòu)式一起示于說明書的結(jié)尾)是有效的TXA合成酶抑制劑，并且還具有顯著的TXA2拮抗特性，所以是有效的藥物藥劑。
按本發(fā)明，提供式I的1，3-二噁烷鏈烯酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，(式I和其它化學(xué)式將在下文以羅馬數(shù)目字示出)其中A1是(1-6C)亞烷基；R1是(1-6C)烷基，三氟甲基，(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或是一個式R3·A2-基團(tuán)，其中R3是吡啶基，苯基或帶有1個或2個選自鹵素、三氟甲基、硝基和氰基取代基的苯基，并且其中A2是(1-6C)亞烷基，氧代(1-6C)亞烷基，(2-6C)亞鏈烯基或是一個直接連至R3的鍵；R2是羥基、一種生理上可接受的醇?xì)堄嗷蚴?1-4C)鏈烷磺酰氨基；X是氫、羥基或(1-4C)烷氧基；Y是1，2-亞乙烯基；并且n是整數(shù)1或2。
可以看到絀化合物具有不對稱碳原子并且它們可以外消旋的和旋光性的形式存在和離析出來。本發(fā)明包括外消旋的和一切旋光性的形式(或它們的混合物)，它們能對抗一種或多種TXA2作用和抑制TXA2合成，本領(lǐng)域的專業(yè)人員已周知如何制備各種旋光異構(gòu)體(例如通過從旋光性的起始原料合成或?qū)⑼庀问讲痖_)，并且也知道如何用一種或多種與下文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗來測定其TXA2拮抗藥特性和TXA2合成酶抑制特性。
由于在式I的1，3-噁烷部分的2，4-和5位上的基團(tuán)與1，2-亞乙烯基Y鄰接，不言而喻，這些基團(tuán)具有相關(guān)的順式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(即該化合物以″Z″異構(gòu)體存在)。此外，雖然此處所列的化學(xué)式表示了具體的構(gòu)型，但是并不必定是表示該絕對構(gòu)型。
還有不言而喻的是一般術(shù)語“亞烷基”包括直鏈和支鏈基團(tuán)如1，2-亞乙基和亞乙基(1，1-亞乙基)以及其它一般術(shù)語也是作類似的適當(dāng)解釋。然而，當(dāng)使用特定術(shù)語如“丁基”時，這是特定指直鏈或正丁基，當(dāng)需要時可以特定指鏈異構(gòu)體如“叔丁基”。
當(dāng)R1是(1-6C)烷基時的具體涵義例如包括甲基，乙基，異丙基和叔丁基，其中后二個基團(tuán)是優(yōu)選的；當(dāng)R1是(3-6C)環(huán)烷基時例如包括環(huán)戊基和環(huán)己基；當(dāng)R1是(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基時例如包括1，1-二甲基-2-甲氧基乙基和1-甲基-1-丙氧基乙基。
當(dāng)R2是生理上可接受的醇?xì)堄嗷鶗r的具體涵義是那些使得以后生成的酯可生物降解的基團(tuán)，它們選自例如可任意帶有羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-6C)烷基如甲基，乙基，2-羥乙基，2-甲氧乙基，丙基或3-羥丙基；苯基；以及芐基；其中后二種基團(tuán)可以任意帶有1個或2個任意選自鹵素(例如氟，氯，溴或碘)，(1-4C)烷基(如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的取代基。
當(dāng)R2是(1-4C)鏈烷磺酰氨基時的具體涵義，例如包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基。
當(dāng)A1是(1-6C)亞烷基時的具體涵義例如包括亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，1-二甲基-1，2-亞乙基和1，1-二甲基-1，3-亞丙基。
當(dāng)A2是(1-6C)亞烷基時的具體涵義例如包括(1-4C)亞烷基(如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，2，2-亞丙基和1，1-二甲基-1，2-亞乙基)和3，3-亞戊基；當(dāng)A2是(2-6C)亞烷基時的具體涵義例如包括1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基和2-丁烯-1，4-亞基；當(dāng)A2是氧代(1-6C)-亞烷基時例如包括氧代亞甲基，氧代-1，4-亞丁基(oxytetramethylene)(即右式基團(tuán)-O.(CH2)4-)，1-氧代-1-甲基乙基(即右式基團(tuán)-O.C(CH3)2-)和2-氧代-1，1-二甲基乙基(即右式基團(tuán)-O.CH.C(CH3)2-)，此處不言而喻的是，該氧是連接至R3基團(tuán)而不是1，3-二噁烷環(huán)。
當(dāng)R3是吡啶基時的具體涵義例如是3-吡啶基。
當(dāng)R3是鹵代苯基時作為任意取代的囟基的具體涵義例如是氟，氯或溴。
當(dāng)X是(1-4C)烷氧基時的具體涵義例如是甲氧基或乙氧基。X的優(yōu)選涵義例如是氫。
通過實例，一般優(yōu)選的涵義是n為1，Y為順式1，2-亞乙烯基，A為1，2-亞乙基或1，3-亞丙基。
特別有意義的本發(fā)明的一組化合物包括式II化合物，其中A3是(1-4C)亞烷基；R4是三氟甲基，分枝的(3-6C)烷基，或是式R5·A4基團(tuán)-其中R5是吡啶基，苯基或帶有1個或2個選自鹵素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，和其中A4是(1-4C)亞烷基，氧代(1-4C)亞烷基或直接連至R5的鍵；Y是1，2-亞乙烯基；Q是一個3-吡啶基或4-吡啶基部分；以及X，R2和n具有上述的任何定義；還有當(dāng)R2是羥基或(1-4C)鏈烷磺酰氨基時，包括式II化合物的藥物上可接受的鹽。
在上述基團(tuán)中，優(yōu)選的涵義是Y為順式1，2-亞乙烯基，R2是羥基，n是整數(shù)1和X是氫。
特別有意義的一組本發(fā)明化合物中包括式III化合物及其藥物上可接受的鹽，其中A是(1-4C)亞烷基；R5是吡啶基，苯基或具有1個或2個選自鹵素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基；以及R4是(1-4C)亞烷基，氧代(1-4C)亞烷基或者是直接連至R5的鍵。
A3的特別涵義例如包括當(dāng)A1是(1-4C)亞烷基的上述那些定義例如1，2-亞乙基，1，3-亞丙基和1，1-二甲基-1，2-亞乙基，在這些涵義中一般優(yōu)選的是1，2-亞乙基。
A3的特別涵義包括例如當(dāng)A2是直接鍵，(1-4C)亞烷基或氧代(1-4C)亞烷基時的上述定義，例如是一個直接鍵，2，2-亞丙基，1，1-二甲基1，2-亞乙基和1-氧-1-甲基乙基(即右式基團(tuán)-O.C(CH3)2-)；和R5例如包括3-吡啶基，苯基，4-鹵代苯基(如4-氯代或4-溴代苯基)，2-鹵代苯基(如2-氟代或2-氯代苯基)，二鹵代苯基(如3，4-二氟代-，3，4-二氯代-或2，4-二氯代苯基)，硝基苯基(如2-硝基-，3-硝基或4-硝基苯基)，2-氰苯基，4-氰苯基，2-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
R1的特定涵義例如包括有三氟甲基，異丙基，叔丁基，環(huán)己基，苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，2-氰苯基，4-氰苯基，4-硝基苯基，2-氯代-5-硝基苯基，3，4-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，1-苯氧基-1-甲基乙基(其中的苯氧基部分可以任意帶有2-氟，2-硝基，2-三氟甲基，3-氟，3-溴，3-硝基，4-氟，4-溴，4-氰基，4-硝基，2，4-二氯，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1-(3-吡啶氧基)乙基，1-丙氧基-1-甲基乙基和1，1-二甲基-2-苯乙基(其中的苯基部分可以任意帶有3-溴，3-硝基，4-氟，4-硝基，4-三氟甲基，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，苯乙烯基和2-硝基苯乙烯基。
在本發(fā)明的上述化合物中，R2的特別優(yōu)選的涵義例如是羥基，還有X的特別優(yōu)選的涵義例如是氫。
在附屬的實施例中敘述和提供了本發(fā)明的具體的新型化合物及其藥物上可接受的鹽，用作進(jìn)一步描述本發(fā)明的特征。特別優(yōu)選的是實施例4，8，11和28的化合物。
雖然所有的式I化合物能與合適的酸形成鹽；但可以理解的是當(dāng)R2是羥基或鏈烷磺酰氨基時，該式I化合物是兩性的，并且既能同酸又能同堿形成鹽。用于上述化合物的藥物上可接受的鹽例如包括堿金屬和堿土金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)胺形成的鹽和能形成生理上可接受的陽離子的季堿形成的鹽，如與甲胺，二甲胺，三甲胺，1，2-乙二胺，哌啶，嗎啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氫氧化四甲基銨和氫氧化芐基三甲基銨形成的鹽，以及與能提供生理上可接受的陰離子的酸形成的鹽，例如與無機(jī)酸如與囟化氫(如氯化氫和溴化氫)，硫酸和磷酸形成的鹽和與強的有機(jī)酸例如與對甲苯磺酸和甲磺酸形成的鹽。
式I化合物可以通過本領(lǐng)域已知的用于制造相似結(jié)構(gòu)的化合物的常規(guī)有機(jī)化學(xué)方法來制造。本文提供了這些方法用作進(jìn)一步描述本發(fā)明的特征，并通過下列代表性的程序來說明，其中R1，R2，X，Y，A1和n具有在上文規(guī)定的涵義。(a)用于制備其中R2是羥基的那些式I化合物，將式IV的醛與式R3P＝CH·A1·CO2-M+的維悌希試劑反應(yīng)，其中R是(1-6C)烷基或芳基(特別優(yōu)選的是苯基)和M+是合適的金屬陽離子例如堿金屬陽離子如鋰，鈉或鉀陽離子。
在一般的制造方法中，在所需的式I化合物中與1，2-亞乙烯基鄰接的取代基最好是所含相關(guān)的順式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)占優(yōu)勢，也即呈″Z″異構(gòu)體的形式。然而通常該方法還產(chǎn)生少量具有相關(guān)的反式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似化合物(也即″E″異構(gòu)體形式)，它們可以用如色譜法或結(jié)晶等常規(guī)方法除去。
該方法可以在下列合適的溶劑或稀釋劑或以一種或多種這類溶劑或稀釋劑的混合物中方便地進(jìn)行，例如在芳族溶劑中如苯，甲苯或氯苯，在醚中如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，二丁醚或四氫呋喃，在二甲亞砜或環(huán)丁砜中進(jìn)行。通常該方法在例如-80℃至40℃溫度范圍進(jìn)行，但在室溫或接近于室溫如在0-35℃范圍可以方便地實施。
(b)其中x是羥基的那些化合物，可以用其中P是被護(hù)的羥基的式V化合物通過常規(guī)方法去保護(hù)基來制備。
特別合適的被護(hù)羥基的實例包括例如(1-4C)烷氧基(如甲氧基)，芐氧基，烯丙氧基，四氫吡喃-2-基氧基，(1-4C)鏈烷磺酰氧基(尤其是甲磺酰氧基)和不超過10個碳原子的三烷基甲硅烷氧基。
使用的去保護(hù)基條件完全取決于該被護(hù)羥基的性質(zhì)。特定羥基保護(hù)基的去除在標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)書籍中有充分的資料記載，并且這些常規(guī)方法在本領(lǐng)域是熟知的，它們包括在本發(fā)明的方法中。因而，例如，特定基團(tuán)可以按下列方法脫除(1)烯丙基或四氫吡喃-2-基通過用如三氟乙酸之類的強酸在例如10至40℃進(jìn)行處理；(2)三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基是優(yōu)選的)通過用氟化四丁基銨或氟化鈉水溶液在合適的溶劑或烯釋劑如四氫呋喃或叔丁基甲基醚并且通常在室溫或接近室溫即在10至35℃范圍方便地進(jìn)行反應(yīng)；(3)鏈烷磺酰基在堿存在下(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)于合適的含水溶劑(如(1-4C)鏈烷醇水溶液中)并在如0至60℃溫度下進(jìn)行水解；(4)烷基用堿金屬硫代烷醇鹽或二苯基磷化物(如硫代乙醇鈉在例如N，N-二甲基甲酰胺溶劑中在如50-160℃，或二苯基磷化鋰在如甲基叔丁基醚或四氫呋喃溶劑中于如0-60℃)進(jìn)行處理；或(5)芐基在如乙醇的鏈烷醇中于室溫或接近室溫的溫度和常壓進(jìn)行鈀催化氫解，或通過用堿金屬如鈉在液氨中進(jìn)行反應(yīng)。
(c)將其中T1和T2之一是氫和另一個是氫或是式-CRaRb·OH(其中Ra和Rb可以是相同或不同的(1-4C)烷基)基團(tuán)的式VI二醇衍生物與式R1·CHO的醛衍生物或其縮醛，半縮醛或水合物進(jìn)行反應(yīng)。
該醛衍生物或其水合物或其縮醛或半縮醛與一個(1-4C)鏈烷醇(如甲醇或乙醇)可以適當(dāng)?shù)剡^量存在。
通常該反應(yīng)是在例如0至80℃范圍的溫度條件下，在如氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬人岽嬖跁r，并方便地在合適的溶劑或稀釋劑如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或醚如四氫呋喃、二丁醚、甲基叔丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷中進(jìn)行。
那些其中T1和T2均是氫的VI起始物可以這樣得到，例如通過將Ra和Rb中其中一個是氫或是(1-4C)烷基(如甲基或乙基)并且另一個是(1-4C)烷基的式VII化合物的二噁烷環(huán)進(jìn)行溫和的酸催化水解或醇解而制得；也可以通過用與本文中方法(a)的類似方法得到，例如與在歐洲專利申請公開號94239中敘述的類似方法。一般是在10至80℃溫度范圍，使用含水的無機(jī)酸如鹽酸，在鏈烷醇如乙醇或2-丙醇或醚(如四氫呋喃)作溶劑的條件下進(jìn)行該水解或醇解。
其中T1和T2之一是氫和另一個是式-CRaRb·OH基團(tuán)的式VI起始物，是形成上述其中T1和T2均是氫的式VI起始物的中間體。然而，所述的中間體通常不進(jìn)行分離或表征。
因此，本發(fā)明還提供了一個方法(c)的優(yōu)選的改進(jìn)的步驟(d)，該方法包括將其中Ra和Rb之一是氫、甲基或乙基和另一個是甲基或乙基的式VII 1，3-二噁烷與過量的式R·CHO(或其水合物，縮醛或半縮醛)在酸(如上述所給定的酸中的一種酸)存在時，方便地在例如10至80℃的溫度范圍，任意地在合適的溶劑或稀釋劑(如上述給定的溶劑中的一種溶劑)中進(jìn)行反應(yīng)。
有時，當(dāng)式R1·CHO的醛不是特別活潑或當(dāng)與式VI或VII化合物反應(yīng)傾向于形成無環(huán)的半縮醛時，例如，當(dāng)2，2，2-三氟乙醛用于制備其中R是三氟甲基的式I化合物時，對于改進(jìn)方法(c)和(d)是必要的。因而，本發(fā)明另一個方法(e)包括將其中T2是氫和T1是鏈烷磺?；?尤其是甲磺?；?或芳基磺酰基(尤其是苯或甲苯磺?；?與式R1·CHO的醛(或其水合物，縮醛或半縮醛)(例如與2，2，2-三氟乙醛或其水合物)在合適的酸存在時，在如同方法(c)所給的一般條件下進(jìn)行反應(yīng)，接著將得到的無環(huán)中間體進(jìn)行堿催化環(huán)化，例如使用合適的堿(如碳酸鉀或氫化鈉)在合適的溶劑或稀釋劑(如上述的醚)并于如20-25℃的溫度范圍進(jìn)行環(huán)化。這樣的方法在下文的實施例34中進(jìn)行說明，使用其中R2是甲氧基的式VI化合物，在形成二噁烷后，接著通過水解狀該甲氧基轉(zhuǎn)化為羥基。
上述必需的起始物式VI鏈烷磺?；蚍蓟酋；タ梢詮南鄳?yīng)的式VI二醇(T1＝T2＝氫)通過與1摩爾當(dāng)量的合適鏈烷磺酰囟或芳基磺酰囟(如甲基磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?在適宜的溶劑或稀釋劑(如醚或二氯甲烷)中，于室溫或接近室溫的溫度和適宜的堿(三乙胺或吡啶)存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)而方便地得到。
(f)分解式VIII的酯，其中R6是(1-6C)烷基(尤其是甲基，乙基，丙基或叔丁基)，任意帶有一個或二個囟素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基或芐基。
該分解作用可以使用任何一種或多種常規(guī)試劑和本領(lǐng)域用于將酯轉(zhuǎn)化成酸的熟知條件來進(jìn)行。因此，例如，該分解反應(yīng)可以通過堿催化水解，如使用堿金屬氫氧化物如鋰，鉀或鈉的氫氧化物在含水體系中方便地在合適的溶劑或稀釋劑如四氫呋喃，甲醇，乙醇或叔丁基甲基醚存在下并于一般的溫度范圍如10至60℃以及方便地在室溫或接近室溫的條件下進(jìn)行。另一種方法，當(dāng)R6是叔丁基時，該分解可以用加熱的方法進(jìn)行，通過將式VIII化合物在一般的溫度范圍如80至150℃，單獨地或在合適的稀釋劑如二苯醚或二苯砜中進(jìn)行加熱分解。
用于上述方法(a)-(f)中的所需起始物料可以通過熟知的供制備相應(yīng)結(jié)構(gòu)的化合物的一般方法得到，例如使用與那些在歐洲專利號94239B1和專利申請?zhí)?8690A2敘述的相類似的方法。
式IV的醛可以這樣得到，例如，從如在下文反應(yīng)圖示1和2中表示的以及在各實施例中說明的式XI的烯丙基化合物得到，已經(jīng)明了到，當(dāng)需要特定的立體異構(gòu)體時，應(yīng)實施選擇性還原程序并使用例如色譜法分離任何異構(gòu)體混合物。另一種方法，當(dāng)需要特定的立體異構(gòu)體時，它可以從其中R7是(1-4C)烷基(尤其是異丙基)的式XI的3-〔2-(1-羥基-1-吡啶甲基)戊烯-4-基〕噁唑烷-2-酮的特定對映體起始而得到，該式XI對映體是通過如在下文反應(yīng)圖示3中表示的方法從相應(yīng)的3-(4-戊烯?；?噁唑烷-2-酮與吡啶基甲醛的3-羥基丁醛進(jìn)行醇醛縮合而得到?！苍摲椒ㄓ绕溥m用于得到式I化合物的個單個對映體〕。
按式V的被護(hù)羥基衍生物是可以這樣得到，例如通過上述方法(c)或(d)，用一個與式VII的1，3-二噁烷相類似(但其中X是合適被護(hù)羥基)的合適化合物來進(jìn)行，使用與上述類似的標(biāo)準(zhǔn)方法能容易地得到這些式VII化合物，在附帶的實施例中將對這些內(nèi)容進(jìn)行陳述。
用于制備其中吡啶基部分帶有X并且具有相關(guān)的順式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的鏈烷醇酸側(cè)鏈的式I或式VII二噁烷的式VI的適當(dāng)?shù)亩伎梢赃@樣獲得，例如，使用與在歐洲專利申請公開號142323中敘述的類似方法，從合適的吡啶甲醛和琥珀酐及一種如在反應(yīng)圖示3中用于醇醛縮合的適宜堿起始而制得。
式VIII的酯可以這樣制得，例如通過方法(c)，使用合適的相應(yīng)于式VI的二醇酯來進(jìn)行。
必需的維悌希試劑可以通過常規(guī)方法得到，例如用一種強堿如氫化鈉，二異丙基氨化鋰，叔丁醇鉀或丁基鋰處理該相應(yīng)的鏻囟化物而制得。一般它們只是在進(jìn)行上述縮合方法(a)之前就地制成。
不言而喻，其中R2是羥基的式I化合物還可以通過本領(lǐng)域熟知的其它常規(guī)方法得到，例如通過堿催化水解相應(yīng)的胺或腈而得。另外，那些R2不是羥基的式I化合物可以通過常規(guī)的酯化或磺酰胺化方法，從其中R2是羥基的該化合物(或其活性衍生物)和合適的醇，酚或(1-4C)鏈烷磺酰胺而制得。這些方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此后，當(dāng)需要式I化合物的鹽時，可以通過與能提供生理上可接受的離子的適宜堿或酸反應(yīng)得到，或可以用其它任何常規(guī)的成鹽方法得到。
另外，當(dāng)需要式I化合物的一種旋光性形式時，可以用一種旋光性起始物實施上述的方法之一(例如反應(yīng)圖示3中敘述的如同下文實施例40中說明的一個方法)。另一個方法，可以解析外消旋形式的式I化合物，例如通過與一種旋光形式的適宜的有機(jī)酸或堿如樟腦磺酸，麻黃堿，氫氧化N，N，N-三甲基(1-苯乙基)銨或1-苯乙胺反應(yīng)，再用常規(guī)方法分離所得到的這些鹽的非對映異構(gòu)體混合物，例如通過從合適的溶劑如(1-4C)鏈烷醇中分級結(jié)晶，此后，使用常規(guī)方法，通過用酸(或堿)例如使用含水的無機(jī)酸如稀鹽酸(或堿的水溶液如氫氧化鈉水溶液)處理，可以游離出所述旋光性形式的式I化合物。
通常，式I化合物的對映異構(gòu)體形式中在該二噁烷環(huán)上的基團(tuán)具2S，4S，5R的構(gòu)型是優(yōu)選的。
本文所限定的若干中間體是新的，例如那些式VI，V，VI，VII，VIII和IX及XI的中間體并作為本發(fā)明的進(jìn)一步單獨的特點。另外應(yīng)注意到另外一些式VII化合物(如那些其中Ra和Rb均是甲基或乙基的)具有有效的血栓噁烷A2合成酶抑制特性，并且它們本身作為藥物或以藥物組合物形式的藥物都是有價值的，這些也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
正如早已說明的那樣，式I化合物具有顯著的TXA2拮抗藥特性，并且是TXA2合成酶抑制劑。該TXA2拮抗作用可以用下列標(biāo)準(zhǔn)試驗之一來證明(a)與由Piper和Vane(Nature，1969，223，29-35)設(shè)計相類似的大鼠主動脈條模式用作如已知的U46619(由RL Jones等在″Chemistry，Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids″edited by S M Roberts and F Scheinmann，at page 211；PergamonPress 1979敘述的)的TXA模擬試劑的主動肌。
(b)血小板聚集試驗是基于由Bom(Nature，1962，194，927-929)敘述的方法，并包括(i)通過加入TXA2模擬試劑U46619，集聚人類的含有檸檬酸鹽的并富含血小板的血漿，從而制出劑量響應(yīng)曲線；(ii)在增加試驗化合物量(通常以10-5M至10-10M范圍)存在的情況下制出關(guān)于U46619促進(jìn)血小板聚集作用的劑量響應(yīng)曲線；和(iii)在有試驗化合物和沒有試驗化合物的情況下計算對于U46619聚集作用的50％響應(yīng)值，在各種濃度的平均值計算KB值來表示該試驗化合物TXA2拮抗作用的效力；或(c)支氣管縮小試驗，包括測定試驗化合物在Konzett-Rossler麻醉的腸鼠模式(如由Collier和James于Brit.J.Pharmacol.，1967，30，283-307中改良的)通過靜脈注射TXA2模擬試劑U46619所誘發(fā)的支氣管縮小的抑制作用，并包括；(i)通過靜脈注射恒定體積的增加U46619給藥濃度(0.2-4μg/kg)的生理鹽水溶液，制出對于U46619誘發(fā)支氣管縮小的漸增累計劑量響應(yīng)曲線，并把沒有空氣流向試驗動物時表示為理論上達(dá)到的支氣管縮小最大值；(ii)制出每間隔30分鐘(共計3小時)在口服試驗化合物后，相對于U46619誘發(fā)支氣管縮小的漸增累計劑量響應(yīng)曲線；和(iii)計算有關(guān)試驗化合物的劑量比率(該比率是在有試驗化合物或沒有試驗化合物存在的情況下，U46619對于發(fā)生50％支氣管縮小所需的濃度比率)來表示它的TXA2拮抗作用效力。
試驗(b)可以通過下列方法方便地變換來證明在體內(nèi)該TXA2效應(yīng)的拮抗作用，即在對實驗動物如家兔、大鼠、豚鼠或狗使用試驗化合物后，測定得到試驗化合物對于血小板聚集的作用。然而，當(dāng)開始研究狗的血小板聚集時，必須使用預(yù)定閾限濃度的血小板聚集劑二磷酸腺(約0.4-1.2×10-6M)與TXA2模擬劑U46619。
TXA2對脈管系統(tǒng)效應(yīng)的拮抗作用也可以測定，例如用大鼠以下列方法測定(d)雄性大鼠(Alderley Park品系)用戊巴比妥鈉麻醉并在其頸動脈處監(jiān)視血壓。通過頸靜脈進(jìn)行靜脈注射給予TXA2模擬劑U46619(5μg/kg)，導(dǎo)致收縮期血壓增加20-30mm/Hg(2640-3970帕斯卡爾)。為保證響應(yīng)充分，將該方法重復(fù)兩次。然后將試驗化合物以靜脈注射(通過頸靜脈)或口服(通過插管)直接進(jìn)入胃中的方式給藥，在給予測試劑量的試驗化合物五分鐘后，該動物對U46619作出響應(yīng)，并再繼續(xù)每10分鐘給予試驗化合物，直至U46619的升血壓效應(yīng)不再被抑制為止。
試驗化合物的TXA2合成酶抑制特性可以用標(biāo)準(zhǔn)的體外試驗方法〔試驗(e)〕來驗證，即按照Howarth等(Biochem.Soc.Transactions，1982，10，239-240)敘述的方法，使用人血小板微粒體TXA合成酶制劑，使用定量薄層放射色譜法來確定〔1-14C〕花生四烯酸向TXA2代謝物血栓噁烷B(TXB2)的轉(zhuǎn)化作用。
試驗化合物的TXA2合成酶抑制特性還可以用一種標(biāo)準(zhǔn)方法〔試驗(f)〕來驗證，該方法包括從實驗動物(代表性的是大鼠，但也可以是豚鼠、家免或狗)一般通過口服途經(jīng)服用試驗化合物后得到的血液樣品。該樣品用抗凝血藥處理后，首先用膠原(在約100μM)于37℃保溫培育，然后與環(huán)氧酶抑制劑消炎痛(在約10-3M)一起混合胄姆擲?，通过?準(zhǔn)的放射免疫測定技術(shù)來測定TXA2代謝物TXB2含量。通過將存在于服用試驗化合物的動物血漿中TXB2的含量同存在于服用安慰劑的對照組動物血漿中TXB2的含量相比較，可以評價TXA2合成酶抑制特性。
通常，其中R1和R2是羥基的式I化合物按上述一種或多種試驗表明有下列范圍的作用試驗(a): pA2＞5.5試驗(b)KB＜1.5×10-6M
試驗(c)劑量比率＞5，(在給藥10mg/kg后1小時)試驗(d)采用口服≤50mg/kg至少1小時后明顯抑制U46619誘發(fā)的高血壓。
試驗(e)IC50＜1.0×10-6M試驗(f)給藥≤100mg/kg 1小時后，明顯的抑制TXB2產(chǎn)生。
用有效的代表性的式I化合物，以最小有效劑量的各種倍數(shù)進(jìn)行體內(nèi)試驗(c)，(d)或(f)，沒有觀察到過多的毒性和其它不適宜的作用。
一般，其中R2不是羥基的式I化合物在上述體外試驗中表現(xiàn)低的活性，但在體內(nèi)試驗中表明有與R2為羥基的式I化合物有類似活性。
作為說明，在下文實施例2中敘述了本發(fā)明化合物具有TXA2拮抗藥和TXA2合成酶抑制特性，用下列表示在試驗(b)中KB為6.5×10-7，在試驗(e)中IC50為4.8×10-8M，并且在試驗(f)中給大鼠口服25mg/kg后直至5小時，表現(xiàn)基本上完全抑制TXB2產(chǎn)生，并且對試驗動物全無毒性跡象。
如上所述，由于式I化合物兼?zhèn)銽XA2拮抗藥和TXA2合成酶抑制特性，所以它能用于治療或預(yù)防溫血動物中涉及TXA2(或前列腺素H2，D2和/或F2α)引起的疾病或有害癥狀。通常，為此目的，將式I化合物通過口服，直腸的，靜脈注射的，皮下注射的，肌內(nèi)的或吸入的途徑給藥，以便以例如0.01-15mg/kg(按體重)的范圍劑量每天給藥不超過四次，視給藥途徑，癥狀嚴(yán)重程度以及受治療患者的體重和年齡而不同。
通常式I化合物是以藥物組合物的形式使用，該組合物包括式I化合物或如上文限定的它的藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。提供這些組合物作為本發(fā)明的另一特征，并可以是不同的劑量給藥形式。例如，用于口服給藥的片劑，膠囊，溶液或懸浮液形式；用于直腸給藥的栓劑形式；用于經(jīng)靜脈或肌內(nèi)注射給藥的滅菌溶液或懸浮液形式；用于吸入給藥的氣溶膠或噴霧溶液或懸浮液的形式；和用于通過吹入法給藥的以與藥物上可接受的惰性固體稀釋劑如乳糖一起的粉末形式。
該藥物組合物可以通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域熟知的藥物上可接受的稀釋劑和載體得到。用于口服給藥時，為減少式I活性成分與胃酸接觸的片劑和膠囊可以用包覆腸溶衣如包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素來方便地形成。
本發(fā)明的組合物還可以含有一種或多種對于所治療疾病及癥狀有用的已知試劑；例如已知的血小板聚集抑制劑，降血脂(hypolipidemic)劑，抗高血壓劑，血栓溶解劑，β-腎上腺素能阻斷劑或一種有效的血管舒張藥也可以存在于本發(fā)明的藥物組合物中，用于治療心臟或血管疾病或癥狀。同樣，作為實例，抗組胺，類固醇(如二丙酸氯地米松)，色甘酸鈉，磷酸二酯酶抑制劑或β-腎上腺素能刺激劑是有效的，也可以存在于本發(fā)明的藥物組合物中，用于治療肺部疾病或癥狀。更進(jìn)一步，為用于上述任一種疾病或癥狀治療作用的需要而改進(jìn)TXA2拮抗藥和TXA2合成酶抑制作用的綜合平衡，在按本發(fā)明的組合物中，除了式I化合物或其藥物上可接受的鹽外，可以存在已知的TXA2拮抗藥，如在歐洲專利申請?zhí)?01354中敘述的優(yōu)選化合物或已知的TXA2合成酶抑制劑如dazoxiben或furegrelate〔U63557〕。
式I化合物除了作為人類治療藥劑的上述用途外，對于患有類似癥癥的有商業(yè)價值的溫血動物如狗，貓，馬和牛的獸醫(yī)治療方面也是有效的。通常用于這一類的治療時，式I化合物一般采用與上述對于人類給藥的類似劑量和類似方式給藥。式I化合物在用于實驗動物如貓，狗，家兔，猴子，大鼠和小鼠在測定TXA2作用時作為發(fā)展試驗系統(tǒng)及其標(biāo)準(zhǔn)化的藥理工具和作為新的和改進(jìn)的治療劑的繼續(xù)揮索方面也是有意義的。由于式I化合物的TXA2拮抗藥和合成酶抑制特性，因而它們還可用于溫血動物(或其一部分)在進(jìn)行人工體外循環(huán)例如進(jìn)行肢體或器官移植時，幫助維持血和血管的活力。當(dāng)式I化合物用于這個目的時，通常例如按血液中0.1至10mg/l范圍給藥，以便達(dá)到一個穩(wěn)定態(tài)的濃度。
現(xiàn)在將通過下列非限制性的實施例來說明本發(fā)明，其中實例1和17是敘述制備有用的中間體，并且除非另有規(guī)定外(i)濃縮和蒸發(fā)是通過旋轉(zhuǎn)汽化器在真空中進(jìn)行的；(ii)操作是在室溫即18-26℃范圍內(nèi)進(jìn)行；(iii)閃柱色譜法是在Fluka Kieselgel 60(商品目錄號60738)(由Fluka AG，Buchs，Switzertand CH-9470供應(yīng))進(jìn)行的；(iv)本文給出的收率僅供幫助讀者之用，而不是通過刻苦方法研究必定能達(dá)到的最大值；(v)質(zhì)子NMR譜通常在90或200MHz用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)物，在CDCl3中進(jìn)行測定，并可以表示為相對于TMS百萬之幾的化學(xué)位移(δ值)，使用指明主峰的常規(guī)式縮寫字S表示單峰；m表示多重峰；t表示三重峰；br表示寬峰；d表示二重峰；(vi)為方便起見，外消旋的最終產(chǎn)物用術(shù)語“順式”或“反式”來命名，以描述在二噁烷環(huán)上取代基的有關(guān)構(gòu)型，即在這些外消旋體中，在4位和5位的取代基稱為(4，5-順式)而不用更準(zhǔn)確的符號(4SR，5RS)，后一種的符號用于下文實施例40中敘述的對映體命名。
實施例1在氬氣氛下將2-〔(4，5-順式)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)乙醛(D)，(0.20g)在無水四氫呋喃(THF)(7ml)中的溶液加至從溴化(3-羧丙基)三苯基鏻(0.91g)和叔丁醇鉀(0.48g)在無水四氫呋喃(30ml)中制備得到的攪拌著的，冰冷卻的溶液中。該混合物攪拌2小時，然后用冰冷水(50ml)處理。濃縮溶液并再加入水(25ml)。加入少許草酸晶體將其pH調(diào)節(jié)至7，用乙酸乙酯萃取該溶液(3×40ml)。水相用草酸酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，用飽和鹽水(50ml)洗滌這些合并的萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物通過閃柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)洗脫得到4(z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5基〕己烯酸油狀物(0.19g)；NMR1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.85(1H，dd，J＝12HZ，1.5Hz)，4.15(1H，dm，J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，br s)and 8.45-8.60(2H，m).
必需的起始原料按如下制備(i)在氬氣氛下將2-(煙?；?乙酸甲酯(17.9g，通過E Wenkert等“J.Org.Chem.1983，48，5006”的方法制備)加至金屬鈉(2.3g)在甲醇(200ml)的溶液中。產(chǎn)生的混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入烯丙基溴(12.0g)再繼續(xù)攪拌過夜。再加入一些量的烯丙基溴(約2g)，混合物攪拌48小時，然后濃縮，剩余的油狀物于水和醚之間分配，水層用醚萃取三次，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物通過閃柱色譜法純化，用石油醚(b.p.60-80°)和乙酸乙酯混合物(1∶1，v/v)洗脫得到甲基-2-煙酰基-4-戊烯酸酯(A)的淺黃色油狀物(13.8g)；NMR2.6-2.9 (2H，m)，3.7(3H，s)，4.4(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.5-6.0(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.8(1H，m)and 9.1-9.2(1H，m).
(ii)在氬氣氛下，以不使溫度超過10℃的速率將A(8.8g)在無水THF(40ml)中的溶液加至氫化鋁鋰(1.8g)在無水THF(80ml)的懸浮液中。2小時后，混合物在冰中冷卻，然后加入乙酸乙酯(20ml)破壞過量的試劑，接著加入飽和氯化銨水溶液(50ml)。過濾除去沉淀并用乙酸乙酯洗滌，分離水相并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機(jī)部分，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5 v/v)混合物洗脫得到2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(B)(5.3g)的油狀物(差向異構(gòu)體的混合物)；NMR1.8-2.2(3H，m)，3.6-4.1(4H，m)，4.7-5.2(3H，m)，5.6-5.9(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)8.4-8.6(2H，m).
(iii)B(5.2g)，對甲苯磺酸(5.2g)和2，2-二甲氧基丙烷(50ml)的混合物在室溫攪拌過夜。加入三乙胺將其pH調(diào)節(jié)至8-10，在減壓下濃縮該溶液，殘余物通過閃柱色譜法純化，用石油醚(b.p.40-60°)和乙酸乙酯(60∶40 v/v)的混合物洗脫得到5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(C)(4，5-順式和反式異構(gòu)體的混合物)的油狀物(4.6g)。
NMR1.4-1.6(6H，m)，1.6-2.5(3H，m)，3.65-4.25(2H，m)，4.5-5.7(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)8.45-8.65(2H，m).
(iv)在-70℃，將含臭氧的氧氣鼓泡通過C(3.4g)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液直至藍(lán)色仍然存在。然后將氬師到鼓泡通過溶液使過量臭氧排出，加入三苯基膦(6g)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液。使混合物升溫至室溫，然后攪拌過夜。濃縮該溶液并加入乙醚(50ml)使氧化三苯膦沉淀，過濾混合物，濾液濃縮得到油狀物，該油狀物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚(b.p.40-60°)的混合物(06∶40 v/v)洗脫得到起始的2-〔(4，5-順式〕-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(D)的油狀物(0.8g)；
NMR1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，8.45-8.60(2H，m)，9.6(1H，s)；相應(yīng)的4，5-反式異構(gòu)體油狀物(0.7g)的NMR1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.6(3H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.50-8.65(2H，m)，9.5(1H，br s)；實施例24(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(0.458g)，2-氯苯甲醛(0.84ml)，和對甲苯磺酸(0.314g)的混合物在25℃攪拌60小時。加入三乙胺使溶液呈堿性，然后將全部的反應(yīng)混合物通過閃柱色譜法純化，先用二氯甲烷洗脫得到未所應(yīng)的醛并再用二氯甲烷/甲醇(95∶5 v/v)洗脫得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(2-氯苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.16g)的油狀物；NMR1.6-2.7(7H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.20-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.65-7.95(2H，m)，8.4-8.6(2H，m).
實施例3使用與實施例2所述的類似方法，從5(Z)-7-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基)戊烯酸(E)和2-氯苯甲醛起始，得到47％、收率的5(Z)-7-〔(2，4，5-順式)-2-(2-氯苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕戊烯酸的油狀物；
NMR1.5-2.7(9H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)8.45-8.65(2H，m).
起始的戊烯酸(E)可以這樣得到即使用與實例1所述的用于相應(yīng)的己烯酸的類似方法，不同之處是溴化(3-羧丙基)三苯鏻由溴化(4-羧丁基)三苯鏻所替代?？梢缘玫?0％收率的庚烯酸(E)油狀物；NMR1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(9H，m)，3.85(1H，dd，J＝12Hz；1.5Hz)，4.15(1H，dm J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，6.6(1H，br s)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.45-8.60(2H，m).
實施例4使用與實施例2所述的類似方法，不同之處是用2-苯氧基-2-甲基丙醛代替2-氯苯甲醛開始，得到4(Z)-6- (2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-苯氧乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的無色油狀物(收率28％)，放置后固化；NMR1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1(1H，d，J＝2Hz)，5.15-5.55(2H，m)，6.95-7.15(3H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.60-7.75(1H，m) 8.5-8.6(2H，m).
按歐洲專利申請公開號201351A2中實施例6所述，可以制備起始的醛。
實施例5在氬氣氛下，將3-吡啶甲醛(0.365ml)和對甲苯磺酸(1.08g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(0.393g)在乙腈(8ml)中的溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時，然后使其冷?，加入乙酸谊?10ml)，混合物用1M氫氧化鈉溶液(50ml)萃取。合并萃取液，用乙酸酸化至pH4，并用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。合并有機(jī)萃取液干燥(MgSo4)并濃縮得到油狀物，該油狀物通過閃柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷91∶10至1∶5 v/v)洗脫得到4(Z)-6-〔2，4，5-順式)-2，4-雙(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油狀物(0.231f)；NMR1.6-1.9(2H，m)，2.3-2.7(5H，m)，4.1-4.35(2H，m)，5.2-5.55(3H，m)，5.8(1H，8)，7.3-7.4(2H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.85(4H，m).
實施例6-16使用與實施例5所述的類似方法，不同之處是用式R4·CHO的合適醛代替3-吡啶甲醛，得到收率為14-86％的下列式III(A＝1，2-亞乙基)酸的油狀物實施例 R41H NMR(ppm)6(CH3)3CH-1.0(9H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.35(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.5-8.6(2H，m).
73-Py.O.C(CH3)2-1.4(3H，s)，1.43(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，8.3-8.6(4H，m).
實施例R41H NMR(ppm)8 4CN-Ph1.45-2.6(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，5.15-5.45(3H，m)，5.9(1H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.7-7.9(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
9 2CN-Ph1.5-2.7(7H，m)，4.14.3(2H，m)，5.15-5.5(3H，m)，6.0(1H，s)，7.35-7.95(6H，m)，8.45-8.6(2H，m).
103Br-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
114Br-PhO.C(CH3)2-1.37(3H，s)，1.4(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.9-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
124F-PhO.C(CH3)2-1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.85-7.05(4H，m)，7.3-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m).
133F-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.75-6.85(3H，m)，7.15-7.75(3H，m)，8.5-8.6(2H，m).
實施例 R41H NMR(ppm)14 PhCH2.C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，2.75(2H，s)，3.85-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，7.1-7.75(7H，m)，8.5-8.6(2H，m).
15 4CN-PhO.C(CH3)2-1.43(3H，s)，1.46(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
16 2NO2-Ph.CH-CH-1.6-1.85(2H，m)，2.2-2.9(5H，m)，4.05-4.3(2H，m)，5.15-5.5(4H，m)，6.25-6.35(1H，m)，7.3-8.0(7H，m)，8.5-8.6(2H，m).〔注Py＝吡啶基，Ph＝苯基，如指明的選擇性取代〕用于實施例7的起始的醛2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛可以按下列方法制備(i)在30分鐘內(nèi)，將3-羥吡啶(4.75g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-噻啶酮(DMPU)(10ml)滴加至攪拌著的并用冰冷卻的氫化鈉(50％w/w分散于礦物油中，2.4g)在DMPU(40ml)中的懸浮液中?；旌衔锛訜嶂?0 ℃，得到透明的溶液，再冷卻至4℃。然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.38ml)和碘化鉀(100mg)，混合物在室溫攪拌16小時，將混合物倒入水(500ml)中，并用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液用水(2×25ml)，飽和食鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過閃柱色譜法純化，用乙醚/己烷(1∶1 v/v)洗脫得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙酸乙酯(A)耐該饔妥次 34％)；NMR1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.61(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.19(2H，m)，8.27(2H，m).
(ii)在氬氣氛下，于-70℃，將1.5M的氫化二異丁基鋁在甲苯(21ml)中的溶液滴加至A(2.09g)在甲苯(75ml)中的攪拌溶液中，待滴加完畢后繼續(xù)攪拌5分鐘，然后加入10％v/v甲醇在甲苯中的溶液(15ml)。得到的該混合物加至水(300ml)中，劇烈攪拌30分鐘，再通過硅藻土過濾。分離有機(jī)相，水相用氯化鈉飽和，然后用醚(2×100ml)萃取。合并有機(jī)相用飽和食鹽水(3×100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過MPLC(中壓液相色譜)純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脫，得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛的透明油狀物(56％)；NMR1.46(6H，S)，7.20(2H，m)，8.3192H，m)，9.34(1H，S)。
用于實施例10的起始醛，2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛按下列方法制備(i)在氬氣氛下，于0℃，將二氯乙酸甲酯(77.18g，0.54摩爾)在無水乙醚(50ml)中的溶液以不使溫度超過15℃的速率加至攪拌著的碘化甲基鎂〔從鎂屑(32.8g，1.35摩爾)和碘甲烷(84.1ml，1.35摩爾)制備〕在無水乙醚(750ml)中的溶液。混合物在25℃攪拌30分鐘然后冷卻至0℃，加入水(100ml)，該混合物用濃鹽酸酸化至pH4。分離有機(jī)相，并用乙醚(3×100ml)萃取水相，合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余的油狀物進(jìn)行減壓蒸餾得到1，1-二氯-2-羥基-2-甲基丙烷(A)(57.81g)的油狀物；b.p.48-50℃/20mmHg；NMR1.45(6H，S)，2.15(1H，brs)和5.56(1H，s)。
(ii)將十六烷基三甲基溴化銨(0.28g，0.77毫摩爾)加至間溴酚(6.66g，38.5毫摩爾)在3.85M氫氧化鈉溶液(10ml)中的溶液里，再加入A(1.37g，9.6毫摩爾)在乙醚(20ml)中的溶液。在氬氣氛下將混合物攪拌18小時，然后用乙醚(50ml)稀釋，用2M氫氧化鈉水溶液(4×30ml)萃取，除去未反應(yīng)的酚。合并水相萃取液，用乙醚(50ml)萃取，有機(jī)相用2M氫氧化鈉水溶液(20ml)洗滌，再用水(50ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮并通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)洗脫得到2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛(0.89g)的油狀物；NMR1.45(6H，s)，6.75-7.20(4H，m)，9.8(1H，s)。
使用與所述用于制備2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛的類似方法，但從合適的取代苯酚開始，得到下列用于實施例11，12，13和15的醛2-(4-溴苯氧基1-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.7-7.4(4H，m)，9.8(1H，s)；2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.8-7.0(4H，m)，9.8(1H，s)；2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.55-7.3(4H，m)，9.8(1H，s)；和2-(4-氰苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，6.85-7.6(4H，m)，9.75(1H，s)。
通過HK Diefl和KC Brannock，Tetrahedron Letters，1973，14，1273敘述的方法，制備用于實施例14的起始醛。
實施例17用與實施例1齙睦嗨品椒?，不同之处首l -〔(4，5-順式)-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛開始，得到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基)己烯酸的油狀物，放置后固化，收率7％；m.p.167-169℃(從乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶后測得)；
NMR1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.7-2.5(7H，m)，3.66(1H，d，J＝12Hz)，4.12(1H，d，J＝12Hz)，5.1-5.42(3H，m)，7.30(2H，d)，8.52(2H，d).
用與實施例1所述的類似方法得到上述起始物料油狀物，收率50％；NMR1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.2(1H，d，J＝3Hz)，7.25(2H，d)，8.6(2H，d)，9.62(1H，s)；使用與E.Wenkert等“J.Org.(Chem.，1983，48，5006”敘述的類似方法，從3-(4-吡啶基)-3-氧代-丙酸甲酯開始制備。
類似于實施例1得到下列中間體油狀物。并且不需進(jìn)一步純化即可使用(i)甲基-2-異煙?；?4-戊烯酸酯，收率65％。
(ii)2-烯丙基-1-(4-吡啶基)-1，3-丙二醇，收率77％。
(iii )5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷(4，5-順式和反式異構(gòu)體的混合物)，收率44％。
實施例18用類似于實施例5所述的方法，但從4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸和2-氯苯甲醛起始，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸的油狀物，收率21％；NMR1.6-2.7(7H，m)，3.59(1H，d，J＝10.7Hz)，4.35(1H，dd，J＝10.7Hz，4.8Hz)，4.6(1H，d，J＝10.7Hz)，5.18-5.5(2H，m)，5.98(1H，s)，7.2-7.8(6H，m)and 8.63(2H，br s).
實施例19-29用類似于實施例5所述的方法，不同之處是以合適的式R4·CHO醛代替3-吡啶甲醛，得到下列式III(A3為1，2-亞乙基)的酸。
實施例R41H NMR(ppm)194NO2-Ph1.5-2.6(7H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.15-5.5(3H，m)，5.95(1H，s)，7.35-8.6(8H，m).
202，4-Cl2-Ph1.5-2.5(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，5.15-5.45(3H，m)，6.05(1H，s)，7.35-7.85(5H，m)，8.45-8.55(2H，m)，21 3，4-Cl2-Ph1.6-2.65(7H，m)，4.05-4.3(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，5.7(1H，s)，7.3-7.8(5H，m)，8.5-8.65(2H，m).
22 2-Cl-5-NO2-Ph1.7-2.7(7H，m)，4.15-4.4(2H，m)，5.2-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，7.3-8.7(7H，m).
23 3Br-PhC2C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.3-2.8(7H，m)，3.8-4.2(2H，m)，4.25(1H，s)，4.95-5.5(3H，m)，7.05-7.4(5H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.5-8.6(2H，m).
實施例R41H NMR(ppm)243，4-Cl2-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
254F-PhCH2C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，2.7(2H，s)，3.8-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，4.95-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
264NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(6H，s)，1.8-2.5(7H，m)，3.95-4.1(2H，m)，4.9(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.45-8.5(2H，m).
272F-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.85(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.95-7.7(6H，m)，8.45-8.6(2H，m).
實施例R41H NMR(ppm)283，4-F2-PhO.C(CH3)2-1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.7-7.75(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
294CF2-Ph1.6-2.65(7H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，5.78(1H，s)，7.3-7.8(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
使用類似于R Subramanian，“Chem.和Ind.，1978 731頁”敘述的用于制備2，2-二甲基-3苯基丙醛的方法，但從合適的取代芐基囟化物開始，得到用于實施例23和25的醛3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，7.0-7.4(4H，m)，9.55(1H，s)；3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，6.9-7.1(4H，m)，9.55(1H，s)；使用類似于用于制備2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛所述的方法，但從合適的取代酚起始，得到下列用于實施例24，27和28的醛2-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.7-7.35(3H，m)，9.75(1H，s)；2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.9-7.15(4H，m)，9.85(1H，s)。
2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.55-7.1(3H，m)，9.8(1H，s)
用于實施例26的起始醛2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛，可以使用類似于用于制備2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，不同之處是用4-硝基酚代替3-羥基吡啶來制備；NMR1.55(6H，s)，6.9(2H，d，J＝7Hz)，8.15(2H，d，J＝7Hz)，9.8(1H，s)實施例30將對甲苯磺酸(0.33g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(0.482g)在乙腈(15ml)中的溶液里，混合物攪拌30分鐘。加入2-苯氧基乙醛二乙基縮醛(1.04g)并將混合物于90℃加熱15小時，然后使其冷卻并濃縮。將含有所需產(chǎn)物酸及其酯的油狀物溶于甲醇(6ml)，加入2M氫氧化鈉水溶液(3ml)，混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)，混合物用乙酸酸化并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮。所得的油狀物通過閃柱色譜法純化，開始用二氯甲烷并增加至甲醇/二氯甲烷(7∶93 v/v)洗脫，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-苯氧基甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸(0.146g)的油狀物；NMR1.65-1.85(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，4.0-4.25(4H，m)，5.1-5.45(4H，m)，6.9-7.45(6H，m)，7.75-7.8(1H，m)and 8.5-8.6(2H，m).
起始原料2-苯氧基乙醛二乙基縮醛是按下列方法得到在5℃，將氫化鈉(分散于礦物油中的55％懸浮液5.83g)加至苯酚(12.5g)在DMPU(25ml)中的溶液，混合物攪拌30分鐘。加入溴乙醛二乙基縮醛(10.05ml)，混合物在110℃加熱5小時，然后使其冷卻?；旌衔镉谝宜嵋阴?100ml)和水(100ml)之間分配，分離有機(jī)相，依次用2M氫氧化鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌。合并水溶液部分，再用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮。所得的油狀物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)洗脫，得到2-苯氧基乙醛二乙基縮醛(9.43g)的油狀物。
NMR1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.6-3.85(4H，m)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85(1H，t，J＝6.0Hz)，6.9-7.35(5H，m).
實施例31將對甲苯磺酸(0.358g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(0.522g)在乙腈(12ml)中的溶液里，混合物攪拌30分鐘，再加入2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛(1.02g)在乙腈(5ml)中的溶液，然后加入原甲酸三甲酯(0.21ml)。混合物在氬氣氛下加熱回流3小時。為實現(xiàn)完全酯化，加入甲醇(1ml)并將該溶液再加熱回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻，并于1M氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙酸乙酯(25ml)之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余油狀物通過閃柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶100至1∶20 v/v)洗脫，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-(3，4-二氟苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(0.333g)油狀物；NMR1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.65(3H，s)，3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.7-7.7(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
實施例324(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基〕己烯酸(0.500g)，2-甲基-2-丙氧基丙醛(2.13g)和對甲苯磺酸一水合物(0.342g)的混合物攪拌18小時。加入0.2M氫氧化鈉溶液(20ml)，混合物用乙醚(2×10ml)洗滌，用乙酸酸化至pH5，然后用乙醚萃取(3×25ml)。合并乙醚萃取液，用水(2×10ml)和飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮有機(jī)萃取液得到棕色油狀物，該油狀物通過中壓液相色譜法(MPLC)純化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(80∶20∶1 v/v)洗脫，得到透明的油狀物，再用乙醚研制得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-丙氧基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸0.25水合物(0.053g)固體物，m.p.116-118℃；NMR(200MHz，d DMSO)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，s)，1.20(3H，s)，1.42(3H，m)，1.84(1H，m)，2.14(4H，m)，2.35(1H，m)，3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.94(2H，m)，4.65(1H，s)，5.15(1H，d，J＝2Hz)，5.18(1H，m)，5.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.68(1H，dm，J＝7Hz)，8.49(2H，m)；微量分析C21H31NO5·0.25H2O理論值C，66.0；H，8.3；N，3.7％實測值C，65.8；H，8.3；N，3.7％該起始醛可以按在歐洲專利申請公開號201351A2中實施例7敘述的方法制備。
實施例33使用類似于實施例5所述的方法，不同之處是用環(huán)己烷甲醛代替3-吡啶甲醛，并在只有1.1當(dāng)量的對甲苯磺酸一水合物存在下于室溫進(jìn)行反應(yīng)，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-2-環(huán)己基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸水合物的白色固體(收率47％)，m.p.121-125℃；NMR(200MHz，CDCl3)1.22(5H，m)，1.74(8H，m)，2.29(4H，m)，2.44(1H，m)，3.89(1H，d，J＝11Hz)，4.12(1H，d，J＝11Hz)，4.51(1H，d，J＝4Hz)，5.00(1H，d，J＝1.5Hz)，5.22(1H，m)，5.38(1H，m)，7.33(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7Hz)，8.53(2H，m)；
微量分析C21H29NO4·1H2O理論值C，66.8；H，8.2；N，3.7％實測值C，67.2；H，8.1；N，3.7％；實施例34將1M氫氧化鈉溶液(6.28ml)加至攪拌中的4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)(563mg)在甲醇(10ml)中的溶液里。兩小時后加入水(40ml)，混合物用乙醚(2×20ml)洗滌，用乙酸酸化至pH5，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(2×20ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑得到油狀物，再通過MPLC純化，用乙酸乙酯/甲醇/乙酸(95∶5∶1 v/v)洗脫，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸-乙酸酯加合物的油狀物(587mg)；NMR(200MHz，CDCl3)1.71(1H，m)，1.83(1H，m)，2.10(3H，s)，2.30(4H，m)，2.51(1H，m)，4.05(1H，dm，J＝11Hz)，4.30(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.46(1H，m)，7.42(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7Hz)，8.59(2H，b)；微量分析C16H18NO4F3·1CH2COOH理論值C，53.5；H，5.4；N，3.5％；實測值；C，53.3；H，5.6；N，3.4％；必需的起始物A按下列方法制備(i) 將1M鹽酸(10ml)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-順式-5-基)己烯酸(1.42g)在THF(15ml)中的溶液里，混合物攪拌2小時。加入水(40ml)，用2M氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至12，混合物用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌，用乙酸酸化至pH5，然后加入固體氯化鈉達(dá)到飽和，該含水的混合物用乙酸乙酯(12×50ml)萃取，合并萃取液并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑得到4(Z)-赤型-8-羥基-7-羥甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸(B)的棕色油狀物(1.114g)；不用進(jìn)一步純化即可使用。為表征的目的，可以將樣品通過閃色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶5 v/v)；洗脫；NMR(200MHz，CDCl3)1.91(3H，m)，2.23(5H，m)，3.59(2H，m)，5.02(1H，m)，5.35(3H，m)，7.30(1H，m)，7.76(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝41Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)。
(ii)將對甲苯磺酸一水合物加至B(1.114g)在甲醇(25ml)中的溶液里；將混合物攪拌3小時。加入三乙胺(0.83ml)，將混合物濃縮，減小體積，加入飽和氯化鈉溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并有機(jī)物層，用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)除去溶劑，殘余油狀物通過MPLC純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶12 v/v)洗脫得到4(Z)-赤型-8-羥基-7-羥甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(C)的油狀物(1.044g)；NMR(250MHz，CDCl3)1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，2.44(4H，m)，4.91(2H，b)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.30(2H，m)，7.33(1H，m)，7.79(1H琺)，8.51(1H，m)，8.61(1H，m).
(iii)于10分鐘內(nèi)，將甲磺酰氯(0.32ml)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加至攪拌著的C(995mg)和三乙胺(0.59ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里?；旌衔镌贁嚢?小時，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。稀釋后的混合物用水(2×15ml)和飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑得到油狀物，再通過MPLC純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶32 v/v)洗脫得到4(Z)-赤型-8-羥基-7-(甲磺酰氧基甲基)-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(D)的無色油狀物(886mg)；NMR(250MHz，CDCl3)2.24(8H，m)，3.01(3H，s)，3.68(3H，s)，4.10(1H，m)，4.31(1H，m)，5.02(1H，d，J＝2H)，5.38(2H，m)，7.34(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7Hz)，8.57(2H，m).
(iv)將無水碳酸鉀(994mg)和三氟乙醛水合物(1.13g)加至D(857mg)在無水THF(10ml)中的溶液里?；旌衔镉谑覝財嚢?分鐘，再于60℃攪拌5小時，用乙酸乙酯(75ml)稀釋混合物，用水(25ml)洗滌，接著用飽和氯化鈉溶液(25ml)洗滌。有機(jī)物相進(jìn)行干燥(MgSO4)，蒸發(fā)除去溶劑，殘余的油狀物通過MPLC純化，用乙酸乙酯/己烷(7∶3 v/v)洗脫，首先得到4(Z)-6-〔2，4-反式，4，5-順式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯的無色油狀物(137mg)；NMR(250MHz，CDCl3)1.66(1H，m)，2.02(1H，m)，2.29(4H，m)，2.43(1H，m)，3.66(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝11，2Hz)，4.36(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.30(1H，q，J＝6H，)，5.42(1H，m)，5.48(1H，d，J＝2Hz)，7.35(1H，m)，7.71(1H，m)，8.59(2H，m)，然后得到4(Z)-6-〔(2，4，5-順式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)的無色油狀物(578mg)；NMR(250MHz，CDCl3)1.60(1H，m)，1.81(1H，m)，2.30(4H，m)，2.55(1H，m)，3.66(3H，s)，4.04(1H，dm，J＝11Hz)，4.29(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，5.19(1H，d，J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.45(1H，m)，7.38(1H，m)，7.74(1H，m)，8.58(2H，m).
實施例35-39使用類似于實例5所述的方法，不同之處是用合適的式R4·CHO醛代替3-吡啶甲醛，得到下列式III的酸(A＝1，2-亞乙基)。
實施例R41H NMR(ppm)353NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(3H，s)，1.47(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.3-8.0(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
362NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(6H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.15-2.5(5H，m)，3.9-4.2(2H，m)，4.85(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-7.8(6H，m)，8.4-8.6(2H，m).
372，4-Cl-PhO.C(CH3)2-1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.15-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.95(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.1-7.65(5H，m)，8.45-8.65(2H，m).
384NO2-PhCH2C(CH3)21.0(3H，s)，1.02(3H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，2.85(2H，s)，3.8-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，7.25-8.1(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
實施例 R41H NMR(ppm)39 3NO2-PhCH2(CH3)2-1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，2.85(2H，s)，3.85-4.25(2H，m)，8.3(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，7.35-8.1(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
使用類似于用于制備2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，但從合適的取代酚起始，得到用于實施例35，36和37的下列醛2-(3-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，7.15-7.95(4H，m)，9.85(1H，s)；2-(2-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，6.9-7.8(4H，m)，9.85(1H，s)；2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.8-7.4(3H，m)，9.85(1H，s)。使用類似于R Subramanian“Chem.andInd.，1978，731頁”敘述的用于制備2，2-二甲基-3-苯基丙醛的方法，但從合適的取代的芐基鹵化物起始，得到用于實施例38和39的下列醛3-(4-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.3(2H，d，J＝8Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，9.55(1H，s)；3-(3-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.45-8.15(4H，m)，9.6(1H，s)。
實施例40使用類似于實施例5所述的方法，但從4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-S-基〕己烯酸和2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙醛起始，得到4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-(4-溴苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油狀物，具有與實施例11中敘述的外消旋物基本相同的25〔α〕D-98.5(EtOH，C0.48)和NMR。
起始的2，2-二甲基-1，3-二噁烷衍生物是按下列方法得到的(i)在氬氣氛下，將1.53M丁基鋰在己烷中的溶液(23.9ml)加至冷卻至-78℃的4S-(-)-異丙基-2-噁唑酮(4.68g)在無水THF(75ml)中的溶液里。使混合物升溫至-50℃，再攪拌30分鐘。然后再將混合物重新冷卻至-78℃，滴加4-戊烯酰氯(4.33g)在無水THF(10ml)中的溶液。加完后，混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后使其升溫至-20℃。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機(jī)物相，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80 v/v)洗脫，得到(4S)-4-異丙基-3-(4-戊烯?；?噁唑烷-2-酮(A)(6.34g)的油狀物；NMR0.85-0.95(6H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.15-4.5(3H，m)，4.95-5.15(2H，m)，5.75-6.0(1H，m).
(ii)在氬氣氛下，將1M dibutylboron triflate在二氯甲烷(32.7ml)中的溶液加至冷卻至5℃的A(6.28g)在無水二氯甲烷(110ml)中的溶液里，再加入二異丙基乙基胺(6.25ml)。反應(yīng)混合物在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃，滴加3-吡啶甲醛(3.1ml)。混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后用30分鐘使其升溫至-50℃。除去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時?；旌衔锢鋮s至5℃，加入過氧化氫(11.5ml，30％w/v水溶液)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后傾入水(50ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v，梯度增加至100％乙酸乙酯)洗脫，得到(4S)-(3-〔(2S)-2-〔(1S-1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酰基)-4-異丙基噁唑烷-2-酮(B)固體物，m.p.112-113℃(從甲苯中重結(jié)晶后測得)；25〔α〕D＝+136.0(EtOH，C0.311)；NMR0.85(6H，dd，J＝7Hz)，2.15-2.7(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.55(2H，m)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.9(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.5-8.65(2H，m).
(iii)將30％(重量)甲醇鈉在甲醇中的溶液(3.65ml)加至冷卻至5℃的B(5.76g)在甲醇(40ml)中的溶液里?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后加入飽和氯化銨水溶液(10ml)和乙醚(50ml)。加入足夠的水使任何沉淀的無機(jī)物溶解，混合物用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到(2S)-2-〔(1S)-1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酸甲酯(C)(3.245g)的油狀物；NMR2.3-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.6(3H，s)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.85(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.45-8.6(2H，m).
(iv)將C(3.88g)在THF(10ml)中的溶液，以維持溫度低于10℃的速率，滴加至冷卻的氫化鋁鋰(767mg)在THF(50ml)中的懸浮液里。加完后，混合物在5℃攪拌4小時，加入乙酸乙酯(20ml)，再加入飽和氯化銨水溶液(10ml)和水(10ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×50ml)。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯，梯度增加至甲醇/乙酸乙酯(1∶9 v/v)洗脫，得到(1S，2R)-2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(D)(2.69g)的油狀物NMR1.65-1.8(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.75-5.O(3H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，5.6-5.85(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.4-8.5(2H，m).
(v)將對甲苯磺酸一水合物(2.91g)加至D(2.68g)在2，2-二甲氧基丙烷(15ml)中的溶液里，混合物攪拌18小時。加入三乙胺(10ml)，將混合物于乙醚(50ml)和水(20ml)之間分配。有機(jī)物層進(jìn)行干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過閃柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脫，得到(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(E)(2.39g)的油狀物；NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.6-1.75(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.85-4.2(2H，m)，4.9-5.0(2H，m)，5.27(1H，d，J＝3Hz)，5.45-5.7(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，(8.5-8.6(2H，m).
(vi)將臭氧通過冷卻至-78℃的烯丙基化合物(E)(530mg)在甲醇(30ml)中的溶液，直至變成藍(lán)色為止。該混合物在加入二甲硫(1.6ml)之前用氬氣置換清洗，然后將混合物在室溫攪拌8小時，真空濃縮并于乙醚(50ml)和水(20ml)之間分配，有機(jī)物層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過閃柱色譜法純化，用甲醇和二氯甲烷(5∶95 v/v)的混合物洗脫，得到2-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(F)的油狀物；
NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，2.15-2.4(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.8-3.85(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.28(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)，9.6(1H，s).
〔注通過加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-((9-蒽基)乙醇，并由質(zhì)子NMR測定其旋光純度＞99％，并觀察到2.7-2.9(δ)區(qū)域顯示4個雙重峰即2.77，2.71，2.82和2.85(1H，CH-CHO)〕(vii)使用類似于實施例1第一部分所述的方法，將乙醛(F)轉(zhuǎn)化為4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，該產(chǎn)物具有與實施例1中所述的外消旋物基本相同的25〔α〕D＝113.3(EtOH，C0.465)和NMR。
實施例41本文闡述的藥物劑量形式包括下列的片劑，膠囊，注射劑和氣溶膠配制劑，它們可以通過本制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法得到，并適于人類治療或預(yù)防的用途(a)片劑Img/每片化合物Z* 1.0乳糖(歐洲藥典) 93.25Croscarmellose鈉 4.0玉米淀粉糊(5w/v含水糊狀料) 0.75硬脂酸鎂 1.0
(b)片劑IImg/每片化合物Z* 50乳糖(歐洲藥典) 223.75Croscarmellose鈉 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v含水糊狀料) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑IIImg/每片化合物Z* 100乳糖(歐洲藥典) 182.75Croscarmellose鈉 12.0玉米淀粉糊(5％w/v含水糊狀料) 2.25硬脂酸鎂 3.0(d)膠囊mg/每片化合物Z* 10乳糖(歐洲藥典) 488.5硬脂酸鎂 1.5(e)注射劑I(50mg/ml)化合物Z*(游離酸形式) 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v0.1M鹽酸(用于調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 加至100％
(f)注射劑II(50mg/ml)化合物Z*(游離酸形式) 1.0％w/v磷酸鈉(歐洲藥典) 3.6％v/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v注射用水 加至100％(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物Z*(游離酸形式) 0.1％w/v磷酸鈉(英國藥典) 2.26％w/v檸檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水 加至100％(h)氣溶膠劑Img/ml化合物Z* 10三油酸脫水山梨醇酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷 490.0(i)氣溶膠劑IImg/ml化合物Z* 0.2三油酸脫水山梨醇酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0
(j)氣溶膠劑IIImg/ml化合物Z* 2.5三油酸脫水山梨醇酯 3.38三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k)氣溶膠劑IVmg/ml化合物Z* 2.5大豆卵磷脂 2.7三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6注*化合物Z是一種式I化合物或其鹽，例如可以是上述任一個實施例中敘述的一種化合物，尤其是如在實施例4，8，11或28中敘述的化合物。
組合物(a)-(c)的片劑可以通過常規(guī)方法包覆，如提供乙酸鄰萃二甲酸纖維素的涂覆層。氣溶膠組合物(h)-(k)可以和標(biāo)準(zhǔn)的計量劑量的氣溶膠噴霧器一起使用，所述懸浮劑三油酸脫水山梨醇酯和大豆卵磷脂可以用其他種懸浮劑代替，例如一油酸脫水山梨醇酯，倍半油酸脫水山梨醇酯，多乙氧基醚80，油酸聚甘油酯或油酸。
反應(yīng)圖示1
試劑(i)NaOEt/EtOH/烯丙基溴化物 (v)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P(ii)LiAlH4or LiBH4/THF (vi)NaH/DMSO/BrCH2CH(OMe)2(iii)p-Ts.OH/R1.CHO或R1.c(OMe)2(vii)H+/H2O(iv)Zn(BH4)2/Et2O[R＝(1-4C)烷基 如Me]
反應(yīng)圖示2
試劑(i)B2H6；然后H2O2(v)(i-Pr)2NLi/1，3-二噻烷/-78℃(ii)氯鉻酸吡啶鎓 /CH2Cl2；或DCCI/DMSO/吡啶/TFA(iii)NaH4/EtOH (vi)(NB4)2Ce(NO3)6，0℃(iv)p-TsCl/吡啶；NaI/Me2CO，加熱反應(yīng)圖示3
試劑(i)戊烯酰氯 /BuLi/THF/-78℃(ii)Bu2B.SO2CF3/(i-Pr)2NH.Et/吡啶甲醛 /CH2Cl2；H2O2/PH7(iii)NaOR/ROH*[R＝(1-4C)烷基 如Me](iv)LiAlH4/THF(v)R1.CHO/對甲苯磺酸 (p-Ts.OH)(vi)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P
權(quán)利要求
1.一種式I(在權(quán)利要求書的最后部分示出)的1，3-二噁烷鏈烯酸衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中A1是(1-6C)亞烷基；R1是(1-6C)烷基，三氟甲基，(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或是一個式R3·A2-基團(tuán)，其中R3是吡啶基，苯基或帶有1個或2個選自囟素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，并且其中A2是(1-6C)亞烷基，氧(1-6C)亞烷基，(2-6C)亞鏈烯基或直接連至R3的鍵；R2是羥基，一個生理上可接受的醇?xì)堄嗷?，?1-4C)鏈烷磺酰氨基；X是氫，羥基或(1-4C)烷氧基；Y是1，2-亞乙烯基；n是整數(shù)1或2。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中A1是亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，1-二甲基-1，2-亞乙基或1，1-二甲基-1，3-亞丙基；R1是甲基，乙基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，1，1-二甲基-2-甲氧基乙基，1-甲基-1-丙氧基乙基，或是式R3·A2-基團(tuán)，其中R3是3-吡啶基，苯基或帶有1個或2個選自氟，氯，溴，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，并其中A2是亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，2，2-亞丙基，1，1-二甲基-1，2-亞乙基，3.3-亞戊基，甲醛，氧代亞甲基，氧代-1，4-亞丁基，1-氧-1-甲基乙基，2-氧-1，1-二甲基乙基，1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，1，4-亞丁烯-2-基，或者直接連至R3的鍵；R2是羥基，任意帶有一個羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷氧基，或R2是甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丁磺酰氨基，苯氧基或芐氧基，該苯氧基和芐氧基可以任意帶有一個或二個任選自鹵素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；X是氫，羥基，甲氧基或乙氧基。
3.按權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是選自三氟甲基，異丙基，叔丁基，環(huán)己基，苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氰苯基，4-氰苯基，4-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，1-苯氧基-1-甲基乙基(其中苯氧基部分可以任意帶有2-氟，2-硝基，2-三氟甲基，3-氟，3-溴，3-硝基，4-氟，4-溴，4-氰基，4-硝基，2，4-二氯，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1-(3-吡啶氧基)乙基，1-丙氧基-1-甲基乙基和1，1-二甲基-2-苯基乙基(其中苯基部分可以任意帶有3-溴，3-硝基，4-氟，4-硝基，4-三氟甲基，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，苯乙烯基和2-硝基苯乙烯基。
4.按權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中A1是1，2-亞乙基或1，3-亞丙基；Y是順式1，2-亞乙烯基；n是整數(shù)1；X是氫；R2是羥基。
5.一種式III化合物及其藥物上可接受的鹽(在權(quán)利要求的最后部分示出)，其中A3是(1-4C)亞烷基；R5是吡啶基，苯基或帶有一個或二個選自囟素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基；A4是(1-4C)亞烷基，氧(1-4C)亞烷基或直接連至R5的鍵。
6.按權(quán)利要求5的化合物，其中A3是1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，1-二甲基-1，2-亞乙基；A4是直接鍵，2，2-亞丙基，1，1-二甲基-1，2-亞乙基或1-氧-1-甲基乙基；R5是3-吡啶基，苯基，4-鹵代苯基，2-鹵代苯基，二鹵代苯基，硝基苯基，2-氰基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
7.選自下列的一種化合物及其藥物上可接受的鹽4(Z)-6-[(2，4，5-順式)-2-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-順式)-2-(4-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-順式)-2-(1-[4-溴苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-順式)-2-(1-3，4-二氟苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸。
8.按權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物的鹽是堿金屬或堿土金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)胺或能形成生理上可接受的陽離子的季堿生成的鹽，或與能提供生理上可接受的陰離子的酸生成的鹽。
9.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
10.一種制造按權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于(a)制備那些其中R2是羥基的式I化合物將式IV的醛與式R3P＝CH·A1CO2-M+的維悌希試劑反應(yīng)，其中R是(1-6C)烷基或芳基，M是合適的金屬陽離子；(b)制備那些其中X是羥基的化合物將其中P是被護(hù)羥基的式V化合物按常規(guī)方法去保護(hù)基；(c)將其中T1和T2之一個是氫并且另一個是氫或是式-CRaRb·OH(其中Ra和Rb可以是相同或不同的(1-4C)烷基)基團(tuán)的式V I的二醇衍生物與式R1·CHO的醛衍生物，或與其縮醛、半縮醛或水合物進(jìn)行反應(yīng)；(d)將其中Ra和Rb之一個是氫，甲基或乙基并且另一個是甲基或者乙基的式VII的1，3-二噁烷與式R·CHO的醛或與其水合物，縮醛或半縮醛在酸存在下進(jìn)行反應(yīng)；(e)制備其中R1是三氟甲基的化合物將其中T2是氫并且T1是鏈烷磺?；蚍蓟酋；氖絍I化合物與式R1·CHO的醛或其水合物，縮醛或半縮醛在酸存在下進(jìn)行反應(yīng)；接著使用一種合適的堿將得到的無環(huán)中間體進(jìn)行堿催化環(huán)化；(f)將式VIII的酯，其中R6是(1-6C)烷基，苯基或芐基，并且后二者可以是任意帶有1個或2個鹵素，(14C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基或芐基，進(jìn)行分解反應(yīng)；然后，當(dāng)需要式I化合物的鹽時，可以通過與能供給生理上可接受的離子的合適堿或酸進(jìn)行反應(yīng)，或通過任何其它的常規(guī)成鹽方法而制得；另外，當(dāng)需要一種式I化合物的旋光性形式時，可以用一種旋光性的起始物實施上述任一種方法，或通過常規(guī)方法拆開式I化合物的外消旋形式；其中式IV-VIII在權(quán)利要求的最后部分示出，R1，R2，A1，X，Y和n具有在權(quán)利要求1-6中任一項中的定義。
11.一種式VII(在權(quán)利要求最后部分示出)的2，2-二取代的1，3-二噁烷，其中Ra和Rb之一是氫，甲基或乙基并且另一個是甲基或乙基，并且其中n，R2，A1，Y和X具有在權(quán)利要求1-4中任一項中的定義。
12.一種式XI(在權(quán)利要求最后部分示出)的4-吡啶基-5-烯丙基-1，3-二噁烷，其中R1和X具有在權(quán)利要求1-4任一項中的定義。在所述權(quán)利要求中，該等化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物上有效的式I 1，3-二烷鏈烯酸衍生物及其藥物上可接受的鹽，在該衍生物的二烷環(huán)的4位含有吡啶基部分，并且在2，4和5位上的取代基具有相關(guān)的順式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，X是氫，烷氧基或羥基，Y是1，2-亞乙烯基，n是1或2，A是亞烷基，R是本文定義的各種取代基，R2是羥基，一種藥物上可接受醇?xì)堄嗷蜴溚榛酋０被?。本發(fā)明還包括該酸類衍生物的制造方法、用途及其作為用于治療一種或多種不同的如局部缺血性心臟病，腦血管疾病，氣喘病和/或發(fā)炎疾病的藥物組合物。
文檔編號A61P29/00GK1035115SQ89100858
公開日1989年8月30日 申請日期1989年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月16日
發(fā)明者安德魯·喬治·布魯斯特, 喬治·羅伯特·布朗, 艾倫·威靈頓·福爾, 雷金納德·杰塞普, 邁克爾·詹姆斯·史密瑟斯 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司