專利名稱：β-內(nèi)酰胺類抗生素其制備方法及其作為藥物和在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺類抗生素、其制備方法及其作為藥物和在藥物中的應(yīng)用，特別是用作抗細(xì)菌的口服有效的抗生素。
已知各種有代表性的7-α-氨?；^孢菌素，在作為抗生素時(shí)其3位都具有不同的取代基，例如，頭孢氨芐〔7-(D-α-苯基-甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸〕、頭孢克羅〔7-(D-α-苯基甘氨酰氨基)-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸〕(比較英國(guó)專利1，174，335;DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)2，408，698和DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)2，728，578)。
另外，DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)3，508，258和DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)3，509，618中描述了口服有效的化合物C3-取代的頭孢菌素。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所示的雜并(heteroanellated)苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素及其可藥用的鹽
其中R1代表下述基團(tuán)之一
其中Y-代表N或CR17，或Y-R8-代表＞＝0或＞＝N-R8Z-代表O、S或-NR18，A-代表O、S或-NR19，B-代表O或-NR16，R7-代表氫或-代表羥基或氨基，或-代表最多含有10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，每個(gè)都可被鹵素、任意取代的氨基、羥基、氰基或C6-C10-芳基任意取代，或-代表任意取代的C6-C10-芳基，R8-代表氫，或-代表任意取代的C6-C10芳基，或-代表最多含有10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀的烷基或烯基，每個(gè)都可任意地被鹵素、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基、任意取代的C6-C10-芳基、磺基(Sulpho)或任意取代的氨基取代，或R7和R8共同形成雙鍵，R9和R9′或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或-代表羥基、巰基、硝基、氰基或鹵素，或-代表任意取代的氨基，R10和R11或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表任意取代的C6-C10-芳基，或-代表任意取代的氨基，或-代表羥基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷氧基，或-代表最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?，或-代表最多含有12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的任意取代的烷基，R12和R13或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表任意取代的C6-C10-芳基，或-代表雜環(huán)基，或-代表羥基，或-代表一任意取代的氨基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，或
-代表最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?代表最多含有8個(gè)碳原子的烷氧羰基，或-代表最多含有12個(gè)碳原子的任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R12和R13共同代表下式基團(tuán)
R14和R15或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有12個(gè)碳原子的任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-代表任意取代的C6-C10-芳基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的烷氧羰基，R16代表氫，或-代表任意取代的C6-C10-芳基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R17與R8意義相同，此外還-代表鹵素，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基或烷硫基，或-代表任意取代的氨基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷磺?；?代表膦?；?、磺基或氨磺酰基，或-代表巰基、羥基、苯硫基或苯氧基，或
-代表胍基、脒基、肼基或羥氨基，或-代表任意取代的雜環(huán)基，或-代表任意取代的雜環(huán)氧基或雜環(huán)硫基，R18與R17意義相同，但不與R8形成雙鍵或R17和R18共同代表可被氧或硫任意間斷的C2-C4-亞甲基，R19與R15意義相同，可與之相同或不同，R2-代表氫或甲氧基，或-代表甲酰氨基，或-代表羥氨基，R3-代表氫、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，R4-代表氫、鹵素、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或硫氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧基甲基或乙酰氧甲基，或-代表下述基團(tuán)之一-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，-CH＝CH-CF3，-CH＝CH-CH2OCH3，
，
R5-代表氫，或-代表羧基保護(hù)基，或-代表可在體內(nèi)除去的酯基R6-代表氫或代表氨基保護(hù)基。
本文前面提及的芳基和芳烷基，一般代表苯基或芐基、其中苯基可被1-4個(gè)相同或不同的取代基取代，優(yōu)選的是單取代、雙取代或三取代。值得一提的取代基為鹵素(優(yōu)選的是氟、氯、溴)、最多含有10個(gè)(最好6個(gè))碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烷氧基或烷硫基或烷磺?；?、最多含有7個(gè)(最好5個(gè))碳原子和最多含有5個(gè)(優(yōu)選為3個(gè))氯和/或氟原子的鹵代烷基或鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、芐基、磺基、脒基、氨磺?；?、氨甲?；蛉我馊〈陌被?br> 本文前面提及的取代烷基，一般代表直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，優(yōu)選為最多含有10個(gè)碳原子，合適的取代基為鹵素、最多含有8個(gè)(最好6個(gè))碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有8個(gè)碳原子和5個(gè)(優(yōu)選為3個(gè))氟和/或氯原子的鹵代烷硫基或烷氧基、硝基、氰基、任意取代的氨基、任意取代的芳基、磺基、氨磺?；?、最多含有6個(gè)(最好4個(gè))碳原子的烷基磺酰基、羥基、巰基、最多含有7個(gè)碳原子的酰氧基或酰巰基、氨甲酰氧基、羧基、最多含有8個(gè)(最好6個(gè))碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯硫基、芐氧基或芐硫基。
本文前面提及的氨基保護(hù)基，一般代表來(lái)自下列基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基芐基、2-硝芐基、4-硝芐基、4-甲氧芐基、2，4-二甲氧芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧芐基、叔-丁氧羰基、芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、乙?；?、氯乙?；?、三氯乙?；?、苯乙?；?、烯丙氧羰基、2，4-二甲氧芐氧羰基、烯丙氧甲基、雙-(4-甲氧苯基)-甲基、甲氧甲基、甲硫甲基、甲氧乙氧甲基、2-(甲硫甲氧基)乙氧羰基、2-羥-2-苯甲基、甲氧基-(4-甲氧苯基)-甲基、三甲硅烷基、三乙硅烷基、三苯硅烷基、叔丁基-二甲硅烷基、叔丁基-二苯硅烷基、〔2-(三甲硅烷基)乙氧基〕甲基、1-甲基-2-苯甲?；蚁┗?-甲基-2-甲氧基乙烯基、1-甲基-2-乙酰基乙烯基、1-甲基-2-(甲氧苯甲酰基)乙烯基、1-甲基-2-(2，6-二甲氧苯甲?；?乙烯基和1-甲基-2-乙氧羰基乙烯基。
任意取代的氨基一般代表下式基團(tuán)
其中R20和R21或相同，或不同，并且-代表氫，-代表芳基，優(yōu)選為苯基，-代表C1-C8-烷基，優(yōu)選為C1-C5-烷基，-代表C7-C14-芳烷基，優(yōu)選為芐基或-代表C2-C10-?；?，優(yōu)選為乙?；虮郊柞；?br> 本文上面提及的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、和雜環(huán)硫基代表最多含有3個(gè)氮原子、一個(gè)氧和/或硫原子并通過(guò)氧或硫任意連接的飽和或不飽和雜環(huán)，優(yōu)選的為吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
如果這些雜環(huán)被取代，則可為單取代、雙取代或三取代，優(yōu)選的為單取代或雙取代，取代基可為相同的或不相同的、含有多達(dá)4個(gè)碳原子(優(yōu)選的為1-2個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基、鹵素(優(yōu)選的為氟、氯和溴)、硝基、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
本文上面提及的羧基保護(hù)基代表β-內(nèi)酰胺化學(xué)中常規(guī)的羧基保護(hù)基。易于消除的基團(tuán)較為優(yōu)選，例如甲基、乙基、叔丁基、癸基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、芐基、4-甲氧苯基、4-硝基芐基、2-硝基芐基、4-甲氧芐基、2，4-二甲氧芐基、三甲硅乙基、三甲硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、丙酮基、1-苯氧基或2-甲基-2-丙烯基。
如果R5代表在體內(nèi)易于除去的酯基，那么藥學(xué)上可忍受的酯基是指在內(nèi)體易于水解產(chǎn)生游離羧基(R5＝H)的酯基。
這些酯基在β-內(nèi)酰胺領(lǐng)域是眾所周知的。在大多數(shù)情況下，他們可改善β-內(nèi)酰胺化合物的吸收特性。此外，R5為這樣一類基團(tuán)，即它可將藥學(xué)上可接受的特性賦予(1)式的化合物，并在體內(nèi)消除時(shí)可釋放出藥學(xué)上可接受的結(jié)構(gòu)。
在DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)2，517，316中發(fā)現(xiàn)了這類實(shí)例?？稍隗w內(nèi)消除的優(yōu)選的酯基為具有下列各式基團(tuán)的酯基
R22和R23或相同，或不同，并且-代表氫、苯基或-代表C1-C4烷基，優(yōu)選為甲基，R24和R25或相同，或不同，-代表氫，或-代表C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基R26-代表C1-C6烷基，優(yōu)選的為C1-C4烷基。
(Ⅰ)式化合物可以游離酸、酯的形式存在，也可以內(nèi)鹽或無(wú)毒的藥學(xué)上可耐受的羧酸鹽的形式存在，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽或銨鹽，所述的胺包括如二或三低級(jí)烷基胺、普魯卡因、二芐胺、N，N′-二芐乙二胺、N-芐基-β-苯基乙胺、N-甲基和N-乙基嗎啉、1-二苯羥甲胺、二氫樅胺、N，N′-二-脫氫樅酸乙二胺、N-低級(jí)烷基哌啶和其它可用于形成青霉素和頭孢菌素鹽的胺。
由于存在不對(duì)稱碳原子(以＊表示)，通式(Ⅰ)的新的β-內(nèi)酰胺抗生素包括D-、L-和D、L-型。根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)的D-型化合物較為優(yōu)選。
根據(jù)本發(fā)明，非對(duì)映體的混合物和D-型及L-型化合物都可用于治療細(xì)菌感染的疾病。
較為優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物為下述化合物及其可藥用鹽，其中R1-代表下式基團(tuán)之一
其中R7-代表氫，或代表羥基或氨基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、任意取代的氨基、羥基或苯基任意取代，或-代表任意取代的苯基，R8-代表氫，或-代表任意取代的苯基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每一基團(tuán)都可被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、至多含4個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、羧基、苯基、磺基或任意取代的氨基任意取代，R9和R9′或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或
-代表羥基、巰基、硝基、氰基、氟、氯、溴，或-代表任意取代的氨基，R10和R11或相同，或不同，代表氫，或-代表任意的單取代或由相同或不同取代基雙取代的苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基、最多含有三個(gè)碳原子并含有1-3個(gè)氟的鹵代烷基或鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表具有上述含義的任意取代的氨基，或-代表羥基或最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基，或-代表芐氧基或最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，它可被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有4個(gè)碳原子并具有1-3個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、具有上述含義的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺?；⒆疃嗪袃蓚€(gè)碳原子的烷磺?；?、羥基、巰基、苯甲酰氧基、最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，R12和R13或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表任意單取代或由相同或不同取代基雙取代的苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基，最多含有3個(gè)碳原子并具有1-3個(gè)氟的鹵代烷基或鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、二甲氨基或氨基，或-代表羥基，或
-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，或-代表具有上述含義的任意取代的氨基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，或-代表苯甲酰氧基或最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，或-代表苯甲酰基或乙?；?代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧羰基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，它可由1-3個(gè)下列取代基任意取代氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有4個(gè)碳原子并具有1-3個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、具有上述意義的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺?；?、最多含有2個(gè)碳原子的烷磺?；?、羥基、巰基、芐氧基、最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、苯氧基、苯硫基、芐氧基或芐硫基、氨甲酰氧基、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或R12和R13共同代表下式基團(tuán)
R14和R15為相同或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代氟、氯、溴，最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4個(gè)碳原子并具有1-3個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，硝基、氰基、具有上述含義的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺?；?、最多含有2個(gè)碳原子的烷磺?；?、羥基、巰基、苯甲酰氧基、最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或-代表可由相同或不同的下列基團(tuán)單取代或多取代的苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基、最多含有3個(gè)碳原子并具有1-3個(gè)氟的鹵代烷基或鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧羰基，A-代表O、S或-NR19B-代表O或-NR16R16-代表氫，或-代表苯基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R17與R8意義相同，此外還-代表氟、氯或溴，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基或烷磺?；?代表任意取代的氨基，或-代表膦酰基、磺基、氨磺?；?、羥基、巰基、苯硫基或苯氧基，或-代表胍基、肼基、羥氨基，或-代表任意取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)硫基，R18與R17意義相同，但不與R8形成雙鍵，或R17與R18共同代表可被硫任意間斷的C2-C4亞甲基，及R19與R16意義相同，可與之相同或不同R2-代表氫，或-代表甲氧基，或-代表甲酰氨基或羥氨基，R3-代表氫、羥基、最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，R4-代表氫、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或-代表下列基團(tuán)之一-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，-CH＝CH-CF3，-CH＝CH-CH2OCH3，
，
R5-代表氫，或-代表甲基、乙基、叔丁基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、1-苯氧基乙基、2-甲基-2-丙烯基、4-芐基、2-硝基芐基、三甲硅乙基或叔丁基二甲基硅乙基或
-代表下列基團(tuán)之一
，-CH2-OCO-C(CH3)3，-CH(CH3)-OCOOC2H5，-CH2-OCOCH3R6-代表氫，特別優(yōu)選的通式(1)的化合物是下述化合物，及其可藥用的鹽，其中R1-代表下列基團(tuán)之一
式中R7-代表氫，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氨基、羥基或苯基任意取代，或-代表任意取代的苯基，R9和R9′或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或-代表羥基、硝基、氰基、氟或氯，或-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基R10和R11或相同，或不同，代表氫，或-代表由下列基團(tuán)任意取代的苯基，所述基團(tuán)為氯、氟、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或-代表羥基，或
-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基，或-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，R12和R13或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表由下列基團(tuán)任意取代的苯基，所述基團(tuán)有氟、氯、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羥基，或-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或-最多含有4個(gè)碳原子烷氧基，或-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基，或-代表苯甲酰基或乙?；?，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、苯氧基或芐氧基任意取代，R14和R15或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，或
-代表由下列基團(tuán)任意取代的苯基，所述基團(tuán)為氟、氯、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，A-代表O、S或-NR19，B-代表O或-NR16，R16-代表氫，或-代表苯基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子直鏈、支鏈烷基，R17-代表氫，或-最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氯、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、羧基、苯基、磺基、氨基、每個(gè)烷基最多含有3個(gè)碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、芐氨基或乙酰氨基任意取代，或-代表氟、氯、或溴，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，或-代表苯基，或-代表氨基，每個(gè)烷基最多含有3個(gè)碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、芐氨基或乙酰氨基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷磺酰基，或-代表磺基或氨磺?；?，或-代表羥基、巰基、苯氧基或苯硫基，或-代表胍基、肼基或羥氨基，或-代表吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基，每個(gè)基團(tuán)都可被氟、氯、甲基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、甲氧基或氨基任意取代，或-代表吡啶硫基或吡啶氧基，R18與R17意義相同，可與之相同或不同，R19與R16意義相同，可與之相同或不同，R2-代表氫，或-代表甲氧基，或-代表甲酰氨基或羥基氨基，R3-代表氫、羥基、甲基或甲氧基，R4-代表氫、氯、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、乙烯基、順-丙烯基或乙酰氧甲基，或R5-代表氫，或-代表下列一個(gè)基團(tuán)-CH2-OCOCH3，
，-CH(CH3)-OCOOC2H5或-CH2-OCO-C(CH3)3R6-代表氫。
而且，根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)了制備雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素的方法，其特征為使通式(Ⅱ)的羧酸與通式(Ⅲ)的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)，如果需要的話，可除去保護(hù)基團(tuán)，并制備所需的鹽或由鹽制備游離酸，
式中，R1和R6如前面所定義，
式中，R2、R3、R4和R5如前面所定義，反應(yīng)前，應(yīng)先活化羧基，活化可通過(guò)將羧酸轉(zhuǎn)化成混合酸酐，如利用氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、或甲磺酰氯來(lái)完成，或通過(guò)將其轉(zhuǎn)化成酰鹵而完成，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化成活化酯，如利用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)而完成，如果適當(dāng)?shù)脑?，可在N-羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可用下述圖示說(shuō)明
當(dāng)實(shí)施該方法時(shí)，已證明最好先活化羧酸，然后再與溶液中以銨鹽形式存在的β-內(nèi)酰胺偶聯(lián)。優(yōu)選的方法是利用通式(Ⅳ)的磺酸衍生物或利用氯甲酸酯(最好是氯甲酸乙酯)對(duì)羧酸進(jìn)行活化，生成通式(Ⅴa，b)的酸酐，如下圖所示
在上圖的式(Ⅳ)或(Ⅴa)中D-代表基團(tuán)R27-SO2-O-或鹵素R27-代表最多含有10個(gè)碳原子的烷基，它可被氟、氯、氰基、苯基，最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基或烷氧基任意取代，或-代表可被氟、氯、溴、氰基、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或烷羰基、硝基、三氟甲基或苯基任意取代的苯基，如果R27被取代，則可存在1-3個(gè)取代基，上面提及的那些取代基特別優(yōu)選。
更優(yōu)選的是R27為甲基或?qū)妆交?br> 通式(Ⅴa、b)的混合酸酐，其制備可通過(guò)將通式(Ⅱ)的羧酸和1-1.4當(dāng)量的胺溶于溶劑中，然后使其與1-1.2當(dāng)量的通式(Ⅳ)的磺酸衍生物或氯甲酸酯反應(yīng)而完成。
合適的溶劑為那些在反應(yīng)條件下保持不變的所有溶劑，優(yōu)選的包括醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃、或氯代烴類如氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或酰胺類如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或乙腈，或丙酮。還可用上述溶劑的混合物，如果需要，也可與水混合使用。
合適的胺為叔胺，如三乙胺、乙基二異丙基胺或三丁基胺，但也可是立體上受阻的二級(jí)銨，如二異丙基胺。也可采用上面所提到的溶劑混合物。
反應(yīng)于-80℃至溫室下進(jìn)行。羧基的活化最好用磺酰氯在二甲基甲酰胺中于-40℃～-60℃下進(jìn)行。
通式(Ⅲ)的β-內(nèi)酰胺可用通式(Ⅴ)化合物的制備中提及的溶劑或水來(lái)溶解，并用其中提及的酰胺作為堿。
通式(Ⅱ)羧酸的活化，最好是利用如二環(huán)己基碳化二亞胺將其轉(zhuǎn)化成活化酯而完成，需要的話，可在N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
在這一反應(yīng)中，合適的溶劑為那些適于制備通式(Ⅴ)酸酐的所有溶劑，這些溶劑已在前面列出。反應(yīng)可在-30℃～+100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行?；罨磻?yīng)最好利用1-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺在二甲基甲酰胺中于室溫下進(jìn)行2～6小時(shí)。將產(chǎn)物從沉積的二環(huán)己基脲中濾出，并與通式(Ⅲ)所示的以其銨鹽的溶液形式存在的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)2-24小時(shí)。通式(Ⅲ)所示的β-內(nèi)酰胺可用通式(Ⅴ)化合物的制備中提及的溶劑來(lái)溶解，并以其中提及的酰胺為堿。
以通式(Ⅱ)的羧酸做為起始原料是已知的，或可用已知的方法制備〔DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)3，509，618;DE-OS(德國(guó)公開說(shuō)明書)3，508，258〕。
通式(Ⅲ)的β-內(nèi)酰胺作為起始原料是已知的，或可通過(guò)已知的方法制備〔EP-PS0，154，253;EP-PS0，025，602;EP-PS0，027，882;EP-PS0，075，805;EP-PS0，014，475;EP-PS0，014，476;Chem.Pharma.Bull.28，(5)，1563(1980)〕。
用HPLC色譜分離非對(duì)映異構(gòu)體的混合物時(shí)，得到了本發(fā)明式(Ⅰ)的立體化學(xué)上均一的D型或L型化合物。
另一方面，如果在式(Ⅱ)的外消旋氨基酸階段已進(jìn)了化學(xué)外消旋分離如利用二氫樅胺、苯乙胺、或樟腦磺酸而完成，或外消旋分離如通過(guò)N-乙酰氨基酸衍生物如利用枯草溶菌素、青霉素?；D(zhuǎn)移酶或豬腎?；D(zhuǎn)移酶而完成，則得到純的D型或L型(最好是D型)化合物，然后使立體化學(xué)上均一的D型或L型化合物再按照指定的方式進(jìn)行反應(yīng)。
除了試驗(yàn)實(shí)例外，下列化合物也將作為頭孢菌素系列的新的活性化合物進(jìn)行詳細(xì)的描述
續(xù)表
續(xù)表
續(xù)表
續(xù)表
下列碳代頭孢烯(Carbacephem)衍生物將作為活性化合物進(jìn)行詳細(xì)描述(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-5-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并咪唑-5(6)-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并咪唑-5(6)-基)甘氨酰氨基〕-4β-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基-1H-苯并咪唑-5(6)-基)甘氨酰氨基〕-4β-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-環(huán)丙基苯并噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基-4-羥基-苯并噻唑-6-基)-甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并三唑-5(6)-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并三唑-7(6)-基)甘氨酰氨基〕-4α-甲基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-4β-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-3-〔(Z)-1-丙烯-1-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(喹啉-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(吲哚-5-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(吲哚-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2，1-苯并異噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔1，2，3-苯并噻二唑-6-基)甘氨酰氨基〕-4β-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(二氫吲哚-5-基)-甘氨酰氨基〕-3-〔(Z)-1-丙烯-1-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(吲哚-5-基)甘氨酰氨基〕-3-〔(Z)-1-丙烯-1-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噁唑-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噁唑-6-基)甘氨酰氨基〕-4β-甲基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮雜二環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)甘氨酰氨基〕-4α-甲基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌呈現(xiàn)出廣譜的抗性，并且毒性很低。這些特性使其可能作為有化療活性的化合物用于人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)。
本發(fā)明的化合物具有非常廣譜的抗微生物活性。它有助于控制革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌及類細(xì)菌微生物，還可預(yù)防、改善和/或治愈由這些病原體產(chǎn)生的疾病。
本發(fā)明的化合物對(duì)細(xì)菌和類細(xì)菌性微生物具有特別的活性，因此特別適用于在人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中用來(lái)預(yù)防和治療由這些病原體導(dǎo)致的局部或全身疾病。
例如，可治療或預(yù)防由下列病原體或下列病原體的混合物造成的局部或全身疾病革蘭氏陽(yáng)性球菌如葡萄球菌(金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌)和鏈球菌(無(wú)乳鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀濃鏈球菌);革蘭氏陰性球菌(淋病奈瑟氏球菌)及革蘭氏陰性桿菌如腸桿菌(例如大腸桿菌)、流感嗜血菌、檸檬酸細(xì)菌(弗氏檸檬酸細(xì)菌、Citrob.divernis)、沙門氏菌和志賀氏菌;此外還有克雷伯氏菌(肺炎克雷伯氏菌、Klebs.oxytoca)、腸桿菌(產(chǎn)氣腸桿菌，Ent.agglomerans)、哈夫尼菌、沙雷氏菌(粘質(zhì)沙雷氏菌)、變形菌(奇異變形菌、雷氏變形菌、普通變形菌)、普羅威登斯菌、耶爾森氏菌及不動(dòng)桿菌目的細(xì)菌。而且，抗菌譜還包括假單孢菌目細(xì)菌(銅綠假單孢菌，嗜麥芽假單孢菌)及嚴(yán)格厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化球菌目的細(xì)菌、消化鏈球菌及梭菌目細(xì)菌;此外還有枝原體(肺炎枝原體、人型枝原體、M.urealyticum)和分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌。本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和流感嗜血菌具有特別的抗性。非腸道施用或特別是口服時(shí)，這些新的化合物對(duì)抗微生物如葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌、志賀氏菌和變形菌有很高的活性。
上面所例的病原體僅屬舉例，決非僅限于此。由所述病原體或混合感染引起的和可由本發(fā)明化合物預(yù)防、改善或治愈的疾病的實(shí)例有例如在人體內(nèi)的感染性疾病如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內(nèi)膜炎、全身感染、支氣管炎(急性、慢性)、膿毒性感染、上呼吸道疾病，彌散性總毛細(xì)支氣管炎、肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿腫、尿道炎、前列腺炎、附睪炎、腸胃感染、骨和關(guān)節(jié)感染、囊性纖維變性、皮膚感染、手術(shù)后傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、創(chuàng)傷感染、燙傷、口腔感染、牙科手術(shù)后感染、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膽囊炎、伴隨闌尾炎的腹膜炎、膽管炎、腹內(nèi)囊腫、胰腺炎、竇炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃腺炎、斑疹傷寒、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎和眼疾。
除了治療人體感染外，本發(fā)明化合物還可治療其它動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)菌感染，舉例如下豬類大腸桿菌性腹瀉、腸原性毒血癥、膿毒癥、痢疾、沙門菌病、子宮炎-乳腺炎-無(wú)乳癥、乳腺炎;
反芻動(dòng)物類(牛、綿羊、山羊)腹瀉、膿毒癥、支氣管肺炎、沙門菌病、巴斯德菌病、支原菌病、輸卵管感染;
馬類支氣管肺炎、關(guān)節(jié)病、產(chǎn)期及產(chǎn)后感染、沙門菌病;
狗和貓類支氣管肺炎、腹瀉、皮炎、耳炎、尿道感染、前列腺炎;家禽類(母雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥及其它家禽)支原菌病、大腸桿菌感染、慢性呼吸道疾病、沙門菌病、巴斯德菌病、鸚鵡熱。
本發(fā)明的化合物還可治療食用魚和觀賞魚飼養(yǎng)中的細(xì)菌疾病，本發(fā)明化合物在魚中的抗菌譜比前面提及的更廣，例如可抗巴斯德菌、布魯桿菌、彎曲桿菌、利斯特氏菌、丹毒絲菌、棒桿菌、疏螺旋體、密螺旋體、諾卡氏菌、立克次氏體和耶爾森氏菌。
本發(fā)明還包括含有一種或多種本發(fā)明活性化合物或由一種或多種本發(fā)明活性化合物和無(wú)毒的、惰性的合適藥物賦形劑組成的藥物制劑及其制備方法。
本發(fā)明還包括以劑量單位形式存在的藥物制劑，即制劑以獨(dú)立單位形式存在，如片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑、栓劑和針劑、其中活性化合物含量相當(dāng)于一個(gè)或數(shù)個(gè)獨(dú)立劑量單位。該劑量單位可含有如1、2、3或4個(gè)獨(dú)立劑量或1/2、1/3或1/4個(gè)獨(dú)立劑量。一個(gè)獨(dú)立劑量最好含有一次使用所需活性化合物的量，該量通常相當(dāng)于1、1/2、1/3或1/4日劑量。
所述無(wú)毒的藥學(xué)上合適的惰性賦形劑是指固體、半固體或液體稀釋劑，填充劑或任何形式的配方佐劑。
值得一提的優(yōu)選的藥物制劑為片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮劑和乳液、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳油、洗劑、粉劑或噴霧劑。
片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和粒劑含有活性化合物和常規(guī)的賦形劑，如(a)填充劑和膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅石，(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮，(c)致濕劑如甘油，(d)崩解劑如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑如石蠟，(f)吸附加速劑如季銨鹽化合物，(g)濕潤(rùn)劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑如高嶺土和皂土，(i)潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固態(tài)聚乙二醇或(a)-(i)中所述物質(zhì)的混合物。
需要時(shí)，可以用含有不透明劑的常規(guī)的包衣或外殼對(duì)片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑進(jìn)行包被，也可以使這些制劑這樣構(gòu)成，即使其僅在或最好在腸道的某一部位緩慢釋放活性化合物，在這種情況下，可以用聚合物質(zhì)和蠟作包埋物質(zhì)。
如果需要的話，活性化合物還可以含有一種或多種上述賦形劑的微囊化形式存在。
栓劑除了含活性化合物以外，還可含有常規(guī)的水溶性或水不溶性賦形劑，例如聚乙二醇、脂肪如可可脂肪和高級(jí)酯(如C16脂肪酸和C14醇形成的酯)或這些物質(zhì)的混合物。
軟膏、糊劑、乳劑和凝膠除含有活性化合物外，還可含有常規(guī)的賦形劑，如動(dòng)植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、(聚)硅氧烷、皂土、硅石、滑石和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
粉劑和噴霧劑除了含有活性化合物以外，還可含有常規(guī)的賦形劑，如乳糖、滑石、硅石、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常規(guī)的推進(jìn)劑如氯氟烴類。
溶液和乳液除含有活性化合物以外還含有常規(guī)的賦形劑如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、芐基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸脂或這些物質(zhì)的混合物。
腸道給藥時(shí)，溶液或乳液也可以為無(wú)菌的及血液等滲的形式。
懸浮液除含有活性物質(zhì)以外，還可含有常規(guī)的賦形劑如液體稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、懸浮劑例如乙氧基異十八烷醇聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸、皂土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。
所述的劑型還可含有著色劑、防腐劑及改善氣味味道的添加劑例如薄荷油、桉樹油和增甜劑例如糖。
有治療活性的化合物最好以上述藥物制劑形式存在，其含量約為混合物總重量的0.1-99.5%(最好是0.5-95%)。
上述藥物制劑除了含有本發(fā)明的活性化合物外，還可進(jìn)一步含有其它有藥學(xué)上有活性的化合物。
上述藥物制劑的制備通過(guò)已知的方法按常規(guī)方式進(jìn)行，例如通過(guò)將活性化合物與賦形劑混合而進(jìn)行。
所述制劑可以口服、腸道、非腸道(靜脈、肌肉、皮下、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)、腹膜間、局部(粉劑、軟膏、滴劑)等給藥方式用于人體或動(dòng)物，以治療體腔內(nèi)的感染。合適的制劑為注射液、口服液或口服懸浮液、凝膠、流注制劑、乳液、軟膏或滴劑。對(duì)局部治療，可以使用眼科學(xué)和皮膚病學(xué)上的制劑、銀鹽或其它鹽、滴耳液、眼藥膏、粉劑或溶液。對(duì)于動(dòng)物，也可以適當(dāng)?shù)男问酵ㄟ^(guò)飼喂或飲水而給藥。
此外，對(duì)于人和動(dòng)物還可以使用凝膠劑、粉劑、片劑、緩釋片劑、預(yù)混合料、濃縮劑、顆粒劑、小丸劑、大丸劑、膠囊、氣溶膠劑、噴霧劑和吸入劑。而且，還可將本發(fā)明的化合物混入其它賦形劑如塑料(局部治療所用的塑料鏈)、膠原蛋白或骨粘固粉。
總之，已證明在人體和動(dòng)物體內(nèi)將活性化合物按約0.5～500mg/kg體重/24小時(shí)(需要時(shí)以幾個(gè)分劑量形式)給藥有利于達(dá)到預(yù)期的效果。一個(gè)獨(dú)立劑量最好含有約1-80mg/kg體重(特別是3-30mg/kg體重)的活性化合物。但有時(shí)需根據(jù)所治療對(duì)象的類型和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、藥物組合物的類型和給藥方式及給藥時(shí)間或間隔對(duì)所述劑量進(jìn)行調(diào)整。
這樣，在一些情況下，使用少于所述劑量的活性物質(zhì)就能滿足要求，而另一些情況下必須使用超過(guò)所述劑量的活性化合物。在每種情況下所需的最佳劑量和活性化合物的給藥類型可容易地由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員依其經(jīng)驗(yàn)而定。
新化合物可以常規(guī)的濃度和制劑形式與食物或內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)合，如與特定地抗青霉素酶的青霉素結(jié)合及與Clavulanicacid結(jié)合。這種結(jié)合物可以是與如苯甲異噁唑青霉素或雙氯苯甲異噁唑青霉素的結(jié)合物。
本發(fā)明的化合物還可與氨基糖苷抗生素結(jié)合，如慶大霉素、紫蘇霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或妥布霉素，以便拓寬作用譜并使作用加強(qiáng)。
制備實(shí)例實(shí)例1(6S，7S)-(D)-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
(a)前體酸的活化將547mg(相當(dāng)于520mg(1.44mmol)純物質(zhì);1.3當(dāng)量)D-α-〔(1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基)氨基〕-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-乙酸鈉溶于4ml二甲基甲酰胺和1.5ml乙腈中，得到一澄清的溶液。然后將溶液冷卻到-60℃，連續(xù)加入1滴3-二甲氨基-1-丙醇和0.138ml氯甲酸乙酯并在-60℃下攪拌30分鐘。
(b)碳代頭孢烯組份的制備將0.300mg(1.10mmol)(+)-順-7-氨基-3-氯-1-氮雜雙環(huán)-〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸叔丁酯〔見歐洲專利0，014，476，KyowaHakkoKogyo有限公司〕于0℃下溶于4ml二甲基甲酰胺和0.8ml乙腈中并加入0.3ml水。
(c)偶聯(lián)在-60℃下，將冷卻到0℃的碳代頭孢烯溶液(b)緩慢地加入混合酸酐(a)溶液中，其間溫度由-60℃上升到-30℃。將混合物充分?jǐn)嚢?0分鐘，使反應(yīng)液的溫度升至0℃。然后加入300μl濃鹽酸，將溶液在0℃下攪拌10分鐘。
(d)分離蒸去有機(jī)溶劑，用冰冷的10%的氨溶液將殘余物的pH調(diào)至7.5。加入20ml乙酸乙酯和10ml10%碳酸氫鈉溶液，將混合物攪拌5分鐘。分出乙酸乙酯層，用5ml飽和NaHCO3溶液洗一次，用10ml水洗兩次。然后將乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，然后在硅膠柱上層析(40g，0.04-0.063mm)，以乙酸乙酯/正己烷(1∶5)為洗脫液。合并所需餾份并蒸去溶劑后，將剩余的硬泡沫物溶于4ml二氯甲烷中，使溶液冷卻到0℃，加入4ml三氟乙酸和0.3ml苯甲醚的混合物。然后將溶液在0℃至室溫下攪拌20分鐘，然后進(jìn)行濃縮得到一油狀物。將油狀物溶于水，并用乙醚洗滌溶液。將水相吸到RP柱上(Hibar 250-25，Merck)，進(jìn)行洗脫，先用水，再用1%-10%的甲醇。洗脫收集的餾份由分析型的HPLC檢測(cè)，合并含有(6R，7S)-對(duì)映體的餾份，真空下蒸去甲醇并對(duì)水溶液進(jìn)行冰冷干燥，最后得到52mg無(wú)色冰凍干燥物。
C17H16ClN5O4S x 2H2O(457，89)NMR(DCOOD)δ＝1，5-1，67(m，1H);1，86-1，96(m，1H);2，6-2，8(m，2H);4，05-4，15(mm，1H);5，55(d，1H，J＝4，9Hz);5，68(s，1H);7，79-7，86(q，2H);8，13(s，1H)ppm.
HPLC分析Hibar250-4，RP-8，10um，254nm流動(dòng)劑乙腈/乙酸/水(100/30/870)流速3ml min-1/濃度1，0./..
實(shí)例2(+)-順-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)-甘氨酰胺基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
(a)前體酸的活化如實(shí)例1a，用0.151ml(1.57mmol)氟甲酸乙酯將547mg〔相當(dāng)于567mg(1.57mmol)純物質(zhì);1.3當(dāng)量〕D-α-〔(1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基)氨基〕-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-乙酸鈉(95%的純度)在-60℃下活化30分鐘。
(b)碳代頭孢烯組份的制備將0.220mg(1.21mmol)(+)-順-7-氨基-1-氮雜雙環(huán)-〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸〔歐洲專利0，014，476，KyowaHakkoKogyo公司，1980〕懸浮于4ml二甲基甲酰胺和0.8ml乙腈中，通過(guò)加入幾滴1N氫氧化鈉將pH調(diào)至8.1，使溶液變?yōu)槌吻澹麄€(gè)過(guò)程用冰冷卻。
(c)偶聯(lián)、脫保護(hù)及內(nèi)銨鹽的分離將(b)中的冷碳代頭孢烯溶液(0℃)在-70℃下慢慢滴加到步驟(a)制備的混合酸酐和酸前體溶液中并攪拌10分鐘。然后在45分鐘內(nèi)，使溶液的溫度達(dá)到0℃。將溶液和100mg硅藻土進(jìn)一步攪拌10分鐘。然后用Seitz濾器抽濾過(guò)濾反應(yīng)混合物，用二甲基甲酰胺洗滌濾器，并向?yàn)V液中加入300μl12N鹽酸。將溶液體積進(jìn)行高度濃縮，并用10%氨溶液將pH調(diào)至4.0。將濾液吸到RP-18柱(Hibar250-25，Merck)上，先用水洗脫，再用含有7%-10%丙酮的水洗脫。收集30份，每份10ml。從含有所需純非對(duì)映體的餾份中蒸去丙酮，并將產(chǎn)物進(jìn)行冰凍干燥。
實(shí)例3(+)-順-(D)-7-〔(2-氨基苯并噻唑-6-基)甘氨酰基〕-4-α-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
如實(shí)例1a，在催化量的3-二甲氨基-1-丙醇存在下，用14.7μl氯甲酸乙酯在二甲基甲酰胺和乙腈中使58.3mg〔相當(dāng)于55.4mg(0.153mmol)純物質(zhì);1.3當(dāng)量〕D-α-〔1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基)氨基〕-(2-氨基苯并噻唑-6-基)乙酸鈉(95%純度)與30mg(0.117mmol)(+)-順-7β-氨基-4-α-羥基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-酮-2-羧酸叔丁酯(歐洲專利0，025，602，KyowaHakkoKogyo公司1980)反應(yīng)。
如實(shí)例1d，將碳代頭孢烯的衍生物叔丁酯用三氟乙酸/氯甲烷(1∶1)處理。將分離的三氟乙酯溶于水，并在吸附劑樹脂LPG4429(Lewatit
OC 1062)上層析，先用水洗脫，然后用1%-10%的丙酮水溶液進(jìn)行梯度洗脫。
實(shí)例4(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
(a)偶聯(lián)反應(yīng)將1.0g(2.61mmol)(+)-順-7-氨基-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、1.27g(3.13mmol，1.2當(dāng)量)DL-α-叔丁氧基羰基氨基-α-(2-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸和0.646g(3.13mmol，1.2當(dāng)量)二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)的混合物在30ml四氫呋喃中室溫下攪拌2.5小時(shí)。從沉積的二環(huán)己基脲中濾除溶液，沉積物用四氫呋喃洗滌，將溶液濃縮至干。殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用氯化鈉溶液洗滌一次，用10%鹽酸洗滌一次，最后再用氯化鈉溶液洗滌。將乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮至干。
(b)脫保護(hù)和非對(duì)映體的分離將硬泡沫體溶于5ml氯甲烷中，冷卻到0℃，順序加入0.5ml苯甲醚和5ml三氟乙酸。將混合物在冷浴上攪拌45分鐘，濃縮至干，向油狀殘余物中加入乙醚，結(jié)晶出三氟乙酸鹽。將三氟乙酸鹽真空干燥，然后溶于25ml水中，并通過(guò)一濾膜(Millipone，45μm)過(guò)濾。濾液吸到RP-18柱(Hibar250-25，Merck)上。先用200ml水洗脫，再用遞增地含有1-15%甲醇的水進(jìn)行梯度洗脫。利用分析型HPLC檢測(cè)餾份，并合并含有所需(6R，7S)-(D)-非對(duì)映體的部分。真空下蒸去甲醇，水溶液進(jìn)行冰凍干燥。
實(shí)例5(6R，7S)-(D)-7-〔(2-氨基苯并噁唑-5-基)甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
如實(shí)例4，將0.8g(2.1mmol)(+)-順-7-氨基-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、0.82g(2.52mmol，1.2當(dāng)量)D-α-丁氧基羰基氨基-α-(-2-氨基-苯并噁唑-5-基)乙酸的單水合物和0.52g(2.52mmol，1.2當(dāng)量)DCC的混合物進(jìn)行反應(yīng)，在氯甲烷中利用三氟乙酸對(duì)Boc-保護(hù)的碳代頭孢烯二苯甲基酯進(jìn)行脫保護(hù)，在RP-18柱上對(duì)三氟乙酸酯進(jìn)行層析。
實(shí)例6(6R，7S)-(D)-7-〔(苯并呋喃-5-基)甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
如實(shí)例4，將0.650g(1.7mmol)(+)-順-7-氨基-1-氮雜雙環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、0.594g(2.04mmol、1.2當(dāng)量)DL-α-(叔丁氧基羰基氨基-α-苯并呋喃-5-基)乙酸和0.421g(2.04mmol，1.2當(dāng)量)DCC的混合物在四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，在氯甲烷中利用三氟乙酸將Boc保護(hù)的碳代頭孢烯二苯甲酯轉(zhuǎn)化成三氟乙酸酯。將三氟乙酸酯溶于水中，并加入乙酸，將溶液吸到RP-18柱(Hibar250-25，Merck)上，用含有2%-20%甲醇的3%乙酸進(jìn)行梯度洗脫。蒸去含有所需物質(zhì)的餾份中的甲醇，然后進(jìn)行冰凍干燥。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺抗生素及其藥學(xué)上可耐受的鹽，
式中R1代表下列基團(tuán)之一
式中Y-代表N或CR17，或Y-R8-代表＞=0或＞=N-R8Z-代表O，S或-NR18，A-代表O，S或-NR19，B-代表O或-NR16，R7-代表氫，或-代表羥基或氨基，或-代表最多含有10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每種基團(tuán)又可被鹵素、任意取代的氨基、羥基、氰基或C6-C10-芳基任意取代，或-代表任意取代的C6-C10-芳基、R8-代表氫，或-代表任意取代的C6-C10芳香基-代表最多含有10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀烷基或烯基、每種都可任意地被鹵素、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基、任意取代的C6-C10芳基、磺基(sulpho)或任意取代的氨基取代，或R7和R8共同形成一雙鍵，R9和R9′或相同，或不同，并且-代表氫，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或-代表羥基、巰基、硝基、氰基或鹵素，或-代表任意取代的氨基，R10和R11或相同或不同，并且-代表氫、或-代表任意取代的C6-C10芳基，或-代表任意取代的氨基，或-代表羥基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，或-代表最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?，或-代表最多含有12個(gè)碳原子的任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R12和R13或相同、或不同，并且-代表氫、或-代表任意取代C6-C10芳基，或-代表雜環(huán)基，或-代表羥基、或-代表任意取代的氨基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷氧基，或-代表最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?代表最多含有8個(gè)碳原子的烷氧羰基、或-代表最多含有12個(gè)碳原子的任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R12和R13共同代表下式基團(tuán)
R14和R15或相同，或不同，并且-代表氫、或-代表最多含有12個(gè)碳原子的任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-代表任意取代的C5-C10-芳基或-代表最多含有8個(gè)碳原子的烷氧羰基，R16代表氫、或-代表任意取代的C6-C10-芳基、或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R17和R8意義相同，此外還-代表鹵素，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基或烷硫基，或-代表任意取代的氨基、或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷磺?；?代表膦?；?、磺基或氨磺酰基、或-代表巰基、羥基，苯硫基或苯氧基，或-代表胍基、脒基、肼基或羥氨基，或-代表任意取代的雜環(huán)基，或-代表任意取代的雜環(huán)氧基或雜環(huán)硫基，R18和R17意義相同，但不與R8形成雙鍵，或R17和R18共同代表可被氧或硫任意間斷的C2-C4亞甲基，而R19和R15意義相同，可與之相同或不同，R2-代表氫或甲氧基，或-代表甲酰氨基，或-代表羥氨基，R3-代表氫、羥基、最多含有6個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，R4-代表氫、鹵素、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或硫氧基、三氟甲基、甲氧基甲基，乙烯基，氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或-代表下式基團(tuán)之一
R5-代表氫、或-代表羧基保護(hù)基，或-代表可在體內(nèi)除去的酯基。R6-代表氫或氨基保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素和其藥學(xué)上可耐受的鹽，其中R1-代表下式一個(gè)基團(tuán)
其中R7-代表氫、或代表羥基或氨基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每一個(gè)都可被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、任意取代的氨基，羥基或苯基任意取代，或-代表任意取代的苯基，R8-代表氫、或-代表任意取代的苯基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每一種基團(tuán)都可被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，羧基、苯基、磺基或任意取代的氨基任意取代，R9和R9′或相同，或不同，并且-代表氫、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烷基、烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或-代表羥基、巰基、硝基、氰基、氟、氯、溴，或-代表任意取代的氨基R10和R11或相同、或不同，代表氫、或-代表任意單取代的或由相同或不同基團(tuán)任意雙取代苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、最多含有3個(gè)碳原子的并具有一至三個(gè)氟的鹵代烷基或鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，硝基，氰基，氨基或二甲氨基、或-代表具有上述含義的任意取代的氨基、或-代表羥基或最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基，或-代表芐氧基或最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基、它可被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4個(gè)碳原子并具有一至三個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，硝基、氰基、具有上述含義的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有2個(gè)碳原子的烷磺?；⒘u基、巰基、苯甲酰氧基，最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，R12和R13或相同、或不同，并-代表氫、或-代表任意單取代的或由相同或不同取代基任意雙取代的苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基、最多含有3個(gè)碳原子并具有一至三個(gè)氟的鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、二甲氨基或氨基、或-代表羥基，或-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，或-代表具有上述含義的任意取代的氨基、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷氧基、或-代表苯甲酰氧基、或最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，或-代表苯甲?；蛞阴；?、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧羰基、或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，它可由一至三個(gè)下列取代基任意取代氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4個(gè)碳原子并具有一至三個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、具有上述意義的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺?；?、最多含有二個(gè)碳原子的烷磺酰基、羥基、巰基、芐氧基、最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，氨甲酰氧基、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯硫基、芐氧基或芐硫基，或R12和R13共同代表下式基團(tuán)
R14和R15為相同，或不同，并-代表氫、或-代表最多含有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，它可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4個(gè)碳原子的并含有一至三個(gè)氟的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、具有上述含義的任意取代的氨基，苯基，磺基，氨磺酰基，最多含有2個(gè)碳原子的烷磺?；⒘u基、巰基、苯甲酰氧基，最多含有4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，氨甲酰氧基或最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或-代表任意單取代的或由相同或不同基團(tuán)多取代的苯基，取代基為氟、氯、溴、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，最多含有3個(gè)碳原子并具有一至三個(gè)氟的囟代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧羰基，A-代表O、S或-NR19，B-代表O或-NR16，R16代表氫、或-代表苯基、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R17與R8意義相同，此外還-代表氟、氯或溴，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基或烷磺?；?，或-代表任意取代的氨基，或-代表膦?；?、磺基，氨磺酰基、羥基、巰基、苯硫基或苯氧基，或-代表胍基、肼基、羥氨基，或-代表任意取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)硫基，R18與R17意義相同，但不與R8形成雙鍵或R17和R18共同代表可被硫任意間斷的C2-C4亞甲基，而R19和R16意義相同，可與之相同或不同R2-代表氫、或-代表甲氧基，或-代表甲酰氨基或羥氨基R3-代表氫、羥基、最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，R4-代表氫、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或-代表下列基團(tuán)之一-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，-CH＝CH-CF3，-CH＝CH-CH2OCH3，
，
R5-代表氫、或-代表甲基、乙基、叔丁基、2-氯乙基，2、2、2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、1-苯氧基乙基、2-甲基-2-丙烯基、4-芐基、2-硝基芐基、三甲硅乙基或叔丁基二甲基硅乙基或-代表下列基團(tuán)之一
，-CH2-OCO-C(CH3)3，-CH(CH3)-OCOOC2H5，-CH2-OCOCH3而R6-代表氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素及其藥學(xué)上可耐受的鈉鹽，其中R1-代表下列基團(tuán)之一
其中R7-代表氫，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)又都可被氟、氨基、羥基或苯基任意取代，或-代表任意取代的苯基，R9和R9′為相同或不同，并-代表氫、或-代表最多含有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷硫基，或-代表三氟甲基或三氟甲氧基、或-代表羥基，硝基，氰基，氟或氯或-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，R10和R11為相同或不同，并代表氫、或-代表可由下列基團(tuán)任意取代的苯基氯、氟、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表氨基、甲氨基，二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或-代表羥基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、或-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)又可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，R12和R13為相同，或不同，并-代表氫、或-代表可由下列基團(tuán)任意取代的苯基，取代基為氟、氯、最多含有4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基、或-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羥基，-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基、或乙酰氨基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、或-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基、或-代表苯甲?；蛞阴；?，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)又都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基，氰基、苯氧基或芐氧基任意取代，R14和R15為相同或?yàn)椴煌?，?代表氫，或-代表最多含有6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)又可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，或-代表由下列基團(tuán)任意取代的苯基氟、氯、最多含有4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧羰基，A-代表O，S或-NR19，B-代表O或-NR16、R16-代表氫、或-代表苯基、或-代表最多含有4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烷基。R17-代表氫，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)又可被氟、氯，最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基，羥基、羧基、苯基、磺基、氨基、每個(gè)烷基最多含有3個(gè)碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、芐氨基或乙酰氨基任意取代，或-代表氟、氯、或溴，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，或-代表苯基，或-代表氨基、每個(gè)烷基最多含有3個(gè)碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、芐氨基或乙酰氨基，或-代表最多含有4個(gè)碳原子的烷磺?；?代表磺基或氨磺?；?，或-代表羥基、巰基、苯氧基或苯硫基，或-代表胍基，肼基或羥氨基，或-代表吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基，喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基，每個(gè)基團(tuán)又可被氟、氯、甲基、硝基，氰基，羥基、三氟甲基，甲氧基或氨基任意取代，或-代表吡啶硫基或吡啶氧基，R18與R17意義相同，可與之相同或不同，而R19與R16意義相同，可與之相同或不同，R2代表氫、或-代表甲氧基，或-代表甲酰氨基或羥氨基R3-代表氫、羥基、甲基或甲氧基、R4-代表氫、氯、甲基、甲氧基、甲氧甲基、乙烯基、順-丙烯基或乙酰氧甲基，或R5-代表氫、或-代表下列基團(tuán)之一
而R6-代表氫。
4.制備權(quán)利要求1的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素的方法，其特征在于先將式(Ⅱ)化合物的羧基活化，然后與通式Ⅲ的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)，如果需要，反應(yīng)后脫除保護(hù)基團(tuán)并形成所需的鹽或?qū)Ⅺ}轉(zhuǎn)化成游離酸，式(Ⅱ)化合物的羧基的活化可通過(guò)轉(zhuǎn)化成混合酸酐如利用氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯或甲磺酰氯、或轉(zhuǎn)化成酰鹵、或轉(zhuǎn)化成活化酯如利用二環(huán)己基碳化二亞胺，如果需要的話，可在N-羥基苯并三唑存在下完成，
式中，R1和R6與權(quán)利要求1中的意義相同，
式中，R2、R3、R4和R5與權(quán)利要求1中的意義相同。
5.將權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素用于治療人體或動(dòng)物體的方法。
6.含有權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物制劑。
7.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素制備藥物制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)所示的雜并苯基甘氨酸-β-內(nèi)酰胺類抗生素(其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1035511SQ8910062
公開日1989年9月13日 申請(qǐng)日期1989年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月3日
發(fā)明者岡特·施米特, 沃爾夫?qū)す仨f格, 韋爾弗里德·施洛克, 賴納·恩達(dá)曼, 卡爾·格奧爾格·梅茨格, 英戈·霍勒, 漢斯—約阿希姆·塞勒 申請(qǐng)人:拜爾公司