2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，設(shè)及一種農(nóng)藥及醫(yī)藥重要中間體 2-氨基-5,8-二甲氧基[1，2,4]^挫并[1，5-。]喀晚（411'巧的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 橫酷胺類除草劑是繼橫酷脈類及后來發(fā)現(xiàn)的咪挫嘟酬類除草劑之后出現(xiàn)的又一 系列高活性的品種，它是由美國道農(nóng)業(yè)科學(xué)值OWAgroscience)公司研制開發(fā)的一類新的 乙酷乳酸合成酶抑制劑，其主要結(jié)構(gòu)形式是=挫并喀晚橫酷胺，其中的五氣橫草胺是水稻 田除草劑的主力品種。其中，2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]S挫并[l，5-c]喀晚（AMW) 是合成五氣橫草胺的重要骨架中間體，因此，研究AMTP的合成路線有著重要的科研意義和 實(shí)用價(jià)值。
[0003] 其中，2-氨基-5,8-二甲氧基[1，2,4]^挫并[1，5-。]喀晚（411'巧的結(jié)構(gòu)式如 下：
[0004]
[0005] 目前關(guān)于AMTP的制備方法主要有W下兩種：(1似乙氧基乙酸甲醋、甲酸甲醋、硫 脈或甲基異硫脈認(rèn)及漠氯為原料法佑化03232453);似^4-氨基-2,5-二甲氧基喀晚和異 硫氯酸醋為原料法扣S814339B2,CN103025735A，CN103739606A)。
[0006] 其中，路線(1)所用的原料較為基礎(chǔ)，但工藝步驟較長，產(chǎn)品收率偏低（總收率低于 40%)，并且過程中設(shè)及劇毒危險(xiǎn)品漠氯的使用，成本較高，采購不易，且易產(chǎn)生大量的高污 染廢水。路線似由于=廢少，反應(yīng)收率較高（總收率約70% )，是目前重點(diǎn)關(guān)注的工藝路線， 但也存在反應(yīng)時(shí)間偏長，產(chǎn)品中夾雜的極性雜質(zhì)不易除去等缺陷，影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此需要 進(jìn)一步優(yōu)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的旨在提供一種2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]S挫并[1，5-C]喀 晚的合成方法，其采用常規(guī)原料4-氨基-2, 5-二甲氧基喀晚和苯氧基幾基異硫氯酸醋，在 特定催化劑作用下，經(jīng)親核加成、徑胺取代、芳香化環(huán)合等反應(yīng)合成得到，具有反應(yīng)路線短， 操作簡單，反應(yīng)條件溫和，耗時(shí)較短等優(yōu)點(diǎn)，并且產(chǎn)物的純度和收率大幅度提高，產(chǎn)物純度 高達(dá)98%W上，總收率大于75%。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種2-氨基-5, 8-二甲 氧基[1，2, 4]S挫并[l，5-c]喀晚的合成方法，包括W下步驟：首先，硫氯酸堿金屬鹽 與面甲酸苯醋反應(yīng)生成苯氧基幾基異硫氯酸醋；之后經(jīng)苯氧基幾基異硫氯酸醋與4-氨 基-2, 5-二甲氧基喀晚反應(yīng)生成4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋，W及將 4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋與徑胺反應(yīng)生成2-氨基-5, 8-二甲氧基 [1，2,4]S挫并[l，5-c]喀晚。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，上述合成步驟中所采用的硫氯酸堿金屬鹽例如可W為硫氯酸鐘或硫 氯酸鋼。所采用的面甲酸苯醋例如可W為氯甲酸苯醋或漠甲酸苯醋。
[0010] 具體地，本發(fā)明提供了 2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]S挫并[1，5-C]喀晚的合 成路線，反應(yīng)如下：
陽〇1引其包括：
[0013] 步驟S1、向硫氯酸鋼、水及第一有機(jī)溶劑形成的混合溶液中加入一定量的催化劑 化t-1，攬拌溶解，然后滴加氯甲酸苯醋，之后可W攬拌2~3小時(shí)，靜置分層，將有機(jī)相先后 用水和飽和碳酸氨鋼溶液洗涂，之后直接用于下一步反應(yīng)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，所采用的第一有機(jī)溶劑例如可W為乙酸甲醋、乙酸乙醋、甲苯、二甲 苯和四氨巧喃中的一種或多種，優(yōu)選可W為甲苯。所采用的催化劑化t-1例如可W選自 N，N-二甲基甲酯胺值MF)、N，N-二甲基苯胺、S乙胺和化晚中的一種或多種，優(yōu)選可W為 N，N-二甲基苯胺。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，在步驟Sl中，反應(yīng)是在15~40°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選為25~ 30 °C。
[0016] 步驟S2 :向4-氨基-2, 5-二甲氧基喀晚和第二有機(jī)溶劑的混合體系中滴加步驟 Sl中獲得的有機(jī)相，滴加完畢后繼續(xù)保溫，例如可W保溫2~5小時(shí)，HPLC跟蹤直至反應(yīng)結(jié) 束。降至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗涂，得4- [4- (2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋 的濕品，之后置于60°C烘干，投入下一步反應(yīng)。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟S2中，反應(yīng)在50~80°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行， 優(yōu)選70~75°C。其中，第二有機(jī)溶劑例如可W是選自乙酸甲醋、乙酸乙醋、甲苯、二甲苯和 四氨巧喃中的一種或多種，優(yōu)選第二溶劑為甲苯。
[0018] 步驟S3 :在35~40°C的條件下，向體系中依次加入4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚 基）]-3-硫代脈酸苯醋、第=有機(jī)溶劑、水和鹽酸徑胺，邊攬拌邊滴加堿的水溶液，滴加完 畢后，例如可W保溫2小時(shí)，之后再升溫至45~85°C，繼續(xù)保溫例如2~3小時(shí)，HPLC跟蹤 直至反應(yīng)結(jié)束。降溫至(TC，緩慢攬拌半小時(shí)，過濾，洗涂濾餅，例如可W采用濃度為30%~ 70wt%的乙醇清洗，優(yōu)選采用50wt%的乙醇。
[0019] 得白色的2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]S挫并[1，5-C]喀晚粗品，可進(jìn)一步處 理純化。
[0020] 在步驟S3中，反應(yīng)是在45~85°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選50~55°C。其所采用 的第=有機(jī)溶劑例如可W為甲醇、乙醇、四氨巧喃、二氧六環(huán)、甲苯或二甲苯，優(yōu)選第=有機(jī) 溶劑為乙醇。根據(jù)本發(fā)明，在步驟S3中，所采用的堿例如可W為甲醇鋼、氨氧化鋼、碳酸鋼 或碳酸鐘，優(yōu)選采用氨氧化鋼。
[0021] 本發(fā)明采用常規(guī)原料4-氨基-2, 5-二甲氧基喀晚和苯氧基幾基異硫氯酸醋，在特 定催化劑作用下，經(jīng)親核加成、徑胺取代、芳香化環(huán)合等反應(yīng)合成得到了 2-氨基-5, 8-二甲 氧基[1，2,4] S挫并[1，5-C]喀晚（AMTP)，具有W下有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明創(chuàng)新性地引入了苯氧基幾基異硫氯酸醋作為反應(yīng)底物，使得步驟S2中 的反應(yīng)時(shí)間大幅度地縮短（從7~10小時(shí)降至2~3小時(shí)）；
[0023] (2)反應(yīng)路線短，耗時(shí)短，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，本發(fā)明針對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品容易夾帶 極性雜質(zhì)的問題，篩選出最優(yōu)配比的混合溶劑洗涂法，確保了產(chǎn)品的品質(zhì)，使得最終產(chǎn)品的 純度和收率大幅度提高，如最終產(chǎn)物純度高達(dá)98%W上，總收率高達(dá)76. 4%，且同時(shí)有效 簡化了操作難度。
[0024] (3)制備工藝簡化流楊，反應(yīng)無苛刻條件，=廢易于處理，生產(chǎn)循環(huán)快，非常適合于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] 根據(jù)下文對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施例的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)更加明了本發(fā)明 的上述W及其他目的、優(yōu)點(diǎn)和特征。
【具體實(shí)施方式】 陽0%] 實(shí)施例1
[0027] 1、苯氧基幾基異硫氯酸醋的制備 陽02引 于1000 ml四口瓶中依次加入硫氯酸鋼（126. 4g，1. 56mol)、水（202g)、甲苯（186g) W及N，N-二甲基苯胺化9g)，攬拌溶解，加熱至25°C，開始滴加氯甲酸苯醋（187.8g， 1. 2mol)，約0. 5小時(shí)滴完，繼續(xù)保溫2. 5小時(shí)，靜置分層，有機(jī)相依次用50ml水和50ml飽 和碳酸氨鋼水溶液洗涂，投入下一步反應(yīng)。
[0029]2、4- [4-化5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋的制備
[0030] 于2000ml四口瓶中依次加入4-氨基-2, 5-二甲氧基喀晚（116. 7g，0.75mol)和 甲苯（188g)，加熱至70~75°C，開始滴加苯氧基幾基異硫氯酸醋的甲苯溶液，約1小時(shí)滴 完，繼續(xù)保溫2小時(shí)，HPL