C監(jiān)測至反應結(jié)束。降至室溫，過濾，濾餅用50ml乙醇洗涂兩次， 60°C烘干后得到目標中間體4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋234. 9g，含量 為 98. 1 %，收率高達 92. 0%，產(chǎn)品經(jīng)過古NMR及MS確認：1HNMR(400Hz，DMS0-d6) 3, 88 化rs ，6H)，7, 28-7. 49 (m, 5H)，8. 35 (S, 1H)，11. 56 (S, 1H)，12. 33 (S, 1H);MS(HPLC,ESI) 335 (M+H)。 陽〇3U 3、2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, "S挫并[1，5-c]喀晚的合成 W巧于2000ml四口瓶中依次加入上述步驟中獲得的4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚 基）]-3-硫代脈酸苯醋（234.9g，0.69mol)、乙醇（294g)、水（202g)、鹽酸徑胺化1.3邑， 0. 88mol)，加熱至40°C，開始滴加氨氧化鋼水溶液（33. 5g/78. 2g)，約0. 5小時滴完，保溫 2小時，升溫至50°C繼續(xù)保溫2小時，HPLC監(jiān)測至反應結(jié)束。降溫至0°C，緩慢攬拌0. 5小 時，過濾，濾餅用150g濃度為50wt%的乙醇攬洗兩次，干燥，得白色固體113. 4g，其含量為 98. 5 %，結(jié)構(gòu)經(jīng)古NMR及MS確認：IHNMR(400Hz,DMS0-d6) 3, 90 (S, 3H)，4. 06 (S, 3H)，6. 29 化 rs, 2H)，7. 49 (S, 1H);MS化PLC,ESI) 196 (M+H)。經(jīng)計算，路線總收率達 76. 4%。 陽〇3引 實施例2
[0034]1、苯氧基幾基異硫氯酸醋的制備
[0035]于1000 ml四口瓶中依次加入硫氯酸鋼（126. 4g，1. 56mol)、水（202g)、甲苯（186g) W及S乙胺（7g)，攬拌溶解，加熱至35°C，開始滴加氯甲酸苯醋（187. 8g，I. 2mol)，約0. 5小 時滴完，繼續(xù)保溫2. 5小時，靜置分層，有機相依次用50ml水和50ml飽和碳酸氨鋼水溶液 洗涂，投入下一步反應。
[0036]2、4- [4-化5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋的制備
[0037] 于2000ml四口瓶中依次加入4-氨基-2, 5-二甲氧基喀晚（116. 7g，0. 75mol)和四 氨巧喃（188g)，加熱至60°C，開始滴加苯氧基幾基異硫氯酸醋的甲苯溶液，約1小時滴完， 繼續(xù)保溫3. 5小時，HPLC監(jiān)測至反應結(jié)束。降至室溫，過濾，濾餅用50ml濃度為70wt%的 乙醇洗涂兩次，60°C烘干后得到目標中間體4-[4- (2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯 醋230. 9g，其含量高達98. 5 %，收率高達90. 8 %。 陽03引 3、2-氨基-5,8-二甲氧基[1，2, "S挫并[1，5-C]喀晚的合成
[0039] 于2000ml四口瓶中依次加入4-[4-(2, 5-二甲氧基喀晚基）]-3-硫代脈酸苯醋 (230. 9g，0. 68mol)、四氨巧喃（254g)、水（190g)、鹽酸徑胺化 1. 3g，0. 88mol)，加熱至 35 ~ 40°C，開始滴加化OH水溶液（33. 5g/78. 2g)，約0. 5小時滴完，保溫2小時，升溫至65°C繼 續(xù)保溫2小時，HPLC監(jiān)測至反應結(jié)束。降溫至0°C，緩慢攬拌0.5小時，過濾，濾餅用150g 的70wt%乙醇攬洗兩次，干燥，得白色固體108. 7g，其含量高達98. 2%。經(jīng)計算，該路線總 收率高達73. 0%。
[0040] 至此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應認識到，雖然本文已詳盡示出和描述了本發(fā)明的多個示 例性實施例，但是，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，仍可根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容直接 確定或推導出符合本發(fā)明原理的許多其他變型或修改。因此，本發(fā)明的范圍應被理解和認 定為覆蓋了所有運些其他變型或修改。
【主權(quán)項】
1. 一種2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-C]嘧啶的合成方法，包括以下步 驟： 首先，硫氰酸堿金屬鹽與鹵甲酸苯酯反應生成苯氧基羰基異硫氰酸酯； 之后將所述苯氧基羰基異硫氰酸酯與4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶反應生成 4- [4- (2, 5-二甲氧基嘧啶基）]-3-硫代脲酸苯酯；以及 將所述4-[4-(2, 5-二甲氧基嘧啶基）]-3-硫代脲酸苯酯與羥胺反應生成所述2-氨 基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]嘧啶。2. -種2-氨基-5, 8-二甲氧基[1，2, 4]三唑并[1，5-c]嘧啶的合成方法，反應如下：所述合成方法包括以下三個步驟： 步驟S1 :向硫氰酸鈉、水及第一有機溶劑形成的混合溶液中加入一定量的催化劑Cat-Ι，攪拌溶解，然后滴加氯甲酸苯酯，攪拌，靜置分層，將有機相先后用水和飽和碳酸氫 鈉溶液洗滌，之后直接用于下一步反應； 步驟S2 :向4-氨基-2, 5-二甲氧基嘧啶和第二有機溶劑的混合體系中滴加所述步驟S1中獲得的有機相，繼續(xù)保溫2~5小時，HPLC跟蹤直至反應結(jié)束，降至室溫，過濾，濾餅用 乙醇洗滌，得4-[4-(2,5_二甲氧基嘧啶基）]-3_硫代脲酸苯酯的濕品，于60°C烘干，投入下 一步反應；以及 步驟S3 :在35~40 °C的條件下，向體系中依次加入所述4-[4-(2, 5-二甲氧基嘧啶 基）]_3_硫代脲酸苯酯、第三有機溶劑、水和鹽酸羥胺，邊攪拌邊滴加堿的水溶液，滴加完 畢后，保溫，升溫至45~85°C，繼續(xù)保溫，HPLC跟蹤直至反應結(jié)束，降溫至0°C，緩慢攪拌， 過濾，洗潘濾餅，得白色的2_氛基_5, 8_二甲氧基[1，2, 4]二唑并[1，5_c]啼啶粗品，可進 一步處理純化。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一有機溶劑選自乙酸甲酯、乙 酸乙酯、甲苯、二甲苯和四氫咲喃中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中的催化劑Cat-1 選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、三乙胺和吡啶中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的合成方法，其特征在于，在所述步驟S1中，反應 在15~40°C的溫度下進行。6. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的合成方法，其特征在于，所述第二有機溶劑選自 乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯和四氫呋喃中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項所述的合成方法，其特征在于，在所述步驟S2中，反應 在50~80°C的溫度下進行。8. 根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項所述的合成方法，其特征在于，所述第三有機溶劑選自 甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯和二甲苯中的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S3中的堿選自 甲醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項所述的合成方法，其特征在于，在所述步驟S3中，反應 在45~85°C的溫度下進行。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(AMTP)的合成方法，其以4-氨基-2,5-二甲氧基嘧啶和苯氧羰基異硫氰酸酯為基本原料，在特定催化劑作用下，經(jīng)親核加成、羥胺取代、芳香化環(huán)合等反應合成得到，其創(chuàng)新性地選擇了苯氧基羰基結(jié)構(gòu)的化合物為底物，顯著提升了反應速率。該反應路線短，操作簡單，反應條件溫和，操作流暢，三廢易于處理，全流程耗時較少，具有極大的工業(yè)化價值。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105294697
【申請?zhí)枴緾N201510813319
【發(fā)明人】凌云, 殷巍, 黃碧波
【申請人】北京英力精化技術(shù)發(fā)展有限公司, 湖北匯達科技發(fā)展有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月20日