專利名稱：雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一類鄰香蘭素西佛堿過(guò)渡金屬配合物和在糖尿病藥 物中潛在應(yīng)用的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物及制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病目前不能根治，須終生服藥以控制血糖。長(zhǎng)期以來(lái)，糖尿病治療過(guò)程中的血 糖監(jiān)控往往只重視空腹血糖，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖對(duì)糖尿病大血管并發(fā)癥，特 別是心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的影響，而后者又是糖尿病死亡的主要原因。在病發(fā) 過(guò)程中往往先出現(xiàn)餐后高血糖，而后發(fā)展成糖尿病，即前者是后者的先期征兆。特別是II 型病人，餐后高血糖對(duì)機(jī)體的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)空腹高血糖，餐后高血糖不僅極易誘發(fā)各種并 發(fā)癥，還會(huì)極大地提高糖尿病的死亡率，與空腹血糖相比，餐后血糖水平對(duì)糖基化血紅蛋白 含量的影響更大，所以降低餐后血糖是預(yù)防糖尿病，減少并發(fā)癥和降低死亡率的重要措施 之一。目前用于降低餐后血糖的藥物主要為-糖苷酶抑制劑類藥物，典型代表有阿卡 波糖(拜唐蘋)和伏格列波糖(倍欣)和米格列醇。近年來(lái)的醫(yī)藥臨床驗(yàn)證表明-葡萄 糖苷酶抑制劑不僅能迅速降低餐后血糖，且毒副作用小、臨床應(yīng)用最為廣泛，目前，-葡萄 糖苷酶抑制劑已被第三次亞太地區(qū)糖尿病治療藥物指南推薦為II型糖尿患者降餐后血糖 的一線藥物。α -葡萄糖苷酶是碳水化合物類食物在消化過(guò)程中的一種非常重要的關(guān)鍵酶，對(duì) 其加以調(diào)節(jié)，可以達(dá)到平衡餐后血糖的目的。食物中碳水化合物的主要成分是淀粉，淀粉和 其它多糖類成分在唾液利胰α-淀粉酶作用下水解生成寡糖和蔗糖，寡糖、蔗糖、麥芽糖等 在小腸上皮絨毛膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶作用下生成葡萄糖和果糖等單糖后才能被 吸收。正常人進(jìn)食后，淀粉等都被糖苷酶水解而被機(jī)體吸收，糖尿病患者因代謝障礙而導(dǎo) 致血糖、血清、胰島素和脂蛋白的濃度發(fā)生異常改變，控制這類病的合理方法是限制多糖在 消化道內(nèi)分解和吸收，為此可以在病人體內(nèi)加入糖苷酶抑制劑，降低糖苷酶的活性[李憲 璀.海藻中α-葡萄糖苷酶抑制劑的分離鑒定及其活性機(jī)理的研究.博士學(xué)位論文，中國(guó) 科學(xué)院海洋研究所，2001年.]。α-葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶的 活性，可阻滯雙糖水解成單糖，延緩糖的吸收，使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。西佛堿因具有豐富的配位性能，其作為降糖藥物可競(jìng)爭(zhēng)性的占據(jù)酶與碳水化合物 結(jié)合的絡(luò)合位點(diǎn)，延遲底物水解產(chǎn)生單糖，達(dá)到降糖之功效。西佛堿及其衍生物與生物環(huán) 境很接近，已廣泛用于藥物及前體的設(shè)計(jì)，是一類很有意義的生物配體。一些金屬如V、cd、 Cu等為許多酶蛋白的活性中心，在葡萄糖的代謝過(guò)程中起著重要的作用，雖然目前人們還 不清楚它們?cè)谏矬w系中的作用機(jī)制，但其化合物的抗糖尿病、抗癌等藥物活性已經(jīng)引起 研究者極大的興趣。其中研究較早的是釩的化合物，釩的無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)小分子配合物，這 些化合物都有降糖作用且有口服活性，有資料報(bào)道，以羧酸衍生物為配體的釩配合物已有 一些成為潛在的糖尿病治療劑[張悅，楊曉達(dá)，王夔.2，6_吡啶二羧酸釩(III，IV，V)配合物透過(guò)MDCK細(xì)胞單層的能力以及與Caco-2細(xì)胞單層的比較，科學(xué)通報(bào)，2005，50 (14) 1459-1463 ；高麗輝，李玲.有機(jī)釩配合物雙(a_呋喃甲酸)氧釩的穩(wěn)定性及抗糖尿病活性 研究，昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，5，6.]，近年來(lái)銅、鋅的配合物作為降糖藥物的研究也引起了 廣大科研工作者的關(guān)注。但將雙鄰雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作為配體與過(guò)渡金屬相結(jié)合 制備配合物，在糖尿病藥物中的應(yīng)用，至今未見(jiàn)有公開(kāi)報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種雙鄰香蘭素 縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物及制備方法，可有效解決將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作 為配體與過(guò)渡金屬相結(jié)合制備配合物，在治療糖尿病藥物中的應(yīng)用問(wèn)題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該配合物是由雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿與過(guò)渡金 屬相配合制備而成的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物(單晶)，其分子通式為 {[MaLb(H20)。])(d(H20)e(CH30H)f}n，其中:M 為銅(Cu)、釩(V)或鎘(Cd)的一種；X 為陰離子硝 酸根或鹵素離子等；a = l，3;b = l，2;c = 0，l ;d = 0，l ;e = 0，l ;f = 0，2;n= 1，2;L 為
雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿(又簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)配體)，分子結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物，其特征在于該配合物分子通式 % {[MaLb(H2O) JXd(H2O)e(CH3OH)f}η, Ji ψ :Μ為銅、釩或鎘的一種；X為陰離子硝酸根或鹵 素離子；a = 1，3 ;b = 1，2 ;c = 0，1 ;d = 0，1 ;e = 0，1 ;f = 0，2 ;n = 1，2 ;L 為雙鄰香蘭素 縮乙二胺西佛堿，L的分子結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求1所述的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物的制備方法，其特征 在于，將過(guò)渡金屬釩鹽 0. 02mol-0. 03mol、鎘鹽 0. 02mol-0. 03mol 或銅鹽 0. 02mol-0. 03mol 和配體L0. 02mol分別用3mL甲醇或3mL的甲醇和N，N- 二甲基甲酰胺以體積比為1 6的 混合溶液溶解，然后將金屬鹽和配體的溶液混合、攪勻、過(guò)濾，所得濾液用甲醇稀釋至8mL， 在18-25°C下靜置，5-30天即可得到配合物；其中，釩鹽為硫酸氧釩、鎘鹽或銅鹽或硫酸鹽、 硝酸鹽、高氯酸鹽、氯化物、碘化物的一種，或醋酸鹽；溶劑為水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亞砜(DMSO)、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈的一種或兩種以上溶劑的混合物。
3.權(quán)利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物，其特征在于， 所說(shuō)的配合物分子式為[Cu(C18H18N2O4)] (NO3) (H2O)，該配合物是將0. 0048g的Cu(NO3)2固 體和0. 0075g的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿，分別置于兩個(gè)潔凈的西林瓶中，分別加入3mL 和5mL甲醇使其溶解，然后將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿的溶液逐滴加至Cu (NO3) 2溶液中， 用玻璃棒攪拌均勻后，將混合液過(guò)濾至另一支潔凈的西林瓶中，用甲醇稀釋至8mL，18-25°C 下靜置，10-14天生成配合物的晶體，產(chǎn)率23%。
4.權(quán)利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物，其特征在于， 所說(shuō)的配合物分子結(jié)構(gòu)式為[V(C18H18N2O4) (CH3OH) (H2O) ] (H2O)該配合物是將0. 0075g 的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿置于西林瓶中，滴入0.5mL N, N-二甲基甲酰胺使其溶解， 然后加入3mL甲醇；稱取0. 0032g VOSO4置西林瓶中，加入0. 5mL N, N- 二甲基甲酰胺加熱 使溶解，然后加入3mL甲醇；然后將兩個(gè)溶液混合、攪勻、過(guò)濾，濾液用甲醇稀釋至8mL，在 18-25°C下靜置，10-14天配合物的晶體，產(chǎn)率為30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物其特征在 于，所說(shuō)的配合物分子式為[Cd3 (C18H18N2O4)2I2]，該配合物是將準(zhǔn)確稱取0. 0075g的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿置于西林瓶中，滴入0. 5mL N, N- 二 甲基甲酰胺使其溶解，然后加入3mL甲醇；稱取0. OllOg CdI2置西林瓶中，加入0. 5mL N， N-二甲基甲酰胺加熱使其溶解，然后加入3mL甲醇；然后將兩個(gè)溶液混合、攪勻、過(guò)濾，濾液 用甲醇稀釋至8mL，在18-25°C下靜置，20-25天生成的淡黃色配合物的晶體，產(chǎn)率為47%。
6.權(quán)利要求1或2-5所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物為在制備 治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1或2-5所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物為對(duì) α-葡萄糖苷酶抑制的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明之涉及一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物及制備方法，可有效解決將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作為配體與過(guò)渡金屬相結(jié)合制備配合物，在治療糖尿病藥物中的應(yīng)用問(wèn)題。該配合物是由雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿與過(guò)渡金屬相配合制備而成的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過(guò)渡金屬配合物，配合物的制備方法是將過(guò)渡金屬釩0.02mol-0.03mol、鎘鹽0.02mol-0.03mol或銅鹽0.02mol-0.03mol的一種和雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿0.02mol分別用3-5mL甲醇或3-5mL甲醇和N，N-二甲基甲酰胺體積比為1∶6的混合溶液溶解，慢慢混合均勻，混合液過(guò)濾，所得濾液用甲醇稀釋至8mL，在18-25℃下靜置，5-30天即可得到配合物。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，可有效用于制備治療糖尿病藥物，是治療糖尿病藥物上的創(chuàng)新。
文檔編號(hào)C07F1/08GK102070657SQ201010598390
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者付顯嬌, 劉艷菊, 李玉賢, 楊懷霞, 王霞, 苑娟 申請(qǐng)人:河南中醫(yī)學(xué)院