專利名稱：他噴他多的中間體的合成與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成他噴他多的新中間體的制備方法，以及該關(guān)鍵中間體在制備他噴他多及衍生物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
EP0693475揭示了具有優(yōu)異鎮(zhèn)痛活性和非常好耐受性的1-苯基-3-二甲胺基丙烷類活性化合物，特別是他噴他多，結(jié)構(gòu)式如式(III)所示，
權(quán)利要求
頁(yè)1.一種合成他噴他多的中間體(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷類化合物，結(jié)構(gòu)式如式⑴所示0"R1(I )其中，R1為酚羥基保護(hù)基； R2 為 COR3，CH2R4 ；R3選自-OH ；-OCh烷基；鹵素；-NH2 ；-NHCV6烷基；-NCh6Ch6烷基；手性輔基； R4為常用離去基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是R1選自CV6烷基，取代的甲基，取代基選自CV6飽和烷基，C1^6飽和烷氧基，芐氧基；取代或非取代的芐基，取代基選自CV4飽和烷基、Cy飽和烷氧基、硝基、鹵素；取代硅烷基，取代基選自取代基選自CV4飽和烷基、苯基；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是=R1選自甲基，乙基， 異丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)己基，烯丙基，炔丙基，叔丁基甲氧基甲基，芐氧基甲基，芐基，2， 6- 二甲基芐基，4-甲氧基芐基，鄰硝基芐基，2,6- 二氯芐基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基或三異丙基硅基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是手性輔基選自聯(lián)萘酚類，酰基磺內(nèi)酰胺類，吡咯烷類，噁唑酮類，嘧啶酮類等手性輔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是 聯(lián)萘酚類手性輔基選自S-氨基聯(lián)萘酚，S-乙酰聯(lián)萘酚，S-丙酰聯(lián)萘酚；?；莾?nèi)酰胺類手性輔基選自L-(+)-樟腦磺酰胺，L-(+)_羥基樟腦磺酰胺； 吡咯烷類手性輔基選自S-2-甲氧基甲基吡咯烷，S-2-乙氧基甲基吡咯烷； 吡咯烷類手性輔基選自R-4-苯基-2-噁唑烷酮，R-4-芐基-2-噁唑烷酮，R-4-異丙基-2-噁唑烷酮，(4R, 5S) -4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮；嘧啶酮類手性輔基選自S-2-叔丁基-4-嘧啶酮，S-2-異丙基-4-嘧啶酮；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是 R4選自Cl, Br, I，NO2 ；-OSO2CH3, -OSO2 CHnX3-n 并且 η 為 0-3 的自然數(shù) X 為鹵素，-OSO2Ph, -OSO2C6H4CH3 ； OCOCh烷基，OCOCV6鹵素取代的烷基，OCOOCh6烷基，OCOOCh6鹵素取代的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種合成他噴他多的中間體，其特征是R4為選自-1，-OSO2CH3, -OSO2CF3, -OSO2Ph 或-OSO2C6H4CH3 的常用離去基團(tuán)。
8.制備如權(quán)利要求1所述的(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷類化合物的方法，其特征是包括以下步驟⑴、以間位氧代的肉桂酸為起始原料，與手性輔基反應(yīng)，得到相應(yīng)的酯或酰胺；(2)、步驟(1)所得產(chǎn)物與格氏試劑發(fā)生1，4_加成反應(yīng)，由手性輔基誘導(dǎo)生成第一個(gè)手性中心；(3)、步驟( 所得產(chǎn)物與烷基碘，位阻大的堿性試劑反應(yīng)，在羰基α位引入第二個(gè)手性中心；(4)、步驟(3)所得產(chǎn)物發(fā)生水解反應(yīng)、和/或?；磻?yīng)、和/或還原反應(yīng)、和/或取代反應(yīng)。
9.以權(quán)利要求1所述的式(I)化合物為原料，制備的他噴他多及衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式 (II)所示
10.一種合成他噴他多的方法，合成路線如下所示
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種他噴他多的關(guān)鍵中間體(1R，2R)-1-乙基-2-甲基苯乙烷類化合物的制備方法，以及應(yīng)用這個(gè)關(guān)鍵中間體制備他噴他多及衍生物的方法。
文檔編號(hào)C07C235/34GK102477016SQ20101056780
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者馮文化, 馬慧 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所