專利名稱：一種頭孢地尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(Cefdinir)是日本滕澤藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的一種第三代頭孢類抗生 素，其化學(xué)名為7(β)-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)_(羥基亞胺基)乙酰氨基]-3-乙 烯基-3-頭孢稀-4-羧酸。具有廣譜抗菌活性且對(duì)革蘭陽性菌的作用明顯增強(qiáng)，尤其對(duì)葡 萄球菌和鏈球菌效果明顯，對(duì)各種β-內(nèi)酞胺酶穩(wěn)定。美國藥典1998年已預(yù)收載。由 于其良好的抗菌作用和潛在的醫(yī)用價(jià)值，國內(nèi)外對(duì)它的合成方法研究較多[1 7]。雖然 有些方法有較高的收率，但是所用試劑較為昂貴，反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻，成本較 高，或者產(chǎn)物分離困難。近年來，我們正致力于離子液體的合成與應(yīng)用，以及固體酸堿催化劑的制備與 應(yīng)用研究，將離子液體和固體酸堿作為反應(yīng)介質(zhì)和催化劑用于頭孢類藥物的合成工藝 中，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用環(huán)境友好的清潔生產(chǎn)新技術(shù)。離子液體(ionicil quids)是由有機(jī)陽離子和無機(jī)或有機(jī)陰離子兩部分組成、在室 溫及相鄰溫度下呈液態(tài)的離子體系。離子液體具有許多其它物質(zhì)無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，如液 態(tài)溫度范圍寬，沒有顯著的蒸汽壓，熱穩(wěn)定性好，其酸堿性可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)變，對(duì) 許多無機(jī)化合物和有機(jī)化合物等具有良好的溶解性，電化學(xué)窗口寬等?；谶@些特點(diǎn)， 離子液體在萃取分離、催化反應(yīng)、電化學(xué)等方面有著廣泛的應(yīng)用，有望成為21世紀(jì)最有 前景的綠色溶劑和催化劑之一。作為一種新型環(huán)境友好型催化劑，離子液體可以克服均 相催化劑的分離和回收困難、對(duì)環(huán)境造成污染等缺點(diǎn)，同時(shí)兼有均相催化劑高反應(yīng)活性 和多相催化劑易與產(chǎn)物分離的優(yōu)點(diǎn)，在有機(jī)合成工業(yè)中具有廣闊的應(yīng)用前景，其開發(fā)研 究正日益受到人們的廣泛關(guān)注。固體酸堿催化反應(yīng)技術(shù)取代液相酸堿催化劑在傳統(tǒng)工藝中的使用，對(duì)反應(yīng)設(shè)備 要求低，對(duì)環(huán)境污染小，產(chǎn)物易于分離，可回收重復(fù)使用，是一項(xiàng)節(jié)能減排的催化技 術(shù)，有著非常廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢地尼的新合成方法，利用堿性離子液 體作為反應(yīng)介質(zhì)和固體堿作為催化劑，通過控制工藝條件，獲得一種抗生素類藥物的綠 色合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種頭孢地尼的合成方法，包括如下步驟式⑴所示的7-氨基-3-乙烯 基-3-頭孢烯-4-羧酸和式(II)所示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亞胺 基)乙酰氯，在式(III)所示的堿性離子液體中在固體堿催化劑的作用下于10 60°C下進(jìn) 行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)水解、酸化得到式(IV)所示的頭孢地尼鹽酸鹽；所述的固體堿催化劑由質(zhì)量配比如下的組分制成Y-Al2O3 100份，Mg(OH)2 5 10份，Ca(OH)2 0.1 0.5份，聚丙烯酰胺1 5份，水5 15份；所述固體堿催化劑通過如下方法制備將各 組分混合研磨0.5 5小時(shí)后，擠壓成型，于紅外燈下烘干0.5 10小時(shí)，然后于50 200°C干燥1 10小時(shí)，最后于300 600°C焙燒1 6小時(shí)，冷卻、干燥，得所述固體 堿催化劑；
權(quán)利要求
1.一種頭孢地尼的合成方法，包括如下步驟式⑴所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭 孢烯-4-羧酸和式(II)所示的2-(2_氨基噻唑-4-基)-2-(Z)_(乙酰氧基亞胺基)乙酰 氯，在式(III)所示的堿性離子液體中在固體堿催化劑的作用下于10 60°C下進(jìn)行反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束經(jīng)水解、酸化得到式(IV)所示的頭孢地尼鹽酸鹽；所述的固體堿催化劑由質(zhì)量 配比如下的組分制成Y-Al2O3IOO份，Mg(OH)25 10份，Ca(OH)2CXl 0.5份，聚 丙烯酰胺1 5份，水5 15份；所述固體堿催化劑通過如下方法制備將各組分混合 研磨0.5 5小時(shí)后，擠壓成型，于紅外燈下烘干0.5 10小時(shí)，然后于50 200°C干燥 1 10小時(shí)，最后于300 600°C焙燒1 6小時(shí)，冷卻、干燥，得所述固體堿催化劑；
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的合成方法，其特征在于所述7-氨基-3-乙烯 基-3-頭孢烯-4-羧酸與2- (2-氨基噻唑-4-基)-2- (Z)-(乙酰氧基亞胺基)乙酰氯的投 料物質(zhì)的量比為1 1 1.5。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的合成方法，其特征在于所述7-氨基-3-乙烯 基-3-頭孢烯-4-羧酸和所述堿性離子液體的投料質(zhì)量比為1 5 10。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的合成方法，其特征在于所述固體堿催化劑與7-氨 基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸的投料質(zhì)量比為30 50% 1。
5.如權(quán)利要求1 4之一所述的頭孢地尼的合成方法，其特征在于所述的固體堿催化 劑由質(zhì)量配比如下的組分制成Y-Al2O3 100份，Mg(OH)2 10份，Ca(OH)20.5份，聚丙 烯酰胺3份，水10份。
6.如權(quán)利要求1 4之一所述的頭孢地尼的合成方法，其特征在于所述的水解、酸化 具體按照如下步驟進(jìn)行反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液用甲苯萃取，萃取液中加入硫酸溶液進(jìn)行水 解，然后加入堿液調(diào)pH到5.5 7.5，攪拌過濾，分出水相，在冰水浴冷卻下用鹽酸調(diào)pH 到1 5，析出淡黃色固體，過濾，洗滌，干燥得到式(IV)所示的頭孢地尼鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢地尼的合成方法，包括如下步驟式(I)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸和式(II)所示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亞胺基)乙酰氯，在式(III)所示的堿性離子液體中在固體堿催化劑的作用下于10～60℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)水解、酸化得到式(IV)所示的頭孢地尼鹽酸鹽。本發(fā)明技術(shù)易操作，三廢少，后處理方便，離子液體和固體堿可重復(fù)使用，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的綠色環(huán)保技術(shù)。
文檔編號(hào)C07D501/22GK102020664SQ20101056772
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者卞國清, 吳占瑩, 孫莉, 裴文, 郭罕奇 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)