一種頭孢地尼顆粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種頭孢地尼顆粒及其制備方法。本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑包括活性成分頭孢地尼、填充劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑。本發(fā)明頭孢地尼顆粒劑采用擠出滾圓技術(shù)或離心造粒技術(shù)，制備出40目左右的小丸子，并對(duì)小丸子進(jìn)行有色薄膜包衣，采用一字帶進(jìn)行分包裝。本發(fā)明制得的頭孢地尼顆粒劑口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矯味劑、芳香劑以及有色薄膜包衣可以提高患者尤其是兒童患者用藥的順從性。
【專利說(shuō)明】一種頭孢地尼顆粒及其制備方法
[0001] 一、【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的涉及一種頭孢地尼顆粒及其制備方法。
[0002] 二、技術(shù)背景 頭孢類(lèi)抗生素藥物是抗感染藥物中一支強(qiáng)大而有力的生力軍，它具有療效高、副作用 小、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。頭孢菌素類(lèi)是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素 C作 為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類(lèi)抗生素。頭孢素類(lèi)抗生素是分子中含有頭孢烯 的半合成抗生素，它屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中的7-氨基頭孢 烷酸的衍生物。頭孢菌素類(lèi)，是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起殺菌作用，對(duì)多數(shù)β_內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定。
[0003] 頭孢地尼是在頭孢克肟的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的第三代口服頭孢菌素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是 在7 -氨基頭孢烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基，3位側(cè)鏈上引入乙烯基， 結(jié)構(gòu)式如圖1所示。與頭孢克肟比增強(qiáng)了對(duì)G+菌(包括MRSA在內(nèi)）的活性。頭孢地尼彌 補(bǔ)了原有第三代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用弱的缺點(diǎn)，使其成為真正意義上的廣譜抗生 素。其特點(diǎn)是能夠在治療的第一階段就具有足夠的抗菌能力而避免耐藥性的產(chǎn)生。
[0004] 頭孢地尼作為第三代頭孢菌素，頭孢地尼對(duì)G +、菌有廣譜抗菌活性，可抑制 90 %?100 %的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌 (MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌， 甚至對(duì)淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽(yáng)性的變形桿菌也有良好療效，但對(duì)銅綠假單胞菌、洋 蔥假單胞菌無(wú)效。
[0005] 本發(fā)明研制開(kāi)發(fā)了一種頭孢地尼顆粒，具有如下優(yōu)點(diǎn)：1、顆粒劑分散度大，吸收性 好，容易被人體吸收，更加適用于兒童；2、服用方便，加水即可沖服，劑量規(guī)格一定；3、生產(chǎn) 工藝簡(jiǎn)單，結(jié)合頭孢地尼本身所具有的高效、安全的特點(diǎn)，我們所研制的頭孢地尼顆粒劑， 口感好，口服吸收快，生物利用度高，混合使用矯味劑以及有色的薄膜包衣提高患者尤其是 兒童患者用藥的順從性，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0006] 本發(fā)明中對(duì)活性成分的粒度進(jìn)行了控制，小于ΙΟμπι。藥物微粉化后可顯著提 高難溶性藥物的比表面積和溶出速率，對(duì)在胃腸中易被降解的藥物就可通過(guò)透皮、粘膜 等方式給藥，從而提高療效。傳統(tǒng)的微粉化方法可能損傷藥效成分，而基于超臨界流體 (supercriticalfluid，SCF)技術(shù)的微粉化方法條件溫和，適用于制備具熱敏性、易降解的 超細(xì)藥物顆粒，且無(wú)溶劑殘余，有利于藥物后續(xù)處理及環(huán)境保護(hù)?；驹硎鞘谷芤涸跇O 短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高度過(guò)飽和狀態(tài)，從而使溶質(zhì)瞬時(shí)析出形成超細(xì)顆粒。形成過(guò)飽和的方 式一般分為兩大類(lèi)，即超臨界溶液快速膨脹（rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)和超臨界抗溶劑（supercritical antisolvent，SAS)，及其衍生的其它方 法。
[0007] 三、
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種頭孢地尼顆粒劑，給藥方便簡(jiǎn)單、口感好，口服吸收快，生物 利用度高，可以提高患者尤其是兒童患者用藥的順從性。
[0008] 本發(fā)明的一種頭孢地尼顆粒，其活性成分采用超臨界流體技術(shù)進(jìn)行微粉化，使得 粒徑小于10 μ m,可以增加其溶出。
[0009] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0010] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑采用的是采用擠出滾圓技術(shù)或離心造粒技術(shù)，是由活性 成分頭孢地尼、填充劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑組成，其中將活性成分微粉 化，使得粒徑小于10 μ m。其中微粉化的方法選自膠體磨、氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)、超臨界流體 (supercritical fluid, SCF)技術(shù)中一種或幾種，優(yōu)選超臨界流體技術(shù)。其微粉化方法條 件溫和，適用于制備具熱敏性、易降解的超細(xì)藥物顆粒，且無(wú)溶劑殘余，有利于藥物后續(xù)處 理及環(huán)境保護(hù)。
[0011] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑中的稀釋劑選自乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡 糖糖、果糖中的一種或幾種。
[0012] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑中的粘合劑選自黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
[0013] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑中的崩解劑選自低取代的羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，或使用泡騰崩解劑；泡騰崩解劑選自 碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸中的一 種或幾種。
[0014] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑中的矯味劑選自甜味劑、芳香劑、膠漿劑中的一種或幾 種，其中甜味劑選自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精鈉中一種或幾種；芳香劑選自甜橙香 精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中一種或幾種；膠漿劑選自 淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或兩種。
[0015] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑中的助流劑選自微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑 石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0016] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑的制備，采用擠出滾圓技術(shù)，由以下步驟組成： 步驟1 :預(yù)處理 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3 :軟材的制備 將步驟2制得的混合粉末用適量粘合劑制軟材； 步驟4:顆粒的制備 取步驟3制得的軟材，采用擠出滾圓技術(shù)，制得40目的顆粒； 步驟5:顆粒的烘干 取步驟4制得的顆粒，在35°C -40°C條件下烘干3-5h，制得干顆粒，使其水分低于3% ; 步驟6 :顆粒的包衣 取步驟5制得的干顆粒，進(jìn)行有色薄膜包衣； 步驟7 :顆粒的包衣 取步驟6制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
[0017] 本發(fā)明的頭孢地尼顆粒劑的制備，采用離心造粒技術(shù)，離心造粒法是一種參數(shù)調(diào) 節(jié)靈活性大，可實(shí)現(xiàn)制粒、加藥、包衣一體化，由以下步驟組成： 步驟1 :預(yù)處理 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3:顆粒的制備 將步驟2制得的混合粉末采用的是離心造粒技術(shù)，制備40目左右的顆粒； 步驟4:顆粒的包衣 取步驟4制得的微丸，進(jìn)行有色薄膜包衣， 步驟5 :顆粒的包裝 取步驟4制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
[0018] 四、說(shuō)明書(shū)附圖 圖1頭孢地尼的結(jié)構(gòu)式； 圖2實(shí)施例1-實(shí)施例5溶出度研究； 圖3實(shí)施例1-實(shí)施例5穩(wěn)定性研究； 五、【具體實(shí)施方式】。
[0019] 實(shí)施例1 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羥丙纖維素 250g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、橘子香精、糖精鈉、微粉硅 膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，羥丙基纖維素70%醇溶液制軟材， 采用擠出滾圓技術(shù)制備顆粒，選擇顆粒的目數(shù)約為40目，對(duì)顆粒進(jìn)行有色薄膜包衣，分包 裝于一字帶中，即得。
[0020] 實(shí)施例2 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 600g 低取代羥丙纖維素 250g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、低取代羥丙基纖維素、橘子香精、糖精鈉、微粉硅 膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，采用離心造粒制備顆粒，選擇顆粒 的目數(shù)約為40目，對(duì)顆粒進(jìn)行有色薄膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0021] 實(shí)施例3: 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 1200g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 150g 酒石酸 50g 碳酸氫鈉 50g 櫻桃香精 l〇g 糖精鈉 l〇g 微粉娃膠 5g 羥丙基纖維素 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、碳酸氫鈉、櫻桃香精、糖 精鈉、微粉硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，羥丙基纖維素70%醇 溶液制軟材，采用擠出滾圓技術(shù)制備顆粒，選擇顆粒的目數(shù)約為40目，對(duì)顆粒進(jìn)行有色薄 膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0022] 實(shí)施例4 : 頭孢地尼 l〇〇g 鹿糖 1200g 交聚維酮 200g 枸櫞酸 50g 碳酸氫鈉 50g 橘子香精 l〇g 糖精鈉 log 微粉娃膠 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的蔗糖、交聚維酮、枸櫞酸、碳酸氫鈉、橘子香精、糖精鈉、微粉 硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，聚乙烯吡咯烷酮70%醇溶液制 軟材，采用擠出滾圓技術(shù)制備顆粒，選擇顆粒的目數(shù)約為40目，對(duì)顆粒進(jìn)行有色薄膜包衣， 分包裝于一字帶中，即得。
[0023] 實(shí)施例5 : 頭孢地尼 l〇〇g 乳糖 600g 鹿糖 400g 山梨醇 200g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 200g 檸檬香精 l〇g 糖精鈉 l〇g 微粉娃膠 5g 聚乙烯吡咯烷酮 Q. S. 滑石粉 Q. S. 制成1000片 制備方法： 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用。將 活性成分頭孢地尼和處方量的乳糖、蔗糖、山梨醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、檸檬香精、糖精 鈉、微粉硅膠采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和粉末，采用離心造粒技術(shù)制備 顆粒，選擇顆粒的目數(shù)約為40目，對(duì)顆粒進(jìn)行有色薄膜包衣，分包裝于一字帶中，即得。
[0024] 實(shí)施例6 : 取實(shí)施例1-實(shí)施例5各6袋，考察其在pHl. 0鹽酸溶液、pH4. 5醋酸緩沖液、pH6. 8磷 酸緩沖液和水中的溶出行為，作施例1-實(shí)施例5各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)溶出百分比的平均值 (%)對(duì)時(shí)間（min)的曲線，結(jié)果見(jiàn)附圖2 ; 結(jié)果表明，本發(fā)明制備的頭孢地尼顆粒在四種介質(zhì)中的溶出行為近似，30min溶出均大 于 80%。
[0025] 實(shí)施例7 取實(shí)施例1-實(shí)施例5的上市包裝，于溫度40°C、相對(duì)濕度75%條件下放置6個(gè)月，分別 于0、1、2、3及6月取樣檢測(cè)，考察性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量，分析結(jié)果見(jiàn)附圖3 ; 說(shuō)明本品經(jīng)40°C，RH75%加速試驗(yàn)6個(gè)月，其性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量均無(wú)顯著變化，說(shuō)明 本品在本試驗(yàn)條件下(上市包裝）產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于該顆粒劑采用的是采用擠出滾圓技術(shù)或 離心造粒技術(shù)，是由活性成分頭孢地尼、填充劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、助流劑組 成，其中將活性成分微粉化，使得粒徑小于10 μ m。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于活性成分的微粉化的方 法選自膠體磨、氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)、超臨界流體（supercritical fluid, SCF)技術(shù)中一種 或幾種，優(yōu)選超臨界流體技術(shù)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于稀釋劑選乳糖、甘露醇、 蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡糖糖、果糖中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于粘合劑選自黃原膠、阿 拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維 素中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于崩解劑選自低取代的羥 丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，或使用泡 騰崩解劑；泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及 碳酸氫鈉與富馬酸中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于矯味劑選自甜味劑、芳 香劑、膠漿劑中的一種或幾種，其中甜味劑選自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精鈉中一種或 幾種；芳香劑選自甜橙香精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中 一種或幾種；膠漿劑選自淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或 兩種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于助流劑選自微粉硅膠、 氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于顆粒制備采用的是擠出 滾圓技術(shù)，由以下步驟組成： 步驟1 :預(yù)處理 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3 :軟材的制備 將步驟2制得的混合粉末用適量粘合劑制軟材； 步驟4:顆粒的制備 取步驟3制得的軟材，采用擠出滾圓技術(shù)，制得40目的顆粒； 步驟5:顆粒的烘干 取步驟4制得的顆粒，在35°C -40°C條件下烘干3-5h，制得干顆粒，使其水分低于3% ; 步驟6 :顆粒的包衣 取步驟5制得的干顆粒，進(jìn)行有色薄膜包衣； 步驟7 :顆粒的包衣 取步驟6制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼顆粒劑的制備，其特征在于顆粒制備采用的是離心 造粒技術(shù)，離心造粒法是一種參數(shù)調(diào)節(jié)靈活性大，可實(shí)現(xiàn)制粒、加藥、包衣一體化，由以下步 驟組成： 步驟1 :預(yù)處理 將輔料均粉碎過(guò)1〇〇篩，備用；將活性成分進(jìn)行微粉化，使得粒徑小于10 μ m，備用； 步驟2 :混和粉末的制備 將活性成分、稀釋劑、崩解劑、矯味劑采用等量遞加的方式，100目篩混合均勻，得混和 粉末； 步驟3:顆粒的制備 將步驟2制得的混合粉末采用的是離心造粒技術(shù)，制備40目左右的顆粒； 步驟4:顆粒的包衣 取步驟4制得的微丸，進(jìn)行有色薄膜包衣， 步驟5 :顆粒的包裝 取步驟4制得的有色顆粒，分包裝于一字帶中。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104116713SQ201310143706
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月24日
【發(fā)明者】靳靜, 楊鵬輝, 王兵成 申請(qǐng)人:南京億華藥業(yè)有限公司