專利名稱：頭孢地尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢地尼的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(Cefdinir)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會社為克服頭孢克肟(Cefixime) 對金黃色葡萄球菌抗菌作用弱的缺點而開發(fā)的第三代口服頭孢類抗菌素，于1991年10月在日本上市，表現(xiàn)出廣譜抗菌作用，特別是對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌表現(xiàn)出良好的抗菌能力。頭孢地尼對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點是在 7-氨基頭孢霉烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入了氨基噻唑基和羥亞胺基，在3位側(cè)鏈上引入了乙烯基。臨床上，頭孢地尼主要用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。目前頭孢地尼的制備方法主要有以下方法方法一美國專利US4，559，334中描述了以7-氨基_3_乙烯基_3_頭孢烯_4_羧酸二苯甲基酯與4-溴乙酰乙酰溴反應(yīng)，生成的產(chǎn)物用亞硝基氧化和環(huán)化后得到帶保護(hù)基團(tuán)的頭孢地尼，最后去掉保護(hù)基團(tuán)后得到頭孢地尼。該路線中涉及的反應(yīng)方程式如下所示
權(quán)利要求
1.一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟Sl 在有機(jī)溶媒和水形成的混合體系中加入7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙酰氧亞胺基)，并加入有機(jī)堿使7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙酰氧亞胺基)反應(yīng)合成頭孢地尼酯，然后用有機(jī)溶媒萃取洗滌，在水相中加入活性炭脫色后洗滌，真空蒸餾得到頭孢地尼酯的水溶液。步驟S2 在頭孢地尼酯的水溶液中加入固定化羧酸酯水解酶，使頭孢地尼酯水解，過濾，調(diào)節(jié)濾液PH值為3. 0 7. 0，加入活性炭脫色，然后加入結(jié)晶用有機(jī)溶劑，并調(diào)節(jié)pH值為1. 0 3. 0，結(jié)晶，干燥得到頭孢地尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶用有機(jī)溶劑與加入所述結(jié)晶用有機(jī)溶劑前的反應(yīng)體系的體積比為1 1 1 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述7-AVCA與水的體積比為1 2 1 20，所述7-AVCA與有機(jī)溶媒的體積比為1 2 1 20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為三乙胺、三正丁胺、三丙胺、叔丙胺、1，2_ 二甲基丙胺、己二胺或吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶媒為二氯甲仿、氯仿、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、碳酸二四酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述合成頭孢地尼酯的溫度為-5 35°C，所述合成頭孢地尼酯的時間為6 30h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述頭孢地尼酯水解的溫度為0 50°C，所述頭孢地尼酯水解體系的pH為5. 5 8. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述頭孢地尼水解的溫度為25 ;35°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶用有機(jī)溶劑為一元醇、一元酮、一元酯中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢地尼的制備方法，采用7-AVCA與頭孢地尼活性酯(乙酰氧亞胺基)在有機(jī)堿的存在下生成頭孢地尼酯中間體，然后再用固定化羧酸酯水解酶使頭孢地尼酯中間體水解生成頭孢地尼。本發(fā)明的頭孢地尼的制備方法，反應(yīng)條件溫和，不涉及超低溫反應(yīng)，減少了工藝步驟，節(jié)約了有機(jī)溶媒，同時采用酶水解，使反應(yīng)更加易于控制，收率更高，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/06GK102153566SQ20101011425
公開日2011年8月17日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者曾建江, 曾良兵, 樓秋霞, 潘行遠(yuǎn), 黃劍鋒 申請人:深圳市立國藥物研究有限公司