專利名稱：取代的吡咯衍生物及其作為hmg-co抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吡咯衍生物，其可用作3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。這里所揭示的化合物可用作降膽固醇藥，并可用來(lái)治療膽固醇相關(guān)的疾病和癥 狀。提供制備所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的藥物組合物，并提供了治療 膽固醇相關(guān)疾病和相關(guān)癥狀的方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病及其相關(guān)的疾病、功能障礙和并發(fā)癥是引起殘疾和死亡的主要原因。 對(duì)此病理生理過程有著突出影響的一個(gè)特殊因素是動(dòng)脈粥樣硬化，其通常被認(rèn)為是最主要 的醫(yī)療保護(hù)問題，無(wú)論是在死亡率還是在醫(yī)保費(fèi)用方面。動(dòng)脈粥樣硬化的特征在于脂肪物質(zhì)主要是膽固醇的沉積，導(dǎo)致斑塊在動(dòng)脈血管壁 的內(nèi)表面形成，以及動(dòng)脈血管的退化變質(zhì)。目前已經(jīng)確定心血管障礙包括心肌梗塞、冠心病、高血壓和低血壓，腦血管障礙包 括中風(fēng)、腦血栓和由中風(fēng)引起的失憶；周圍血管疾病和小腸梗塞由動(dòng)脈和微動(dòng)脈的粥狀硬 化斑的堵塞所引起。粥狀硬化斑的形成在其產(chǎn)生上是多因素的。高膽固醇血癥，特別是低 密度脂蛋白膽固醇(LDL)含量的升高是引起動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化以及相關(guān)疾病的重 要風(fēng)險(xiǎn)因素。HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)已用在降低LDL膽固醇的血含量中。膽固 醇經(jīng)甲瓦龍酸路徑產(chǎn)生。減少膽固醇的前體甲瓦龍酸的形成，導(dǎo)致減少肝膽固醇生物合成， 結(jié)果使細(xì)胞膽固醇存量減少。授予Warner-Lambert的美國(guó)專利第4681893號(hào)中揭示了某種反_6-[2-(3_， 或4-甲酰氨基(carbaoxamido)-取代的吡咯基)烷基]_4_羥基吡喃_2_酮和相應(yīng) 的衍生自它們的開環(huán)羥基酸，包括反(士)-5-(4_氟苯基)-2-(1_甲基乙基)-N，4-二苯 基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-IH-吡咯-3-甲酰胺，其是一種 重要的催化膽固醇細(xì)胞內(nèi)合成的輔酶3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A還原酶(HMG-CoA) 的抑制劑。授予Warner Lambert的美國(guó)專利第5273995號(hào)中涉及由開環(huán)酸反_5_(4_氟 苯基)-2- (1-甲基乙基-N，4- 二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基] 乙基)-1Η-吡咯-3-甲酰胺的開環(huán)酸的光學(xué)純(R，R)形式，即[R_(R*，R*)]-2-(4-氟苯 基)-β，δ - 二羥基-5- (1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸 及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是鈣鹽，其已用于治療高膽固醇血癥的鈣鹽(Atorvastatin、Lipitor&commat ；)。美國(guó)專利第5、385、929號(hào)中揭示了某些美國(guó)專利第5、273、995號(hào)中所描述的化 合物的苯基羥基衍生物，并且這些苯基羥基衍生物作為膽固醇生物合成的抑制劑也是活性 的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用作3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑的 取代的吡咯衍生物，以及合成這些化合物的方法。這些化合物對(duì)于在膽固醇生物合成路徑 的關(guān)鍵速率限制步驟中抑制HMG-CoA還原酶是有用的。因此，這些化合物作為治療高膽固 醇血癥和高脂血癥的藥物。還提供了具有同類活性的這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑 化物、互變異構(gòu)體、外消旋體、多形體、純對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或 N-氧化物。還提供了含有此類化合物的藥物組合物，該組合物還可含有藥物學(xué)上可接受的載 體或稀釋劑，該組合物可用來(lái)治療膽固醇相關(guān)疾病或相關(guān)癥狀。本發(fā)明的其它方面將在隨后說(shuō)明書中進(jìn)行闡述，并且這一部分說(shuō)明書中是顯而易 見，并可從本發(fā)明的實(shí)施方式中得到理解。依據(jù)另一方面，提供一種用于治療患有膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病及其相關(guān)疾病、腦 血管疾病、心血管疾病的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給予治療上有效量的這里所 揭示的化合物。本發(fā)明的化合物可用來(lái)治療動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、 高脂蛋白血癥、高甘油三酸酯血癥、高血壓、中風(fēng)、局部缺血、、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾 病、周邊動(dòng)脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、癡呆、阿爾茨海默病、骨質(zhì) 疏松癥和/或骨量減少癥、心絞痛或再狹窄(resterosis)。依據(jù)一方面，提供一種結(jié)構(gòu)為通式I的化合物權(quán)利要求
一種具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物、通式I其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、互變異構(gòu)體、外消旋體、純對(duì)映異構(gòu)體、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、非對(duì)映異構(gòu)體或N 氧化物，其中R1為C1 C6、C3 C6或任選取代的苯基(其中最多有三個(gè)取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1 C6烷基、氰基或C1 C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中最多有三個(gè)取代基，獨(dú)立選自氰基、乙?；⒒蛉芜x取代的氨基，其中任選取代的氨基最多有兩個(gè)氨基取代基，獨(dú)立選自C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為任選取代的C1 C6烷基或C3 C6環(huán)烷基(其中取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1 C3烷氧基和被保護(hù)的羥基)；R3也可為 NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1 C6烷基(其中，所述任選的一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵素、羥基、C1 C3烷氧基和被保護(hù)的羥基)；R4為其中，R5和R6各自獨(dú)立為氫、C1 C6烷基、或C3 C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1 C6烷基(其中最多2個(gè)取代基，獨(dú)立選自羥基、被保護(hù)的羥基和一個(gè)或多個(gè)鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個(gè)取代基，獨(dú)立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1 C6烷基或芳基)、或乙酰基、三氟甲基、或C1 C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5 7元環(huán)，或者R4也可為具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個(gè)或多個(gè)雜原子獨(dú)立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基、C1 C6烷基或C3 C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中芳烷基的取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、外消旋體、純對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及溶劑化物，前提是，只有當(dāng)(1)R5或R6是C3 C6環(huán)烷基或被乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當(dāng)R5和R6一起形成帶有或不帶有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5 7元環(huán)，或者(3)當(dāng)R5或R6是任選被鹵素、氰基、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當(dāng)R4是任選的有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基、C1 C6烷基或C3 C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、C1 C3烷氧基、氰基、C1 C3全氟烷基))時(shí)，R2方可為苯基。FSA00000270459400011.tif,FSA00000270459400012.tif,FSA00000270459400021.tif
2.一種具有通式Ib的結(jié)構(gòu)的化合物、
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是鹵素和乙酰基取代的苯基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2-乙酰基苯基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是3-乙?；交?。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-乙?；交?。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被一個(gè)或 多個(gè)碳原子數(shù)為1到6的烷基取代的苯基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2，4-二甲基苯基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和具有三到 六個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是環(huán)己基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被具有1 到6個(gè)碳原子的鹵代烷基取代的芐基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-三氟甲基芐基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6—起形成帶有或不帶 有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6—起形成哌啶。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6—起形成嗎啉。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被有1到 6個(gè)碳原子的羥基化烷基取代的苯基。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-羥甲基苯基。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和4-(甲基 亞磺酰氨基)苯基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和4-(乙酰氨基)苯基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4_噁二嗪基苯基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4_三唑基苯基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是4-氰基苯基，R5和R6分別是氫和苯基。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是有1到6個(gè)碳原子的烷基或有3到 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是異丙基。
28.一種具有通式Ib的結(jié)構(gòu)的化合物，
29.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其特征在于，R1是被一個(gè)或多個(gè)氟取代的苯基。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
32.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R2和R5是分別是苯基和氫。
33.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R3是C1-C6烷基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R3是異丙基。
35.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是羥基。
36.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12(其中R11 和R12 —起形成帶有一個(gè)或多個(gè)任選雜原子的5-7元環(huán)，所述一個(gè)或多個(gè)雜原子獨(dú)立選自 氮、氧和硫)。
37.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12 —起形成嗎啉基。
38.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12 —起形成哌啶基。
39.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和C1-Cltl烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和甲基。
41.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和芳基。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和苯基。
43.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和芳烷基。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和芐基。
45.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和C3-C7環(huán)烷基。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是-CORltl，其中Rltl是NR11R12，所述R11 和R12分別是氫和環(huán)己基。
47.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是芳烷基。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是芐基。
49.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9,所述R9是方焼基。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9,所述R9是卞基。
51.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9,所述R9選 自C1-C6燒基、芳基禾口芳燒基。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9,所述R9選 自甲基、苯基和芐基。
53.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是C1-C2烷氧基羰基。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是甲氧基羰基。
55.如權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是乙氧基羰基。
56.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任選取代的C1-C6烷基，其中任選 取代基是羥基。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是1-羥乙基。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是2-羥乙基。
59.如權(quán)利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是3-羥丙基。
60.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8選自C0CH3、COPh, SO2CH3、SO2Ph、CONHCH3 和 CONHPh。
61.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任選取代的C1-C6烷基，其中任 選取代基是選自-0CH3、-OC2H5, -ο-正丙基、-ο-異丙基、-ο-環(huán)丙基、-O-CH2OCH3、-ο-環(huán) 戊基、-0-環(huán)己基、-ο-芐基、-O-氯芐基、-0-甲氧基芐基、-ο-苯基、-ο-氯苯 基、-O-COCH3、-O-COC2H5、-0-C0-芐基、-0-C0-苯基、-0-C0-批啶基、-O-CONH-苯 基、-O-CONH-辛基、-O-CONH-吡啶基和-O-CSNH-苯基的被保護(hù)羥基。
62.一種化合物，其是(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (2-乙?；交被?羰基]-吡 咯-I-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物1)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (3-乙?；交被?羰基]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物2)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-乙?；交被?羰基]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物3)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (2，4- 二甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[(環(huán)己基氨基)羰基]]-吡 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物5)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-三氟甲基芐基氨基)羰 基]]_吡咯"I"基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物6)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(嗎啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5- 二羥基庚酸(化合物7)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5- 二羥基庚酸(化合物8)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物11)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-甲磺?；被交被?羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物12)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基_4_[ (4-乙酰基氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物13)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3- (4-氰基苯基)_4_ [(苯基氨基)羰基]]-口比 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物14)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-羧基苯基]氨基]羰基]_吡 咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物la)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-乙酰氧基甲基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物2a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基硫代氨甲?；跫谆?苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-丙?；跫谆交鵠氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物4a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-辛基氨基甲?；跫谆交? 氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基甲?；跫谆交? 氨基)羰基]-吡咯-1-基]_3，5-二羥基庚酸(化合物7a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯甲酰氧甲基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基-庚酸(化合物8a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-異煙酰氧基甲基苯基]氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物9a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-吡啶-4-基氨基甲酰氧甲基苯 基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物10a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-苯基氨基甲?；交鵠氨基] 羰基]_吡咯-I-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物1 la)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-環(huán)己基氨基甲?；交鵠氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨基甲?；鵠苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基甲酰基]苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14a)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-(嗎啉_4_羰基)-苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物15)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4-(哌啶羰基)_苯基]氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物16)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4_[4_芐基氨基苯基]氨基]羰 基]-吡咯-1-基]-3，5_ 二羥基庚酸(化合物17)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[4-(l-羥基乙基)苯基氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物18)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[4-(2-羥基乙基)苯基氨基]羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物19)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基_4-[4-(3_羥基丙基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物20)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]-3，5_ 二羥基庚酸(化合物21)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-乙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物22)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-異丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物23)，(3R，5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4_[ (4-丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物24)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)_5_異丙基-3-苯基-4- [ (4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基) 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物25)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-環(huán)己氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物26)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-環(huán)戊氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物27)，(3R，5R) -7-[2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[ (4-芐氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物28)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-氯芐氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物29)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)_5_異丙基-3-苯基-4- [ (4-甲氧基芐氧基甲基苯基氨基) 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物30)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5_異丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-I-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物31)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物32)，(3R，5R) -7-[2-(4-氟 苯基)_5_異丙基-3-苯基_4_[ (4-乙酰基氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物33)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-苯甲?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5- 二羥基庚酸(化合物34)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [ (4-苯磺?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物36)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-苯基-脲基)-苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物37)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-甲基-脲基)-苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物38)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-芐基1_脲基)_苯基氨基] 羰基]“吡咯-1-基]_3，5- 二羥基庚酸(化合物39)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-芐基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物40)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-苯基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物41)，(3R，5R) -7- [2- (4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4- [4- (3-甲基-硫脲基)-苯基氨 基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物42)，和它們的內(nèi)酯形式、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、外消旋 體、純對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、藥物前體、多形體、或N-氧化物。
63.一種如權(quán)利要求1所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該鹽選自鋰、鈉、鉀、 鈣、鎂、鋅、鋁、氨基酸、銨、一烷基銨、二烷基銨、三烷基銨和N-甲基葡萄糖胺。
64.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是鈉鹽。
65.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是鉀鹽。
66.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鈣鹽。
67.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鎂鹽。
68.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鋅鹽。
69.如權(quán)利要求63所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽N-甲基葡萄糖胺鹽。
70.一種藥物組合物，其包括治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，以及藥學(xué)上可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
71.一種治療患有膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病和相關(guān)疾病、腦血管疾病或心血管疾病的哺 乳動(dòng)物或者預(yù)防上述疾病的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如權(quán)利要求1 所述的化合物。
72.—種治療患有膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病和相關(guān)疾病、腦血管疾病或心血管疾病的哺 乳動(dòng)物或者預(yù)防上述疾病的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物供給治療有效量的如權(quán)利要求70 所述的組合物。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述疾病選自動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、 高脂血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、高血壓、中風(fēng)、局部缺血、內(nèi)皮 組織機(jī)能障礙、外周血管疾病、周邊動(dòng)脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、 癡呆、阿爾茨海默疾病、骨質(zhì)疏松癥和/或骨量減少癥、心絞痛或再狹窄。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂血癥。
75.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高膽固醇血癥。
76.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂蛋白血癥。
77.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高甘油三酸酯血癥。
78.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高血壓。
79.一種通式XIb的化合物的制備方法， 通式XIb
80. 一種通式XVa的化合物、
81. 一種通式XIa的化合物、樹譯。
82. —種具有XIX的結(jié)構(gòu)的化合物，
83. 一種具有通式XX的結(jié)構(gòu)的化合物，通式XX 其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵 素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；
84. 一種具有通式XXI的結(jié)構(gòu)的化合物，通式XXI 其中，
85. 一種具有通式XXII的結(jié)構(gòu)的化合物，通式XXII 其中，
86. 一種通式XIX的化合物的制備方法，通式XIX
87. —種通式XX的化合物的制備方法，通式XX 其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵 素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵素、羥 基、C1-C3烷氧基和被保護(hù)的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7為任選取代的C1-C6烷基 (其中所述任選取代的一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護(hù)的羥基)， 所述方法包括通式XIX的化合物與通式VII的化合物反應(yīng)，通式VII通式
88. 一種通式XXI的化合物的制備方法，通式XXI 其中，
89. 一種通式XXII的化合物的制備方法，
90. 一種通式XI的化合物、
91.R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個(gè)或多個(gè) 取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護(hù)的羥基)； 所述方法包括
92. 一種通式XI的化合物、
93. 一種通式XI的化合物、
94. 一種通式XIIb的化合物、
95. 一種通式XVIa的化合物的制備方法，通式XVIa
96. 一種通式XIIa的化合物、通式XIIa
97. 一種通式XII的化合物、
98. 一種通式XVI的化合物全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的吡咯衍生物，其可用作3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。這里所揭示的化合物可用作降膽固醇藥，并可用來(lái)治療膽固醇相關(guān)的疾病和癥狀。提供制備所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的藥物組合物，并提供了治療膽固醇相關(guān)疾病和相關(guān)癥狀的方法。其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構(gòu)體、外消旋體、純對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或N-氧化物。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101967117SQ201010281929
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者A·古戈, J·薩提蓋利, M·薩勒曼, R·C·埃里亞恩, V·K·拉馬納坦, Y·庫(kù)馬爾 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司