專利名稱：1,4-氧雜化合物及呋喃化合物、合成方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種手性1，4_氧雜化合物及呋喃化合物，系由手性磷酸催化的環(huán)己二烯酮衍生物進行分子內氧雜Michael反應高效率、高對映選擇性地合成手性1，4_氧雜化 合物及呋喃化合物，該呋喃化合物可以用于制備長管假茉莉素類天然產物。
背景技術：
近年來，有機小分子催化由于其合成容易，結構修飾方便，無重金屬殘留等優(yōu) 點在全世界范圍內引起了學術界和工業(yè)界的廣泛關注[(a)Seayad，J. ；List, B. Org. Biomol. Chem. 2005，3，719-724. (b)Dalko, P. I. ；Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43， 5138-5175.]，其中由手性磷酸作為催化劑來實現的不對稱催化在近幾年來更是取得了迅 ■的胃皿[(a)Akiyama, T. ；Itoh, J. ；Yokota, K. ；Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,1566-1568. (b) Uraguchi, D. ；Terada, Μ. J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 5356-5357. (c) Uraguchi, D. ；Sorimachi, K. ；Terada，Μ· J. Am. Chem. Soc. 2004，126，11804—11805. ]。 一領域中，我們發(fā)展了由手性磷酸催化的環(huán)己二烯酮衍生物的分子內氧雜Michael反應， 該反應可以高效率、高對映選擇性的合成手性環(huán)狀氧雜化合物，如1，4_氧雜化合物及呋喃 化合物。氧雜環(huán)狀化合物存在于大量的具有生物活性的天然產物和藥物分子中[(a)Tang， Y. ；Oppenheimer, J. ；Song, Ζ. -L. ；You, L. -F. ；Zhang, X. -J. ；Hsung, R. P. Tetrahedron 2006，62，10785. (b)Shi, Y. _L. Shi，M. Org. Biomol. Chem. 2007，5，1499.]，但是由于氧雜 Michael反應往往存在一定的可逆性，阻礙了其不對稱方法學方面的發(fā)展[Nising，C. F.； Brase5 S.，Chem. Rev. 2008，37，1218.]。因而發(fā)展一種操作方便，特別是高效率、高對映選 擇性的不對稱氧雜Michael反應是這方面的重點和難點。我們發(fā)展利用手性磷酸這一有 機小分子催化劑，在數分鐘到數小時內催化分子內氧雜Michael反應，對合成手性氧雜環(huán) 狀化合物如1，4_氧雜化合物及呋喃化合物有著重要的意義。另外，氧雜Michael產物如 呋喃化合物通過進一步轉化，可以簡單高效地合成長管假茉莉素類化合物，該類化合物可 以從植物長管假茉莉中提取獲得，該植物在中國常常用來治療瘧疾和風濕病[(a)Tian，J.； Zhao, Q. -S. ；Zhang, H. -J. ；Lin, Ζ. -ff. ；Sun, H. -D. J. Nat. Prod. 1997，60，766. (b) Cheng, H. -H. ；Wang, H. -K. ；Ito, J. ；Bastow, K. F. T. Y. ；Nakanishi, Y. ；Xu, Ζ. ；Luo, Τ. -Y. ；Lee, K. -H. J. Nat. Prod. 2001，64，915.]。但是關于長管假茉莉素類化合物的不對稱合成只有 少量的報道，且步驟繁鎖[(a)Honzumi，Μ. ；Kamikubo, Τ. ；Ogasawara, K. Synlett 1998， 1001. (b)Canto,Μ. ；deMarch,P. ；Figueredo,Μ. ；Font,J. ；Rodriguez,S. ；Alarez-Larena, Α. ；Piniella, J.F. Tetrahedron :Asymmetry 2002,13,455. (c)You, Z. ；Hoveyda, A. H.； Snapper, M. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 547. (d) Wenderski, T. A. ；Huang, S. -L.； Pettus,T. R. R. J. Org. Chem. 2009，74，4104.]。我們將該方法學運用到這些天然產物的合成 中，簡單高效地合成了具有光學活性的長管假茉莉素類類化合物
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種含有1，4-氧雜化合物及呋喃化合物；本發(fā)明的目的或提供一種有效的合成上述1，4_氧雜化合物及呋喃化合物的方 法；本發(fā)明的另一目的是提供一種不對稱合成長管假茉莉素類化合物方法。本發(fā)明的方法的一種1，4_氧雜化合物及呋喃化合物，具有如下結構式
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1任意選自H，C1-C16的烷基；其中R2任意選自OH、00H、C3-C16的環(huán)烷基、 C4-C10的含N、0或S的雜環(huán)基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R為C1-C4的 烷基、C1-C4的全氟烷基、鹵素或C1-C4的烷氧基；其中X任意選自CH2或0CH2。本發(fā)明的一種含有1，4_氧雜化合物及呋喃化合物是以環(huán)己二烯酮衍生物為原
料，在有機溶劑的存在下，以手性磷酸為催化劑反應制得，可用如下反應式表示
<formula>formula see original document page 5</formula>該反應的進一步的描述是在有機溶劑中和溫度為-78°c至100°C，環(huán)己 二烯酮衍生物為原料，以手性磷酸為催化劑反應5分鐘-48小時，所述的環(huán)己二 烯酮衍生物和手性磷酸的摩爾比為1 0.01-0.5，推薦反應的摩爾比為環(huán)己二 烯酮衍生物手性磷酸=1 0.05-0.2.推薦反應溫度為-60°C至25°C。催化
劑的結構通式為(為任意光學純的結構，不受圖示所限) <formula>formula see original document page 5</formula>R11, R12任意選自H、C1_C16的烷基、三苯基硅基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基 是苯基、萘基、蒽基或菲基；R為C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、鹵素或C1-C4的烷氧基。本發(fā)明方法中，所述水為蒸餾水。所述有機溶劑可以是極性或非極性溶劑，如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己 烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈等。采用本發(fā)明方法所得產物可以經過重結晶，薄層層析，柱層析減壓蒸餾等方法加 以分離純化。如用重結晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶 劑可為二氯甲烷——正己烷，異丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己 烷，異丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開劑 為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石 油醚，乙酸乙酯——正己烷，異丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶劑，其體積比可以分 別是極性溶劑非極性溶劑=1 0. 1-500.例如乙酸乙酯石油醚=1 0. 1-50，異 丙醇石油醚=1 0. 1-500。本發(fā)明的呋喃化合物可以用于制備長管假茉莉素類化合物，其結構式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
長管假茉莉素F、長管假茉莉素C或長管假茉莉素D。進一步具體描述本發(fā)明的方法如下在有機溶劑中和室溫下，如前所述的本發(fā)明 的呋喃化合物和還原劑反應1-72小時獲得長管假茉莉素F化合物，所述的呋喃化合物和還 原劑的摩爾比為1 1-5;所述的還原劑是亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞磷酸三苯酯或三苯基磷。在有機溶劑中和室溫下，如上所述的長管假茉莉素F化合物在鈀碳氫化反應1-72 小時獲得長管假茉莉素C化合物，所述的長管假茉莉素F化合物和鈀碳1 0.01-0.2。在有機溶劑中和室溫下，如前所述的呋喃化合物與碳酸鉀、碳酸鈉或芐基三甲基 氫氧化銨反應1-72小時，接著與還原劑反應1-72小時獲得長管假茉莉素D化合物；所述 的還原劑為三乙基硼氫化鋁、鋁汞齊或四氫鋁鋰；所述的呋喃化合物與碳酸鉀、碳酸鈉或 芐基三甲基氫氧化銨的摩爾比為1 0.1-0. 5;所述的呋喃化合物與還原劑的摩爾比為 1 1-10。本發(fā)明提供了一種有效的由手性磷酸作為催化劑，由環(huán)己二烯酮衍生物為原料高 效率、高對映選擇性的合成手性氧雜環(huán)狀化合物，如1，4_氧雜化合物及呋喃化合物的方 法；其中呋喃產物經過簡單轉化可以高效制備長管假茉莉素類化合物。該合成方法催化劑 相對易得、催化活性高、底物適用范圍廣、產物對映選擇性高，反應條件溫和，操作簡便。另 夕卜，反應中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產和處理。且反應的產率也 較好(一般為71% -93% )，對映選擇性高(一般為61% -99% )。
具體實施例方式通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。實施例1 手性磷酸的制備室溫氬氣保護下，在一干燥的反應管中將BINOL的衍生物(0. 5mmol)溶于ImL干燥的吡啶中，在快速攪拌的條件下，將(l.Ommol)的三氯氧磷緩慢的滴加到體系中，室溫攪 拌3個小時。ImL水緩慢的滴加到體系中，再在室溫攪拌30分鐘。加入二氯甲烷溶解，用 IN鹽酸水溶液(3X10mL)洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓旋去溶劑，殘留物柱層析分 離得產物。(S)-3, 3' _[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]2_1，1'-聯二萘酚磷酸(S)-3,3 ‘ -[3,5-Bi s (tr if luoromethyl) phenyl] 2-1, 1 ‘ -binaphthyl phosphate<formula>formula see original document page 7</formula>固體，89 % 產率(yield). IR(CHCl3) 1620，1501，1474，1379，1325，1281，1246， 1178, 1140, 1109, 1084, 1024, 988, 964, 891, 870, 867cm_1. 1H NMR(400MHz, CDC13) δ = 8. 01(s，8H)，7. 61-7. 58(m，4H)，7. 42-7. 39(m，4H).31P NMR(189MHz，CDCl3) δ = 4. 61. 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 143. 5 (d，JP_C = 9. 3Hz)，138. 6，132. 3，132. 0，131. 4，131. 4 (q，JC_F =33. 4Hz)，131. 1 (d, JP_C = 3. 1Hz)，129. 9，128. 7，127. 6，127. 1，126. 8，123. 1 (q, JC_F = 272. 9Hz)，122. 5 (d, JP_C = 1. 9Hz)，121. 5. 19F NMR(376MHz, CDCl3) δ = 96. 3.實施例2 手性磷酸催化的分子內氧雜Michael反應
<formula>formula see original document page 7</formula>氬氣保護下，在一干燥的反應管中加入環(huán)己二烯酮衍生物(0. 3mmol)，手性磷酸催 化劑(22. 8mg, IOmol % )，活化的4A分子篩(150mg)和二氯甲烷(6mL)。室溫下反應至原料 消失(TLC檢測)。反應液經硅藻土過濾，固體用二氯甲烷洗滌，濾液減壓旋去溶劑，殘留物
經板層析分離得產物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
Pl :(4aS，8aR)-8a_ 甲基 _2，3，4a，5_ 四氫苯并[b] [1,4] 二氧雜芑 _6 (8aH)-酮Pl (4aS, 8aR) _8 a_me t hy 1 _2，3，4a，5_tetrahydrobenzo[b] [1,4]dioxin-6(8aH)-one白色固體，91 % yield,94% ee[62% yield,99% ee (乙酸乙酯/石油醚，重結晶)]· Analytical data for Pl (99 % ee) :[α ]D20 = +23. 6 ° (c = 0.5，CHCl3). Mp = 105-106°C . 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 1. 39(s，3H)，2. 59(dd, J = 3. 0，17. 4Hz, 1Η)，2. 69 (dd, J = 3.0，17. 1Ηζ，1Η)，3. 63-3. 73(m，3H)，3. 80-3. 83(m，lH)，3. 89-3. 91(m，lH)，6. 11 (d, J =10. 5Hz, 1H) ,6. 70 (dd, J = 3. 0，10. 5Hz, 1H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 24. 5,42. 0,62. 9， 66. 2,71. 9,78. 2，130. 5，152. 3，195. 7 ；IR(KBr)2977，2914，2863，1674，1414，1386，1350， 1287，1233，1124，1097，1023,953,946, 791,697cm_1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C9H12O3 168. 0786.實測值168. 0786.手性測試條件Daicel Chiralpak OB-H(25cm)，正己燒 / 異 丙醇=90/10,0. 6mL/min_1, λ = 220nm, tE(major) = 22. 04min, tE(minor) = 26. 49min。<formula>formula see original document page 8</formula>p2:(4&5，8&1 )-8&-乙基-2，3，4&，5-四氫苯并[b][l，4]二氧雜芑 _6 (8aH)-酮P2 :(4aS，8aR)-8a-ethyl-2，3，4a，5-tetrahydrobenzo[b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one半固體，91% yield，78 % ee. Analytical data for P2 : [ α ]D2。= +27. 7 ° (c =1. 0, CHCl3). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1. 04 (t，J = 7. 2Hz，3H)，1. 71 — 1. 75 (m，2H)；
2.55-2. 71 (m, 2H)，3. 67-3. 70 (m, 3H)，3. 79-3. 86 (m, 1H)，3. 93-3. 95 (m, 1H) ,6. 13 (dd, J = 1. 2,10. 4Hz, 1H) ,6. 73 (dd, J = 2· 8，10. 4Hz，1H) ；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 7· 2，31. 4， 41. 8,62. 8,66. 2,73. 8,76. 9，130. 9，152. 3，195. 8 ；IR(KBr)2973，2920，2866，1686，1411， 1382，1275，1126，1096,992,966,926, 793,697cm_1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C10H14O3 182. 0943.實測值182. 0941 手性測試條件=DaicelChiralpak OB-H (25cm)，正己烷 / 異丙 醇=90/10,0. 6mL/min_1, λ = 220nm, tE(major) = 22. 21min, tE(minor) = 26. 78min。
<formula>formula see original document page 8</formula>p3:(4必，8池)-8￡1-異丙基-2，3，4￡1，5-四氫苯并[b][1,4] 二氧雜芑 _6 (8aH)-酮P3 (4aS，8aR)-8a-isopropyl_2，3，4a，5-四氫苯并[b][l，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮淡黃色固體，71%yield，61% ee. Analytical data for P3 :[α ]D20 = +1. 6° (c =0.6，CHCl3). Mp = 65-67°C . 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 03 (d, J = 6. 9Hz,3H), 1. 08 (d, J = 6. 9Hz，3H)，1. 95(heptet，J = 6. 9Hz，1H)，2. 52—2. 73 (m，2H)，3. 64—3. 71 (m，3H)，
3.80-3. 88 (m, 1H)，4. 13-4. 16 (m, 1H)，6. 14 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 82 (d, J = 10. 5Hz, 1H) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 16. 8，17. 2,35. 6,41. 3,62. 6,66. 2,75. 0,75. 5，130. 6，153. 8，195. 8 ；IR(KBr)2957，2918，2860，1683，1379，1279，1261，1222，1137，1101，998，922，802，774， 690cm-1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值C11H16O3 196. 1099.實測值196. 1097.手性測試條 件Daicel Chiralpak 0B_H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=90/10，0. emL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 18. 93min, tE(minor) = 21. 81min。
<formula>formula see original document page 9</formula>
卩4:(4&5，8&5)-8&-苯基-2，3，4&，5-四氫苯并[b][l，4]二氧雜芑 _6 (8aH)-酮P 4 (4aS, 8aS) -8 a-ph eny 1-2 , 3,4a,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，92 % yield, 91 % ee [68 % yield, 99 % ee (乙酸乙酯 / 石油醚，重 結晶)]· Analytical data for P4 (99 % ee) :[α ]D20 = +171.6 ° (c = 0. 39, CHCl3). Mp = 123-124 "C . 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 45 (d, J = 3. 0Hz，2H)，3. 84-3. 91 (m，3H)， 4. 03-4. 07 (m, 2H)，6. 48 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 78 (dd, J = 3. 0，10. 5Hz, 1H)，7. 35-7. 43 (m, 3H)，7· 54-7. 57(m，2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 41. 2,62. 8,66. 3,76. 9,79. 3，126. 7， 128. 6，128. 7，132. 9，138. 4，148. 7，196. 4 ；IR(KBr)2968，2916，2868，1685，1490，1446， 1401，1263，1218，1120，1087,979,917, 777, 758,696cm_1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C14H14O3 230. 0943.實測值230. 0942.手性測試條件Daicel ChiralpakAS-H(25cm)，正 己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 22. 44min, tE(minor)= 34.19min。
<formula>formula see original document page 9</formula>P5 :(4aS，8aS)-8a_(4-氟苯基)_2，3，4a，5_ 四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮P5 (4aS,8aS)-8a- (4-fluorophenyl)-2,3,4a,5-tetrahydrobenzo[b][1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，91% yield，90% ee. Analytical data for P5 :[a ]D20 = +137. 1° (c =0. 5, CHCl3). Mp = 159-160°C . 1H 匪 R(300MHz，CDCl3) δ 2. 53-2. 37 (m，2H)，3. 84-3. 89 (m, 3H) , 3. 99-4. 10 (m, 2H) , 6. 48 (d, J = 10. 5Hz，1H)，6. 76 (dd，J = 3. 0，10. 5Hz，1H)， 7. 05-7. 11 (m，2H)，7. 51-7. 56(m，2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 41. 1,62. 9,66. 3,76. 5， 79. 3，115. 5 (d，J = 21. 3Hz)，128. 6 (d，J = 8. 2Hz)，133. 1，134. 3 (d，J = 3. 3Hz)，148. 3， 162. 7 (d, J = 246. 6Hz), 196. 15 ；19F NMR(282MHz，CDCl3) δ-113. 42 ;IR(KBr) 3072，2970， 2914,2865,1685，1604，1509，1491，1225，1161，1120，1102，1037，980，920，841，771，689cm"1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值C14H13O3F :248· 0849.實測值248· 0846.手性測試條 件Daicel Chiralpak AS-H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 72. 04min, tE(minor) = 102. 38min。
<formula>formula see original document page 10</formula>P6 :(4aS，8aS)-8a_(4-氯苯基)_2，3，4a，5_ 四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮P6 (4aS,8aS)-8a- (4-chlorophenyl)-2,3,4a,5-tetrahydrobenzo[b][1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，90% yield，91% ee. Analytical data for P6 :[a ]D20 = +162. 7° (c =0. 4, CHCl3). Mp = 135-136°C . 1H 匪 R(300MHz，CDCl3) δ 2. 37-2. 47 (m，2H)，3. 84-3. 89 (m, 3H)，3. 96-4. 07 (m, 2H)，6. 48 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 75 (dd, J = 2. 7，10. 5Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 49 (d, J = 8. 7Hz，2H) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 41. 1,62. 8,66. 3,76. 6， 79.2，128.2，128.8，133.2，134.8，137.1,148.1,196. 1 ；IR(KBr)2966，2916，2863，1692， 1486，1402，1283，1262，1123，1094，1014，977，923，826，728 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C14H13O3Cl 264. 0553.實測值264. 0558.手性測試條件Daicel Chiralpak AS-H(25cm), 正己烷 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 81. 40min, tE(minor)= 105.82min。
<formula>formula see original document page 10</formula>P7 :(4aS,8aS)-8a-(4-溴苯基)-2，3，4a，5_ 四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮P7 (4aS,8aS)-8a_ (4-bromophenyl)-2, 3, 4a, 5-tetrahydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，84% yield,90% ee[64% yield,99% ee (乙酸乙酯/石油醚，重結 晶]· Analytical data for P7 (99 % ee) :[α ]D20 = +187. 0 ° (c = 0.5，CHCl3). Mp = 146-147 "C . 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 37-2. 53 (m，2H)，3，84-3. 87 (m，3H)，4. 09-4. 93 (m， 2H)，6. 49 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 74 (dd, J = 3. 0，10. 5Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 4Hz，2H)， 7. 52 (d, J = 8·4Ηζ，2Η) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 41. 1,62. 8,66. 3,76. 5,79. 1,122. 9, 128. 5，131. 7，133. 2，137. 6，148. 0，196. 0 ； IR (KBr)2916，2864，1695，1481，1398，1284， 1263，1124，1115，1033，1002,977,824,677cm_1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C14H13O3Br 308.0048.實測值308. 0045.手性測試條件Daicel Chiralpak AS-H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE (major) = 71. 23min, tE (minor) = 98. 27min。
<formula>formula see original document page 11</formula>P8 :(4aS,8aS)-8a-(4-甲基苯基)-2，3，4a，5-四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮P8 (4aS, 8aS) -8a-p-to 1 y 1-2 , 3,4a,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，91 % yield,92% ee[72% yield,99% ee (乙酸乙酯/石油醚，重結 晶)]· Analytical data for P8 (99 % ee) [ α ]D20 =+212. 6 ° (c = 1· 1，CHCl3) · Mp = 164-165 °C . 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 36 (s，3H)，2. 45 (d，J = 3. 0Hz，2H)，3. 83-3. 90 (m， 3H)，4. 00-4. 05 (m, 2H)，6. 47 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 77 (dd, J = 2. 7，10. 5Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 8· 4Ηζ，2Η)，7· 42(d，J = 8·4Ηζ，2Η) ；13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 21. 0，41. 3，62. 8， 66. 4,76. 8,79. 4，126. 6，129. 3，132. 8，135. 5，138. 6，148. 9，196. 6 ；IR(KBr) 2974，2916， 2864，1681，1517，1447，1404，1263，1106，1083，978，921，821，687CHT1 ;HRMS (EI)高分辨 質譜計算值 C15H16O3 244. 1099.實測值244. 1102 ；手性測試條件=Daicel Chiralpak AS-H (25cm)，正己烷 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE (major) = 24. 12min, tE (minor) = 36.27min。<formula>formula see original document page 11</formula>P9 :(4aS,8aS)-8a—(3-甲基苯基)-2，3，4a，5-四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮P9 (4aS, 8aS) -8a-m_to 1 y 1 _2，3，4a，5_tetrahydrobenzo[b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，91% yield,91% ee[75% yield,96% ee (乙酸乙酯/石油醚，重結 晶)]· Analytical data for P9 (96 % ee) [ α ]D20 = +155. 5 ° (c = 1. 1，CHCl3) · Mp = 113-114 °C . 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 37 (s，3H)，2. 46 (d，J = 3. 0Hz，2H)，3. 83-3. 91 (m， 3H)，4. 01-4. 06(m，2H)，6. 48 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 77 (dd, J = 3. 0，10. 5Hz, 1H)，7. 16 (d, J =6. 9Hz, 1H), 7. 25-7. 37 (m, 3H) ；) ； 13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 21. 5，41. 3，62. 8，66. 3，76. 9， 79. 3，123. 8，127. 3，128. 4，129. 5，132. 8，138. 3，138. 4，148. 9，196. 6cm_1 ；IR(KBr) 2958, 2921,2866,1689,1608,1404,1206,1121,1111,1002,791,706,691,661 ；HRMS(EI)高分 辨質譜計算值C15H16O3 =244. 1099.實測值244. 1101 ；手性測試條件=Daicel ChiralpakAS-H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 12. 22min, tE(minor) = 19. 61min。
<formula>formula see original document page 12</formula>PlO :(4aS，8aS)-8a_(2-甲基苯基)-2，3，4a，5-四氫苯并[b] [1，4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮PlO (4aS, 8aS) -8a-o-to 1 y 1-2 , 3, 4a, 5-tetrahydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6(8aH)-one白色固體，92% yield，95% ee. Analytical data for PlO :[a ]D20 = +66. 6° (c =1. 0，CHCl3).Mp = 107-108 "C . 1H 匪 R(300MHz，CDCl3) δ 2. 34-2. 52 (m，2H)，2. 75 (s， 3H)，3. 79-3. 88 (m, 2H)，3. 97-4. 06 (m, 2H)，4. 49-4. 51 (m, 1H)，6. 49 (d, J = 10. 2Hz, 1H)， 6. 79 (dd, J = 3. 0,10. 2Hz, 1H), 7. 12-7. 15 (m, 1Η) ,7. 24-7. 32 (m, 3Η) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 22. 8,41. 6,62. 4,65. 6,75. 0,78. 5，125. 70，128. 0，128. 8，132. 7，133. 8，135. 3，137. 8， 149. 7，196. 7 ； IR (KBr)2858,1690，1447，1402，1280，1263，1208，1109，1086，1001，977，921， 752,725,687cm"1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C15H16O3 244. 1099.實測值244. 1102.手 性測試條件:Daicel ChiralpakAS-H(25cm)，正己烷 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 19. 98min, tE(minor) = 31. 44min。
<formula>formula see original document page 12</formula>Pll :(4沾，8沾)-8&-(3，5-二甲基苯基)-2，3，4&，5_ 四氫苯并[b] [1,4] 二氧雜 芑-6 (8aH)-酮Pll (4aS,8aS)-8a-(3,5-dimethylphenyl)-2,3,4a,5-tetrahydrobenzo[b][1， 4]dioxin-6(8aH)-one白色固體，81% yield，90% ee. Analytical data for Pll [ α ]D20 = +165. 2° (c =1. 0, CHCl3). Mp = 130-131 "C . 1H 匪 R(300MHz，CDCl3) δ 2. 32 (s，6H)，2. 46 (d，J = 2. 1Hz，2H)，3. 82-3. 91 (m, 3H)，4. 04-4. 06 (m, 2H)，6. 47 (d, J = 10. 5Hz, 1H)，6. 76 (dd, J =3· 0，10. 5Hz，1H)，6· 98(s，1H)，7· 14(s，2H) ； 13C NMR (75MHz，CDCl3) δ 21. 4，41. 4，62. 8， 66. 3,76. 9,79. 3，124. 4，130. 4，132. 7，138. 2，138. 4，149. 0，196. 7 ；IR(KBr) 2970，2918， 2887，1689，1602，1454，1401，1277，1209，1174，1112，1095，1017，1001，925，854，807，703， 679CHT1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值C16H18O3 258. 1256.實測值258. 1254.手性測試條 件Daicel Chiralpak AS-H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm,<formula>formula see original document page 13</formula>淡黃色油狀物，93% yield，88 % ee. Analytical data for P12 :[a ]D20 = +94. 3° (c = 1.0，CHCl3). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 39-2. 58 (m，2H)，3. 91-3. 98 (m，4H)， 4. 08-4. 12 (m, 1H) ；6. 58 (d, J = 10. 4Hz, 1H)，6. 74 (dd, J = 2. 4，10. 4Hz, 1H)，7. 90 (s, 1H)， 8. 01(s,2H) ； 13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 40. 9,62. 8,66. 3, 76. 3, 78. 9,122. 8 (m), 123. 0 (q, J =272. 9)，127. 2 (m)，132. 1 (q, J = 33. 5Hz)，134. 2，141. 6，146. 5，195. 2 ； 19F NMR(282MHz, CDCl3) δ-63. 2 ；IR(KBr)2965，2924，2869，1698，1625，1464m 1374，1279，1124，1001,897, 844，798，706，682，673CHT1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值C16H12O3F6 :366· 0691.實測值 366.0694.手性測試條件Daicel Chiralpak AS-H (25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20， 1. OmL/mirf1，λ = 220nm, tE(major) = 7. 15min, tE(minor) = 12. 57min。實施例3 氧雜Michael產物P4的轉化<formula>formula see original document page 13</formula>
P13 :(4aS，8aS)-8a-苯基六氫苯并[b][l，4] 二氧雜芑 _6(7Η)_ 酮Ρ13 (4aS,8aS)-8a-phenylhexahydrobenzo[b][1,4]dioxin-6(7H)-one氬氣保護下，在一干燥的反應管中加入化合物P4(23. Omg,0. Immo 1)，甲醇(2mL)，10%鈀碳(2.3mg).經氫氣置換三次，在1個大氣壓下室溫反應至原料消失。反應液經硅 藻土過濾，并用甲醇洗滌。減壓旋去溶劑，殘留物經板層析分離得產物P13(19.7mg，85% yield,99% ee)。Analytical data for P13 [ α ]D20 = +68. 5 ° (c = 0. 5，CHCl3). Mp = 90-91 "C . 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 95-1. 98 (m，1H)，2. 29-2. 36 (m，1H)，2. 59-2. 71 (m， 3H)，3. 08 (dd, J = 7. 2，14. 4Hz, 1H)，3. 56-3. 68 (m, 1H)，3. 71-3. 80 (m, 2H)，3. 96-4. 02 (m, 1H) ,4. 60 (t, J = 6. 0Hz，1H)，7· 35-7. 46(m，3H)，7· 56-7. 59 (m，2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 32. 1,37. 2,42. 3,60. 6,61. 9,74. 6,74. 8,126. 4，128. 0，128. 8，141. 2,208. 6 ； IR(KBr)2968，2920，2872，1725，1495，1445，1417，1280，1227，1099，1066，966，901，760， 705,643,537cm"1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C14H16O3 232. 1103.實測值232. 1099.手 性測試條件:Daicel ChiralpakAS-H(25cm)，正己烷 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 23. 56min, tE(minor) = 36. 30mino卩14:(4&5，8&5)-8&-苯基-2，3，4&，5，6，8&-六氫苯并[b][l，4]二氧雜芑P14 (4aS,8aS)-8a-phenyl-2,3,4a,5,6,8a-hexahydrobenzo[b][l,4]dioxine在一干燥的反應管中加入化合物P4 (54. Omg, 0. 235mmol)，甲醇(3mL)和三氯化鈰 (106. Omg, 0. 285mmol)，冷卻至 0°C，加入硼氫化鈉(18. Omg, 0. 285mmol)。在 0°C下反應 0. 5 小時后，用水淬滅，乙酸乙酯萃取(3X10mL)。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 過濾。減壓旋除溶劑得產物醇，無需純化直接用于下一步反應。在一干燥的反應管中依次加入化合物鈉氫(18.0mg，0. 75mmol)和四氫呋喃 (3mL)，在室溫下，向上述體系中滴加上述產物醇的四氫呋喃(3mL)溶液。在室溫下反應 30分鐘后，加入二硫化碳(90.0mg，l. 18mmol)，繼續(xù)反應1小時后，加入碘甲烷(64yL， 1. (Mmmol)。在室溫下反應3小時后，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相， 無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 5)分離得到化合物 (50.3!1^，兩步67%收率)。將上述產物溶于干燥甲苯(4mL)中，在氬氣保護下加熱回流， 滴加三丁基錫化氫(102μ ，0. 37mmol)和偶氮二異丁腈(5. Omg，0. 03mmol)的甲苯溶液 (3mL)?；亓鞣磻?小時后，冷卻至室溫，減壓旋除溶劑，殘余物經柱層析純化(乙酸乙酯/ 石油醚，1 10)得化合物 P14(30. 2mg，87% yield，99% ee)。Analytical data for P14 : [ α ]D20 =+127. 3° (C=L(^CHCl3)-1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 53-1. 61 (m, 1H)，1. 66-1. 73 (m, 1H)，1. 95-2. 03 (m, 1H)，2. 23-2. 33 (m, 1H)， 3. 69-3. 73 (m, 2H)，3. 80-3. 92 (m, 2H)，3. 99-4. 06 (m, 1H)，5. 59-5. 63 (m, 1H)，6. 26-6. 31 (m, 1H)，7. 26-7. 35 (m，3H)，7. 55-7. 58 (m，2H) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 20. 8,24. 4,61. 9,66. 4, 76. 4,76. 5，127. 5，127. 6，127. 6，127. 9，132. 9，143. 2 ；IR(KBr)2955，2929，2858，1491， 1447，1252，1123，1100，1026，946，908，757，700cm—1 ；HRMS (EI)高分辨質譜計算值 C14H16O3 216.1157.實測值216. 1150.手性測試條件Daicel Chiralcel OJ-H(25cm)，正己烷 / 異 丙醇=70/30，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE (major) = 13. 61min, tE (minor) = 34. 86min。
實施例4 長管假茉莉素(C，D，F)的不對稱合成
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula>長管假茉莉素F向250mL反應瓶中依次加入對羥基苯乙醇2 (276mg, 2mmol)和水(32mL)，室溫攪拌 溶解.慢慢分批加入過硫酸氫鉀(9. 8g，16mmol)和碳酸氫鈉(4. 2g，50mmol)的混合物，在 室溫下反應至原料消失.加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾濃 縮。殘余物經板層析純化(乙酸乙酯石油醚=2 1)得化合物P15(130mg，38%產率)。 1H NMR(300MHz, D2O) δ 1. 98(t, J = 6. 9Ηζ，2Η)，3· 55(t, J = 6. 9Hz，2H)，6· 34(d, J = 9. 9Hz, 2H)，7. 09 (d, J = 9. 9Hz，2H)。向干燥的反應管中依次加入上述產物P15 (51. Omg, 0. 3mmol)，CH2Cl2 (6mL)，手性磷 酸催化劑(22. 8mg, IOmol % )和活化的4A分子篩(150mg)。在室溫下反應2小時，經硅藻 土過濾，二氯甲烷洗滌。向上述二氯甲烷濾液中加入(亞磷酸三苯酯(140mg，0.45mmOl)。 在室溫下反應0.5h，減壓旋除溶劑，殘余物經板層析純化(乙酸乙酯石油醚=2 1)得 長管假茉莉素F(兩步共57%產率，80% ee)。Analytical data for 長管假茉莉素 F [ α ]D2。= +29° (c = 0· 2，CH3OH)，[文獻 (Wenderski, Τ. A. ；Huang, S. L. ；Pettus, T. R. R. J. Org. Chem. 2009，74，4104-4109) [ α ]D20 =+59° (c = 1· 0，CH3OH)]. 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 2· 10-2. 31 (m，2H)，2· 48-2. 74 (m，2H)，
3.80 (br, 1H)，3· 85 (dd, J = 8. 4，15. OHz, 1Η)，3. 99 (dd, J = 8. 4，15. OHz, 1Η)，4· 15 (t，J =
4.5Ηζ，1Η)，5. 92(d，J = 9. 9Ηζ，1Η)，6. 71(d，J = 9. 9Ηζ，1Η) ；13C 匪R(75MHz，CDCl3) δ 39. 3， 39. 9,66. 2,75. 1,81. 2，128. 3，148. 7，197. 6 ；手性測試條件=Daicel Chiralpak IC(25cm)， 正己烷 / 異丙醇=70/30,0. 8mL/min_1, λ = 220nm, tE(minor) = 8. 64min, tE(major)= 9. 63min。
<formula>formula see original document page 16</formula>長管假茉莉素C在氬氣保護下，向干燥反應管中依次加入長管假茉莉素F (30. 3mg,0. 2mmol)，甲醇 (2mL)，10%鈀碳(6. Omg)。經氫氣置換三次，在1個大氣壓下室溫反應至原料消失。經硅藻 土過濾，并用甲醇洗滌，減壓旋去溶劑，殘留物經板層析(乙酸乙酯石油醚=2 1)純化 得產物長管假茉莉素C(94%產率，81% ee)。Analytical data for 長管假茉莉素 C [ α ]D20 = -50. 0° (c = 1. 0，CH3OH)，[文 獻(Wenderski，T. Α. ； Huang, S. L. ；Pettus, Τ. R. R. J. Org. Chem. 2009, 74,4104-4109) :[α] D20 = -79° (c = 0· 1，CH3OH)]. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 09-2. 13(m，4H)，2· 22-2. 32 (m, 1H)，2· 45-2. 61 (m，3H)，2.71-2. 78 (m，lH)，3.87-3. 99 (m，3H) ； 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ 33. 3, 35. 0,40. 4,42. 3,65. 9,77. 3,83. 4,210. 4 ；手性測試條件:chiral GC analysis (Rt-β DEX 30mX0. 25mmX0. 25um)60°C -180°C, 5°C /min, 12psi)tE(major) = 51. 91min,tE(minor)= 54.49min。<formula>formula see original document page 16</formula>長管假茉莉素D HOhVQo向干燥的反應管中依次加入化合物P15(51.0mg，0. 3mmol)，二氯甲烷(6mL)，手性 磷酸催化劑(22.8mg，10mol%)和活化的4A分子篩(150mg).在室溫下反應2小時后，滴加 入芐基三甲基氫氧化銨(40%)的甲醇溶液(30yL).室溫下反應30分鐘后，經硅藻土過 濾，二氯甲烷洗滌，減壓旋除溶劑得環(huán)氧化合物(含有手性磷酸催化劑)，無需純化，直接用 于下一步反應。向反應管中依次加入上述環(huán)氧化合物，四氫呋喃(4mL)，乙醇(1. 6mL)，水(1. 6mL) 和飽和碳酸氫鈉(0. 4mL)，在室溫下加入新制備的鋁汞齊。劇烈攪拌反應，至原料消失。硅藻 土過濾，乙醇洗滌，濾液經乙酸乙酯萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下旋 除溶劑，殘余物經柱層析純化(乙酸乙酯)得化合物長管假茉莉素D(13. 8mg，三步共27%產率)。Analytical data for compound P16(80 % ee) =1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 12-2. 19 (m, 1H)，2. 28-2. 34 (m, 1H)，2. 67-2. 97 (m, 2H)，3. 98-4. 03 (m, 2H)，4. 56 (t, J = 5. 1Hz, 1H)，6· 17 (d，J = 10. 2Hz, 1H)，6· 84 (d, J = 10. 2Hz，1H)，8· 56 (br, 1H)； 13CNMR(100MHz, CDCl3) δ 36. 4,41. 2,66. 1,78. 8,86. 6，130. 7，146. 7，197. 2 ；手性測試條 件Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己燒 / 異丙醇=80/20，1. OmL/mirT1，λ = 220nm, tE(major) = 6. 08min, tE(minor) = 7. Olmin。Analytical data for 長管假茉莉素 D [ α ]D2。= -63° (c = 0· 2，CH3OH)，[文獻 [α ]D20 = -38° (c = 0· 5，CH3OH) ；Wenderski, Τ. Α. ；Huang, S. L. ；Pettus, Τ. R. R. J. Org. Chem. 2009，74，4104-4109. ]· 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 12-2. 16 (m，2H)，2. 63-2. 56 (m， 3H) ,2. 77 (br, 1H) , 2. 92 (dd, J = 3. 6，12. 6Hz，1H)，2. 94 (br，1H)，3. 89—3. 93 (m，1H)，3. 99-4. 02(m，2H)，4· 13 (br, 1H) ； 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ 38. 7,41. 6,42. 2,66. 1,70. 9， 78. 6,82. 7,207. 4。
權利要求
一種1，4-氧雜化合物及呋喃化合物，具有如下結構式其中R1任意選自H或C1-C16的烷基；其中R2任意選自OH、OOH、C3-C16的環(huán)烷基、C4-C10的含N、O或S的雜環(huán)基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R為C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、鹵素或C1-C4的烷氧基；其中X任意選自CH2或OCH2。FSA00000046839600011.tif
2.一種如權利要求1所述的1，4_氧雜化合物及呋喃化合物的合成方法，其特征是 在-78°C至100°C和有機溶劑中，以環(huán)己二烯酮衍生物為原料，以手性磷酸為催化劑進行分 子內氧雜Michael反應30分鐘-48小時，所述的環(huán)己二烯酮衍生物和手性磷酸的摩爾比為1 0.01-0. 5;其中，所述的環(huán)己二烯酮衍生物結構式如下1所述的催化劑的結構式為 <formula>formula see original document page 2</formula>其中R1、R2或X如權利要求1所述；R8、R9、R10、R11或R12任意選自H、C1-C16的烷基、三 芳基硅基、取代的或未取代的芳基；所述的芳基為萘基、蒽基或菲基。
3.如權利要求2所述的合成1，4_氧雜化合物及呋喃化合物的方法，其特征是所述有機 溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二 甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈。
4.如權利要求2所述的合成1，4_氧雜化合物及呋喃化合物的方法，其特征是所得產物 經過重結晶、薄層層析、柱層析或減壓蒸餾加以分離純化。
5.一種如權利要求1所述的呋喃化合物的用途，其特征是用于制備如下結構式<formula>formula see original document page 2</formula>的化合物長管假茉莉素F、長管假茉莉素C或長管假茉莉素D。
6.如權利要求5所述的用途，其特征是在有機溶劑中和室溫下，如權利要求1所述的呋 喃化合物和還原劑反應1-72小時獲得長管假茉莉素F化合物，所述的呋喃化合物和還原劑 的摩爾比為1 1-5;所述的還原劑是亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞磷酸三苯酯或三苯基磷。
7.如權利要求5所述的用途，其特征是在有機溶劑中和室溫下，如權利要求6所述的長 管假茉莉素F化合物在鈀碳氫化反應1-72小時獲得長管假茉莉素C化合物，所述的長管假 茉莉素F化合物和鈀碳1 0.01-0.2。
8.如權利要求5所述的用途，其特征是在有機溶劑中和室溫下，如權利要求1所述的呋 喃化合物與碳酸鉀、碳酸鈉或芐基三甲基氫氧化銨反應1-72小時，接著與還原劑反應1-72 小時獲得長管假茉莉素D化合物；所述的還原劑為三乙基硼氫化鋁、鋁汞齊或四氫鋁鋰；所 述的呋喃化合物與碳酸鉀、碳酸鈉或芐基三甲基氫氧化銨的摩爾比為1 0.1-0. 5;所述的 呋喃化合物與還原劑的摩爾比為1 1-10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性1，4-氧雜化合物及呋喃化合物，系由手性磷酸催化的環(huán)己二烯酮衍生物進行分子內氧雜Michael反應高效率、高對映選擇性地合成手性1，4-氧雜化合物及呋喃化合物，該呋喃化合物可以用于制備長管假茉莉素類天然產物。該方法反應條件溫和，操作簡便。另外，反應中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于潛在生物活性化合物的生產和處理。且反應的產率也較好(一般為71％-93％)，對映選擇性高(一般為61％-＞99％)。
文檔編號C07F9/6574GK101812046SQ20101011456
公開日2010年8月25日 申請日期2010年2月26日 優(yōu)先權日2010年2月26日
發(fā)明者游書力, 趙卓安, 顧慶 申請人:中國科學院上海有機化學研究所