專(zhuān)利名稱(chēng)：作為cb-1配體的1，5-二苯基-吡咯烷-2-酮化合物的制作方法
作為CB-1配體的1，5- 二苯基-吡咯烷-2-酮化合物大麻素CB-I受體(CB-I)主要存在于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中，且少量存在于幾個(gè) 外周器官中。大麻素CB-2受體(CB-幻主要地存在于免疫系統(tǒng)中。大麻素受體配體的藥理 學(xué)和治療潛力已有人作了綜述(Pacher等人，Pharmacol. Rev. Q006) 58，389))。CB-I受體 拮抗劑/反向激動(dòng)劑已表明可有效減少肥胖動(dòng)物模型的進(jìn)食和體重。已經(jīng)表明，CB-I拮抗 劑/反向激動(dòng)劑進(jìn)一步加強(qiáng)了抗精神病藥在各種試驗(yàn)中的活性，并且可有效用于治療精神 分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。另外，在抗精神病藥治療誘導(dǎo)的體重增加的動(dòng)物模型中已 經(jīng)證明了 CB-I拮抗劑/反向激動(dòng)劑的體重減輕效應(yīng)，因此還可有效用于控制在目前抗精神 病藥治療中所發(fā)現(xiàn)的在治療中出現(xiàn)的體重增加和代謝綜合癥。另外，已經(jīng)表明，CB-I受體 拮抗劑/反向激動(dòng)劑減少了飲酒動(dòng)物模型的酒精消耗，因此可用于酗酒和/或物質(zhì)濫用的 治療。作用于CB-2受體的化合物可能影響免疫功能。因此，對(duì)CB-I受體具有活性的治 療劑的開(kāi)發(fā)中，希望對(duì)CB-I受體的選擇性高于對(duì)CB-2受體的選擇性，以避免不希望有的效應(yīng)。已經(jīng)研究了許多中樞作用的CB-I受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑用于治療肥胖和/或 其它病癥。例如，W02007/020502公開(kāi)了某些取代的吡咯烷_(kāi)2_酮化合物作為CB-I拮抗劑?？诜o藥通常是用于治療肥胖和/或精神分裂癥的藥劑的優(yōu)選給藥途徑。對(duì)于顯 示了良好的口服生物利用率的化合物，它們典型地必須具有良好的水溶性和足夠的代謝穩(wěn) 定性以使肝臟中的第一道降解最小化。內(nèi)源性大麻素配體和它們結(jié)合在CB-I受體中的互 補(bǔ)位點(diǎn)是高度親脂性的。因此，已知的CB-I受體配體也傾向于是親脂性的，這導(dǎo)致了差的 溶解度。還有許多CB-I受體配體是相對(duì)代謝不穩(wěn)定的。許多CB-I化合物的這些溶解度和 /或代謝性能已經(jīng)導(dǎo)致了有限的口服吸收和生物利用率。一些化合物的氧化代謝可能導(dǎo)致反應(yīng)性的、親電子的代謝中間產(chǎn)物的形成。這種 中間產(chǎn)物易于與身體中的其他親核體如蛋白、谷胱甘肽、DNA、RNA等反應(yīng)，這能夠?qū)е虏幌?望有的毒性效應(yīng)。治療劑的藥物動(dòng)力學(xué)性能能夠受共同給藥的其他藥劑的影響。這些所謂的藥 物-藥物相互作用可以導(dǎo)致該治療劑在血漿中的濃度的增加或減低，導(dǎo)致與該治療劑的耐 受性和/或功效有關(guān)的問(wèn)題。通過(guò)可飽和的機(jī)制(例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2) 代謝清除的化合物尤其容易受到這種藥物-藥物相互作用。相反地，抑制這些可飽和機(jī)制 的化合物容易引起這種藥物-藥物相互作用。一些已知的CB-I拮抗劑/反向激動(dòng)劑顯示 出這種傾向。對(duì)于相比于CB-2受體具有高選擇性、具有高體內(nèi)效力(低nM Kb)、具有可接受的 生物利用率、不形成反應(yīng)性的代謝中間產(chǎn)物并且具有降低的藥物-藥物相互作用的潛在性 的CB-I受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑存在著需求。本發(fā)明的化合物提供一些或所有這些優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其藥用鹽
其中
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R2選自氫，氟，氯，氰基，三氟甲基， 1，1_ 二氟乙基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽，其中R2選自三氟甲基，1，1-二氟乙基， 二氟甲氧基，三氟甲氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基，且R3是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是二氟甲氧基或三氟 甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R2是被1-5個(gè)氟基取代的(C1-C3)燒氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥用鹽，其中R3是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，所述化合物是4-[(3R，5I )-3-[l-甲 基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-2-氧代-5- (3-三氟甲氧基-苯基)-口比 咯烷-1-基]-芐腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，所述化合物是(3R，5I )-3-[l-甲 基-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-5- (3-三氟甲基-苯基)-1-(4-三氟甲氧 基-苯基)-吡咯烷-2-酮。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽和藥用載 體、稀釋劑或賦型劑。
10.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽，其用于治療選自下列之中 的疾病與過(guò)量食物攝入有關(guān)的飲食性疾病、肥胖、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知 損害、與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀、物質(zhì)濫用、酒精依賴(lài)和與抗精神病藥治療有關(guān)的體重 增加；或用于戒煙治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽在制備用于治療選自下列之 中的疾病或用于輔助戒煙的藥物中的用途與過(guò)量食物攝入有關(guān)的飲食性疾病、肥胖、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知損害、與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀、物質(zhì)濫用、酒精依 賴(lài)和與抗精神病藥治療有關(guān)的體重增加。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽在制備用于聯(lián)合治療選自 下列之中的疾病的藥物中的用途精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知損害、與精神分裂 癥有關(guān)的陰性癥狀和與抗精神病藥治療有關(guān)的體重增加，其中所述藥物與抗精神病藥以同 時(shí)、分開(kāi)或順序組合的方式給藥。
14.治療人肥胖的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽給 藥于需要這種治療的人。
15.治療人的與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知損害的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 所述的化合物或其藥用鹽給藥于需要這種治療的人。
16.治療或預(yù)防與人的抗精神病藥治療有關(guān)的體重增加的方法，包括將有效量的根據(jù) 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽給藥于需要這種治療的人。
17.治療人的與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀的方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 所述的化合物或其藥用鹽給藥于需要這種治療的人。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療與精神分裂癥有關(guān)的肥胖和認(rèn)知損害的下式的CB-1受體反向激動(dòng)劑化合物和藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D401/02GK102119029SQ200980113798
公開(kāi)日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日
發(fā)明者胡京誕 申請(qǐng)人:伊萊利利公司