專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2008年2月12日提交的美國臨時(shí)申請序列號61/028,011的權(quán)益?？偟膩碇v，本公開涉及抗病毒化合物，具體來講，涉及可以抑制由丙型肝炎病 毒(HCV)編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含這類化合物的組合物和用于抑制NS5A 蛋白功能的方法。HCV是主要的人類病原體，估計(jì)感染全球1.7億人一大約為人免疫缺陷病毒1 型感染人數(shù)的5倍。這些HCV感染個(gè)體當(dāng)中的大部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括 肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法采用α干擾素和利巴韋林的組合，在40%患者中產(chǎn)生 持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時(shí)聚乙二醇化α干擾素優(yōu)于未修飾的α干 擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案， 大部分患者也無法持續(xù)降低病毒負(fù)荷。因此顯而易見并且期盼已久的是，存在用于治療 HCV感染的有效治療藥的需要。HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似 性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridaefamily)單獨(dú)的一個(gè)屬內(nèi)。黃病毒科的所 有成員都是含有正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個(gè)不間斷開放可讀 框的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已 經(jīng)鑒定出至少6個(gè)主要的基因型，并且披露了 50多個(gè)亞型。HCV的主要基因型在全球 的分布不同，雖然進(jìn)行了大量基因型對發(fā)病機(jī)制和治療的可能作用的研究，但仍不清楚 HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性。單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個(gè)核苷酸，具有單個(gè)開放可讀框(ORF)， 編碼單個(gè)約3000個(gè)氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個(gè)位點(diǎn)上 被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非 結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實(shí) 現(xiàn)的。認(rèn)為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點(diǎn)進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3(本 文中亦稱NS3蛋白酶)N端區(qū)域的絲氨酸蛋白酶，它介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在 NS3-NS4A切割位點(diǎn)為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)則為 反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其 它病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成似乎是加工事件、在所 有位點(diǎn)上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活 性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。需要的是用于治療 HCV感染患者的化合物，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的 復(fù)制。具體地說，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白參見例 如 Tan，S-L., Katzel, M.G.Virology 2001，284，1-12 ；及 Park，K-J. ； Choi, S-H, J.BiologicalChemistry 2003。
本公開的第一方面提供下式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中a、b禾Π d各自選自CH禾PN ；條件是a、b和d中至少一個(gè)為N; η 為 1、2、3、4 或5 ； u 為 0、1、2 或 3 ；A選自苯基和含1、2或3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)； B為含1、2或3個(gè)雜原子的五元芳環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫； R1選自氫、烷基和鹵代烷基；各R2獨(dú)立選自氫、烷氧基、烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基和-NITRd; 各R3獨(dú)立選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、 甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基； R4選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、 羧基、商代烷基、雜環(huán)基烷基、羥基烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷 基；
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為1。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH2。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中s為0。
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7選自氫和R11-C(O)^
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R11獨(dú)立選自芳基烷基、(環(huán)烷基)烷基和(NReRd)烷
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U為O。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 η為2 ；和一個(gè)R2為氫，其他選自雜環(huán)基和-NW。
12.式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11選自烷氧基、烷基、芳基烷基和(NITRd)烷基。
14. 一種化合物，所述化合物選自
15. —種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué) 上可接受的載體。
16.權(quán)利要求15的組合物，所述組合物還包含一種或兩種具有抗-HCV活性的其他化 合物。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中至少一種其他化合物為干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素 α、復(fù)合α干擾素、干擾素α 2Α和成淋巴細(xì)胞干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中至少一種所述其他化合物選自白介素2、白介素6、 白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫 德、利巴韋林、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的組合物，其中至少一種所述其他化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)的功 能以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋 酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV釋放、HCV NS5A蛋白禾口 IMPDH。
21.—種治療患者所患HCV感染的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要 求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，所述方法還包括在給予權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽之前、之后或同時(shí)給予一種或兩種具有抗活性的其他化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種所述其他化合物為干擾素或利巴韋林。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述干擾素選自干擾素CI2B、聚乙二醇化干擾素α、 復(fù)合α干擾素、干擾素α 2Α和成淋巴細(xì)胞干擾素τ。
25.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種所述其他化合物選自白介素2、白介素6、 白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫 德、利巴韋林、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
26.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種所述其他化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)功能以 治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCVNS4B 蛋白、HCV 進(jìn)入、HCV 裝配、HCV 釋放、HCVNS5A 蛋白禾口 IMPDH。
全文摘要
本公開涉及式(I)化合物、其組合物和及其在治療丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D403/14GK102015692SQ200980113710
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月12日
發(fā)明者A·C·古德, A·馬特爾, B·馬科寧, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·蘭利, D·R·圣羅倫, E·H·魯?shù)细? J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, N·A·米恩威爾, O·D·洛裴茲, R·拉威, V·N·恩古顏, 楊?？? 王敢 申請人:百時(shí)美施貴寶公司