專利名稱：吡咯烷酮葡糖激酶激活劑的制作方法
吡咯烷酮葡糖激酶激活劑本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
其中X是0，NH或N (低級(jí)烷基)；R1選自-低級(jí)烷基，-低級(jí)烷氧基烷基，-環(huán)烷基，-CH2-環(huán)烷基，-雜環(huán)基，-芳基，其是未取代的或是獨(dú)立地被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基，低級(jí) 烯基，羥基，-NH2,鹵素，低級(jí)烷氧基，-CF3, -OCF3, -S (CH3)，-S (O2) CH3, -CH2-芳基，雜芳基，氰 基，低級(jí)烷?；?，-0-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C(O)-雜環(huán)基，或被羥 基單-或二-取代的低級(jí)烷基， _CH2_方基，-雜芳基，其是未取代的或是被低級(jí)烷基或鹵素取代的，-1-甲基-IH-吲唑-4基，-苯并嗯唑-4-基-2-甲基-苯并嗯唑-4基，-2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-5-基，-2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基-5,6,7,8-四氫-萘-1-基，-萘-1-基，和-異喹啉基；R2選自-低級(jí)烷基或被羥基單_或二 _取代的低級(jí)烷基， -低級(jí)鹵代烷基，-低級(jí)烷氧基烷基或低級(jí)烷硫基烷基， -低級(jí)烷氧基，-環(huán)烷基，其是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷基單_或二-取代的， -雜環(huán)基，-芳基，其是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素單_或二-取代的，和 -具有至少一個(gè)環(huán)雜原子的雜芳基，所述環(huán)雜原子是0或S ；并且R3是_低級(jí)烷基_氨基甲?；?，或-通過(guò)環(huán)碳原子連接到所示的胺基上的未取代或取代的雜芳基，其中一個(gè)雜原子是氮， 該氮與連接環(huán)碳原子相鄰，所述取代的雜芳基在除了與所述連接碳原子相鄰的位置之外的 位置獨(dú)立地被選自以下基團(tuán)的基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，羧基，環(huán)烷基，芳基，2-氧代_卩惡唑烷-5-基甲 基，-N(低級(jí)烷基)2，2，2，_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基，-CH2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)， 叔丁基_ 二甲基_硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜 環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3] 二!!惡烷_4_基-乙酸叔丁酯，和獨(dú)立地 被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基輕基，商素，烷氧基，-N(低級(jí)烷基)2，-NH2，低 級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級(jí)烷氧基羰基氨基， 或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是NH或N(低級(jí)烷基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是苯基，其是未取代的或 是獨(dú)立地被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，羥基，-NH2,鹵素，低 級(jí)烷氧基，-CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-芳基，雜芳基，氰基，低級(jí)烷?；?0-芳 基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2,環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C (0)-雜環(huán)基，或被羥基單-或二-取代的低 級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是獨(dú)立地被以下基 團(tuán)單-、二-或三-取代的苯基低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，羥基，-NH2,鹵素，低級(jí)烷氧 基，-CF3, -OCF3, -S(CH3),-氰基，-0-芐基，-N (CH3)2，環(huán)烷基，吡咯烷基，或被羥基單-或 二-取代的低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自 -低級(jí)烷基或被羥基單_或二 _取代的低級(jí)烷基，-低級(jí)鹵代烷基，-低級(jí)烷氧基烷基或低級(jí)烷硫基烷基， -低級(jí)烷氧基，-環(huán)烷基，其是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷基單_或二-取代的， -雜環(huán)基，和-芳基，其是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素單_或二 _取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自 -低級(jí)烷基或被羥基單_或二 _取代的低級(jí)烷基，-低級(jí)鹵代烷基，-低級(jí)烷氧基烷基或低級(jí)烷硫基烷基， -低級(jí)烷氧基，-環(huán)烷基，其是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷基單_或二-取代的，和 -雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是通過(guò)環(huán)碳原子連接到所示 的胺基上的未取代或取代的雜芳基，其中一個(gè)雜原子是氮，該氮與連接環(huán)碳原子相鄰，所述取代的雜芳基在除了與所述連接碳原子相鄰的位置之外的位置獨(dú)立地被選自以下基團(tuán)的 基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，商素，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，羧基，環(huán)烷基，芳基，2-氧代_ P惡唑烷-5-基甲 基，-N(低級(jí)烷基)2，2，2，_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基，-CH2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)， 叔丁基_ 二甲基_硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜 環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3] 二卩惡烷_4_基-乙酸叔丁酯，和獨(dú)立地 被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基輕基，商素，烷氧基，-N(低級(jí)烷基)2，-NH2，低 級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級(jí)烷氧基羰基氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是選自以下基團(tuán)中的雜芳 基1H-吡唑-3-基，噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，[1,2,4]噻二唑-5-基，[1,3,4]噻二 唑-2-基，吡啶-2-基和吡嗪-2-基，其是未取代的或是在除了與所述連接碳原子相鄰的位 置之外的位置獨(dú)立地被選自以下基團(tuán)中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，商素，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，羧基，環(huán)烷基，芳基，2-氧代-嗯唑烷-5-基甲 基，-N(低級(jí)烷基)2，2，2，_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基，-CH2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)， 叔丁基_ 二甲基_硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜 環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3] 二卩惡烷_4_基-乙酸叔丁酯，和獨(dú)立地 被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基輕基，商素，烷氧基，-N(低級(jí)烷基)2，-NH2，低 級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級(jí)烷氧基羰基氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中在R3的所述雜芳基是被鹵素， 低級(jí)烷基或獨(dú)立地被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基所取代的羥基，鹵素，烷氧 基，-N(低級(jí)烷基)2，-NH2，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基 或低級(jí)烷氧基羰基氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在R3的所述雜芳基是被鹵素，低級(jí)烷基或被羥基 單-或二-取代的低級(jí)烷基所取代的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式(Ia)
其中Z1, Z2, Z3相互獨(dú)立地是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，羥基，-NH2,鹵素，低級(jí)烷氧 基，-CF3, -OCF3, -S(CH3)，-S(O2)CH3, -CH2-芳基，雜芳基，氰基，低級(jí)烷?；?，_0_芳 基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2,環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C (0)-雜環(huán)基，或被羥基單-或二-取代的低 級(jí)烷基；R2選自低級(jí)烷基，被羥基單_或二-取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷硫基烷基，低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或是獨(dú)立地被商素或低 級(jí)烷基單_或二 _取代的，雜環(huán)基和芳基，所述芳基是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素單_或 二-取代的，并且R3是_低級(jí)烷基_氨基甲?；?通過(guò)環(huán)碳原子連接到所示的胺基上的未取代或取代的雜芳基，其中一個(gè)雜原子是氮， 該氮與所述連接環(huán)碳原子相鄰，所述取代的雜芳基在除了與所述連接碳原子相鄰的位置之 外的位置獨(dú)立地被選自以下基團(tuán)的基團(tuán)所取代低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，羧基，環(huán)烷基，芳基，2-氧代_噁唑烷-5-基甲 基，-N(低級(jí)烷基)2，2，2，_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基，-CH2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)， 叔丁基_ 二甲基_硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜 環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3] 二卩惡烷_4_基-乙酸叔丁酯，和獨(dú)立地 被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基輕基，商素，烷氧基，-N(低級(jí)烷基)2，-NH2，低 級(jí)烷?；图?jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級(jí)烷氧基羰基氨基， 或其藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式(Ib)其中
Z1, Z2, Z3相互獨(dú)立地是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，羥基，-NH2,鹵素，低級(jí)烷氧 基，-CF3, -OCF3, -S(CH3)，-S(O2)CH3, -CH2-芳基，雜芳基，氰基，低級(jí)烷?；琠0_芳 基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2,環(huán)烷基，雜環(huán)基，-C (0)-雜環(huán)基，或被羥基單-或二-取代的低 級(jí)烷基；R2選自低級(jí)烷基，被羥基單_或二-取代的低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基烷 基，低級(jí)烷硫基烷基，低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或是獨(dú)立地被商素或低 級(jí)烷基單_或二 _取代的，雜環(huán)基和芳基，所述芳基是未取代的或是獨(dú)立地被鹵素單_或 二-取代的，并且R4選自氧，低級(jí)烷基，商素，低級(jí)烷氧基羰基，氰基，羧基，環(huán)烷基，芳基，2-氧代-嗯唑 烷-5-基甲基，-N(低級(jí)烷基)2，2，2，- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基，-CH2- 二甲基-[1， 3] 二氧戊環(huán)，叔丁基_ 二甲基_硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代 的-CH2-芳基，雜環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，-6-(CH2) -2，2-二甲基-[1，3] 二U惡烷-4-基-乙酸叔 丁酯，和獨(dú)立地被以下基團(tuán)單_、二-或三-取代的低級(jí)烷基輕基，鹵素，烷氧基，-N(低級(jí) 烷基)2，-NH2,低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級(jí)烷氧基 羰基氨基，或其藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式Ib的式I化合物，其中Z1;Z2和Z3,相互獨(dú)立地是氫，三 氟甲基，氯，氟，溴，烷?；?，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，環(huán)戊基，乙氧基，甲氧基或甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式Ib的式I化合物，其中R4選自I-(S)-2，3-二羥基-丙 基，1- (R) -2，3- 二羥基-丙基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-乙基和2-甲氧基-乙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自低級(jí)烷基，環(huán)戊基， 環(huán)丁基，環(huán)己基，四氫吡喃基或四氫呋喃基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(S)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基_2_氧 代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -N- (5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代_2，5- 二氫-吡 咯-1-基)_丙酰胺，(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基)_丙酰胺，(⑶-3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-N- (3-甲基-[1， 2,4]噻二唑-5-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-N- (1-甲基-IH-吡 唑-3-基)-丙酰胺，(2- {3- [ (S) -3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰基氨 基]-吡唑-ι-基} _乙基)_氨基甲酸叔丁酯，(S) -3-環(huán)戊基-N- (5-氟-噻唑-2-基)-2- (4-甲氧基-2-氧代_2，5- 二氫-吡 咯-1-基)_丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-N-吡嗪_2_基-丙 酰胺，6- [ (S) -3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙?；被鵠-煙 酸甲酯，6- [ (S) -3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-煙酸，(S) -N- [1- (3-氰基-芐基)-IH-吡唑-3-基]-3-環(huán)戊基-2- (4-甲氧基-2-氧代-2， 5-二氫-吡咯-1-基)_丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- ((S) -2-甲 氧基-1-甲基-乙氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -2- (4-芐氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-3-環(huán)戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-異丙氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(4-環(huán)戊基氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N-[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-環(huán)己基氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [2-氧代-4-(四 氫-吡喃-4-基氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-環(huán)丁氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [ 1- (2-異丙氧基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-環(huán)戊基氧基_2_氧 代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [1- (2-甲氧基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-環(huán)戊基氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(4-異丙氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(4_異丙氧基-2-氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基)_丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (2-氧代-4-丙 氧基-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-異丙氧 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-2- [4- (2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N-噻 唑-2-基-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧 基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧 基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-[4-(2-甲氧基_苯氧基)_2_氧代-2， 5-二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- ((S) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧 基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯氧 基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-(四氫-呋喃-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-批唑-3-基]_2_[2-氧 代-4- (2-三氟甲基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基)-2-氧代-2， 5- 二氫-吡咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯氧基)_2_氧 代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-(四氫吡喃-4-基)-丙酰胺，3-叔丁氧基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯 氧基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N- [1- ((S) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，6- {⑶-3-環(huán)己基-2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]-丙 酰基氨基}_煙酸甲酯，6-[2-[4-(2，6_ 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_(四氫-吡 喃-4-基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，(S) -6-[2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_3_ (四氫-吡 喃-4-基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N-[1- (2-羥基-2-甲 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [ 1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N_[l_ ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，(S) -2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，6- {(S) -2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊 酰基氨基}_煙酸甲酯，(S) -2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2" [4-(2--氯-3-甲氧基_苯氧基)_-2-氧代-2，5-二氫.-吡咯--1-基]一ι-甲基[1-(2_ 羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基].-酰胺，(S) -2-[4-(2--氯-3-甲氧基_苯氧基)_-2-氧代-2，5-二氫.-吡咯--ι-基]一ι-甲基[l-((R-2，3- 二.羥基_丙基)_IH-吡唑--3-基]_酰胺，2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N_[l_(2-羥基-2-甲基-丙基)_IH-吡唑-3--基]-3-(四氫_吡喃基)_丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基_苯氧基)-2-氧代 _2，5二二氫-吡咯-ι-基]--N-[l-■(2基-2-甲基-丙基)_IH-吡唑-3--基]-3-(四氫_吡喃-ζ基)_丙酰胺，(R)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基_苯氧基)-2-氧代 _2，5二二氫-吡咯-ι-基]--N-[1-■(2基-2-甲基-丙基)_IH-吡唑-3--基]-3-(四氫_吡喃-ζ基)_丙酰胺，2- [4- (2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2， 3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)_丙酰胺，(S) -2-[4- (2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)戊 基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -2-[4- (2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)戊基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N-[ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-甲氧基-2-氧 代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S) -2-[4- (2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[l- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，1-{2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-丙酰基}-3-甲基-脲，2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2_ 氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3_(2，6_ 二氟-苯 基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-I-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯_2_基甲氧基)-2-氧 代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-I-H-吡唑-3-基]-丙酰 胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-I-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[1-( (R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-I-H-吡唑-3-基]-丙酰胺， (S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-I-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-批咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2_羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(⑶-2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- ((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_丙酰胺，6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)己 基-丙?；被鶀_煙酸甲酯，6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-丙?；被鶀_煙酸，(S) -2- [4- (2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己基-N-吡 嗪-2-基-丙酰胺鹽酸鹽，(S) -2-[4- (3-氯-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基㈠丙酰胺，6- {(S) -2- [4- (3-氯-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_ 環(huán) 己基_丙?；被鶀“煙酸甲酯，6- {(S) -2- [4- (3-氯-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_ 環(huán)己基-丙?；被鶀_煙酸，(S) -2-[4- (3-氯-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_丙酰胺鹽酸鹽，(S) -2-[4- (3-氯-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽，(S)-2-[4-(2, 3- 二氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺鹽酸鹽，(S)-2-[4-(2，3- 二氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 (1-甲基-IH-唑-3-基)-酰胺鹽酸鹽，⑶.-2--[4--(2，3-二二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5- 二氫-吡咯-ι-基].-4-甲基-戊((R).-2，2-.二甲基_-[1,3] 二氧戊環(huán)，4_基--甲基)_-IH--吡唑_-3-基]_酰胺，⑶.-2--[4--(2，3-二二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5- 二二氫-吡咯-1-基].-4-甲基-戊[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺鹽酸鹽，(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基戊酸 [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺鹽酸鹽，⑶--2--[4--(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1--基].-4-甲基-戊甲基LH-吡唑-3-基)-酰胺鹽酸鹽.，⑶--2--[4--(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1--基].-4-甲基-戊((R)--2，,2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)ι4-基-甲基)-IH--吡唑_-3-基]-酰胺，⑶--2--[4--(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1--基].-4-甲基-戊((R)--2’,3-二羥基-丙基)-IH-吡唑--3-基]-酰胺鹽菌!鹽，⑶--2--[4--(2-乙氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-吡咯-1--基].-4-甲基-戊[1-(2_羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺鹽酸鹽，(S)-3-環(huán)戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]4-[1-((1 )-2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-丙 酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)戊基-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-I-基]-N- [1- (2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-[2_氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧 基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺鹽酸鹽，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-甲氧基-乙基)-IH-唑-3-基]-2- [2-氧代-4- (2-三氟甲 基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺鹽酸鹽，(S) -2- [4- (2，3- 二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-2-基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代 _2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-2-基)-丙酰胺，(2S，4R) -2- [4- (2，3- 二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2S，4S) -2- [4- (2，3- 二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -4-甲基-2- [2-氧代-4- (3-三氟甲基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-I-基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-萘基氧基)_2，5_ 二氫-吡 咯-1-基]-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯基]-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2, 5- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊 酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-批咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3- (2-甲 氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸(3-環(huán) 丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3- (3， 3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲 基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸(3- 二 甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-批咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3- (4-甲 氧基-芐基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3- (4-甲 氧基-芐基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，(5- {⑶-2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊?；?氨基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲 氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-卩比咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3- (2-氧 代-丙基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，(S) -2- [4- (3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-I-基]_4_甲 基-戊酸[1- ((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， (S) -2-[4- (3-乙氧基-2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-I-基]_4_甲 基-戊酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (2,6- 二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 基-戊酸[1-((R)_2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， (S) -2-[4- (2,6- 二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 基-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-鄰甲苯氧基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊酸(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，(S) -4-甲基-2- (2-氧代-4-鄰甲苯氧基-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-戊酸{1- [2-(叔 丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-鄰甲苯氧基-2,5-二氫-吡咯-ι-基)-戊·陵[l-(2-羥基--乙基)_-IH-吡唑-3-基]_-酰胺，(S)-4-甲基-2-(2-氧代--4-鄰甲苯氧基_-2，5-二氫-吡咯-ι-基)-戊酸[1_((R)_-2，2-二甲基_[1,3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-4-甲基-2-(2-氧代--4-鄰甲苯氧基_-2，5-二氫-吡咯-ι-基)-戊酸[1_((R)_-2，3-二羥基_丙基)-IH-吡唑_-3-基]-酰胺，(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-鄰甲苯氧基-2,5-二氫-吡咯-ι-基)-戊!脧[l-(2--羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-3-羥基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-3-羥基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸(1-甲基-IH-吡唑-3-基)_酰胺，⑶-2--[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2_氧代-2,5-.二氫-吡咯-ι-基]-4-甲基-戊[1_((R).-2，2--二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4--基-甲基)_-IH-吡唑-3-基]_酰胺，⑶.-2--[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2_-氧代-2,5-.二氫-吡咯-ι-基]-4-甲基-戊[1-((R)_2，3-二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，⑶-2--[4--(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2--氧代-2，5-二氫-吡咯-1--基].-4-甲基-戊酸[1_((R).-2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-ζt-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]_酰胺，⑶-2--[4--(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2--氧代-2，5-二氫-吡咯-1-_基].-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3_ 二羥基-丙基)-IH-吡唑--3-基]-酰胺，⑶-2--[4--(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2--氧代-2，5-二氫-吡咯-1-_基].-4-甲基-戊酸U- [2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)_乙基]-IH-吡唑-3-基}-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸[I- (2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (2,6- 二氟-3-異丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲 -((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 4- (2,6- 二氟-3-異丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 -(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 4-(2-溴-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 -二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 4-(2-溴-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 -二羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，4-(3_氰基-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 -2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，4- (3- 二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲 -((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 4- (3- 二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲 -((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺鹽酸鹽， 4- (2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 -((R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)- IH-吡唑-3-基]-酰胺 4- (2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 -((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，基-戊酸[1 (S)-2-基-戊酸[1 ⑶-2-[1-((R)_2， ⑶-2-[1-((R)_2， (S)-2-[l-(2-羥基 (S)-2-基-戊酸[1 (S)-2-基-戊酸[1 (S)-2-基-戊酸[1 (S)-2-基-戊酸[1(S)-2-{4-[2-氟-3-(l-羥基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氫-1-基}--4--甲基-戊酸(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，⑶-2-[4 氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基[1-((R)--2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]_酰胺，(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基[1-((R)--2，3-二羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(3-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基[1-((R)--2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]_酰胺，(S)-2-[4-(3-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基[1_((R)_-2，3-二羥基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(3- {(S) -2- [4- (3-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 基-戊?；被鶀-吡唑-ι-基)_乙酸乙酯，(3- {(S) -2- [4- (3-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲 基_戊?；被鶀-吡唑-ι-基)_乙酸，(S) -2" [4- (3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2"氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[5- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，(S) -2- [4- (3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[5-(⑶-1，2- 二羥基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-I-基]_4_甲 基-戊酸[5- ((S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-I-基]_4_甲 基-戊酸[5-(⑶-1，2- 二羥基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊 酸吡嗪-2-基酰胺，(S)-2-{4-[3-(1，2- 二羥基-乙基)-2_氟-苯氧基]-2_氧代_2，5_ 二氫-吡 咯-1-基} -4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，(S) -2- [4- (3-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸(1-氨基甲酰基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，(S) -2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代 _2，5- 二氫-吡咯-1-基]-戊酸[1- ((R) -2， 3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2，6- 二氟-苯氧基)-2_ 氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N-[l-((R)_2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-丁酰胺，2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N_[l_ ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3- (1-氟-環(huán)戊基)-丙酰胺，(S) -2-[4- (3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-甲氧 基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氟-苯氧基)-2-氧代_2，5- 二氫-卩比咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)丁基-N- [1- ((R) -2，3-二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2- [4- (2-氯-3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_氟-4-甲基-戊 酸-[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_氟-4-甲 基-戊酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸[1- ((S) -2-氧代-P惡唑烷-5-基甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1-(⑶-3- 二乙基氨基-2-羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 [l-((S)-2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，⑶.-2--[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5.-二氫-吡咯-1-基]-i-甲基-((S)·-2，3--二羥基·-丙基)-IH-吡唑-3-基]_-酰胺，(R).-2--[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5.-二氫-吡咯-1-基]-i-甲基-((R).-2，3--二羥基·-丙基)-IH-吡唑-3-基]_-酰胺，⑶.-2--[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代_2,5- 二.氫-吡I洛-1-基]-3-基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)丁 基-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R) -6-[2-[4- (2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_3_ (四氫-吡 喃-4-基)-丙酰基氨基]-煙酸甲酯，(S) -N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯氧 基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-(四氫-呋喃-2-基)-丙酰胺，(S) -N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲氧基-苯氧 基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-(四氫-呋喃-2-基)-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 [1- ((R) -2-氨基-3-羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-苯基-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，2- 二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-3- (2-氟-苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3- (2-氟苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，2- 二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-3- (2-氟-苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3- (2,6- 二氟苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，2- 二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-3- (4-氟-苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3- (4-氟苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，2- 二甲 基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基-甲基)-IH-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3- (2-氯苯基)-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-戊酸 (5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸 (5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，([6- (3- {⑶-2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-[4R，6S] -4-甲基-戊?；被鶀-吡唑-1-基甲基)--2，2-二甲基"[1,3] M'院-4_基]__乙酸叔丁酯，(3R，5S) -6-(3--Ks)--2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5_:二氫-吡咯_-1-基]-4-甲基-戊?；被鶀_吡唑-1-基)-3，δ--二羥基-己!脧叔丁酯，(3R，5S) -6-(3--KS)- [4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5_:二氫-吡咯_-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)_3，5- 二羥基-己酸，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-異丙氧 基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (2-甲硫 基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-2_[2_氧 代-4- (2-丙基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，3- 二甲氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，3- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，5- 二氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，4- 二氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-芐氧基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_3_環(huán)己 基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(2，3- 二甲基-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -2- [4- (3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-2- [4- (3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [ 1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -2- [4- (3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [ 1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (3-甲氧 基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-2_[2_氧代-4- (3-三氟甲基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (2-氧代-4-間 甲苯氧基-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1Η-吡唑-3-基]-2_[2_氧 代-4- (3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- [4- (6-甲基-吡 啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (2-氧代-4-苯 氧基-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基_2_甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-環(huán)丁基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-環(huán)丁基)-丙酰胺，(R) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-環(huán)丁基)-丙酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基_2_甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(順式-3-甲基-環(huán)丁基)-丙酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲 基-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]_4，4- 二氟-丁酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-4-羥基-丁酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺，3-(2,6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6_ 二氟-苯氧基)_2_ 氧代 _2，5_ 二 氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-5，5- 二甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]酰胺，3-雙環(huán)[2.2. 1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5-二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代_2，5_ 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- ((R) -2，3- 二羥 基_丙基)-IH-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(3，4- 二氯-苯基氨基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)己基-N-[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2- (4-異丙基氨 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S) -3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基氨 基-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基)-丙酰胺(S)-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基} -4-甲基-戊酸(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，(S)-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基}-4_甲基-戊酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基}-4_甲基-戊酸[1-((R)_2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-1Η-吡 唑-3-基]-酰胺，(S)-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基} -4-甲基-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-{4-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基} -4-甲基-戊酸(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，(S)-4-甲基-2-[4-(l-甲基-IH-吲唑-4-基氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-戊酸[1- ((R) _2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4- (2-氨基-3-羥基-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2- [4-(苯并P惡唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊 酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -4-甲基-2- [4- (2-甲基-苯并嗯唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-戊酸[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2--{4--[4-((S)-2,3- 二 羥基-丙基)-苯氧基]-2-_氧代_-2,5- 二二氫-吡-1-基}--4-甲基_戊酸吡嗪-2-基酰胺，(S)-2--{4--[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-_氧代_-2,5- 二二氫-吡-1-基}--4-甲基_戊酸吡嗪-2-基酰胺，(S)-2--{4--[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-_氧代_-2,5- 二二氫-吡-1-基}--4-甲基_戊酸吡嗪-2-基酰胺，(S)-2--{4--[2-氟-3-(l-羥基·-ι-甲基-乙基)-苯氧基]--2-氧代-2,5-.二氫-吡-1-基}--4-甲基_戊酸吡嗪-2-基酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-己酸 [1-( (R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2R，4S) -2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2S，4S) -2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯基]_4_甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-己酸 [1-( (R) -2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基甲基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2R，4R) -2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(2S，4R) -2-[4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]_4_甲基-己酸 [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2- [4- (3-乙氧基-2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代-2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃_4_基)-丙 酰胺，(R)-2-[4-(3-乙氧基-2，6- 二氟-苯氧基)-2_氧代_2，5_ 二氫-吡 咯-1-基]-N- [1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃_4_基)-丙 酰胺或(2S，4S) -4-乙氧基-2- [4- (3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代_2，5- 二氫-吡 咯-1-基]-戊酸[1- (2-羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，(S) -2-[4- (3-乙氧基-2,6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-I-基]_4_甲 基-戊酸[1-(2_羥基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，2- [4- (2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥基_2_甲基-丙 基)-IH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，(S) -2- [4- (2，6- 二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-N- [1- (2-羥 基-2-甲基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-3-⑶-四氫-吡喃-2-基-丙酰胺，2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二氫-吡咯-1-基]-3- ((1R，3S，4R) -3，4- 二 氟_環(huán)戊基)-N- [1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-丙酰胺， 或其藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其是(S)-2- [4- (2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5- 二 氫_吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1- ((R) -2，3- 二羥基-丙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺，或其藥用鹽。
19.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的式I化合物或其藥用鹽和藥用載體。
20.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物。
21.用于治療糖尿病的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
23.一種用于治療代謝疾病和/或紊亂的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物對(duì)需要它的患者給藥的步驟。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物的方法，所述方法包括a)在酰胺偶聯(lián)試劑和堿存在下，將式(VIII)化合物
其中X，R1和R2如權(quán)利要求1中定義， 與式(IX)化合物反應(yīng)， R3-NH2(IX)，其中R3如權(quán)利要求1中定義，得到式I化合物
并且在需要時(shí)，將式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
25.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中X，R1，R2和R3如說(shuō)明書中定義。這些化合物及含有它們的藥物組合物可以用于治療代謝疾病和紊亂如II型糖尿病。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102007118SQ200980113416
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者史蒂文·約瑟夫·貝特爾, 約翰·A·布林克曼, 斯圖特·海登, 南希-愛倫·海恩斯, 羅伯特·弗朗西斯·凱斯特, 李·阿波斯托·麥克德莫特, 錢義民, 拉馬凱斯·薩拉布, 南森·羅伯特·斯科特, 杰斐遜·賴特·蒂利 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司