專利名稱：一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及5-羥甲基噻唑的工藝合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
5-羥甲基噻唑，分子式C4H5N0S，分子量115 5-羥甲基噻唑利托那韋是美國Abbott公司開發(fā)的一種HIV蛋白酶抑制劑，單獨使用或與洛匹那 韋組成復(fù)方制劑(Kaletra )用于治療艾滋病，是目前艾滋病治療過程中被廣泛采用的二線 藥物。5-羥甲基噻唑是利托那韋合成過程中所必須的三個中間體之一。 利托那韋美國Abbot公司在專利W09414436如下 和US5541206 如下 中公開了合成5-羥甲基噻唑的噻唑羧酸乙酯還原工藝。但這兩種工藝路線都不 適合工業(yè)化生產(chǎn)5-羥甲基噻唑。美國專利US6710182公開了一種2_氨基_5_羥甲基噻唑脫氨制備5_羥甲基噻唑 的工藝如下
丙烯醛用過氧化物合成環(huán)氧丙醛，然后和硫脲合成2-氨基-5-羥甲基噻唑，最后 脫氨合成5-羥甲基噻唑。美國Abbott 公司在專利 US5773625 和 US5959188 如下 中公開了 一種由2-氯-5-氯甲基噻唑為合成5-羥甲基噻唑的簡便方法。 2-氯-5-氯甲基噻唑經(jīng)水解合成2-氯-5-羥甲基噻唑，經(jīng)催化氫化脫氯合成5-羥甲基噻 唑。Abbott公司在專利US5712400如下 中同樣以2-氯-5-氯甲基噻唑為起始原料，在季胺類相轉(zhuǎn)移催化劑催化下與甲酸 鈉合成2-氯-5-噻唑甲酸甲酯，再經(jīng)水解合成2-氯-5-氯甲基噻唑，最后催化脫氯合成 5-羥甲基噻唑。上述兩專利，在還原步驟涉及使用高壓反應(yīng)釜，對批產(chǎn)量大小的產(chǎn)生限制作 用，且反應(yīng)過程易產(chǎn)生催化劑中毒現(xiàn)象。在專利US5712400的基礎(chǔ)上，湖南有色凱鉬生物有限公司對以2_氯_5_氯甲基噻 唑為起始原料合成5-羥甲基噻唑的工藝進行了改進，并申請專利CN10126100如下 在該專利中，2-氯-5-氯甲基噻唑與三水合醋酸鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后用鋅 粉在乙醇中還原噻唑甲基乙酸酯，再在氫氧化鈉水溶液中水解得到5-羥甲基噻唑，其工藝 比較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述技術(shù)方案中存在的缺陷，本發(fā)明公開一種一鍋煮法制備5-羥甲基 噻唑新工藝。具體工藝是所述的的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝是將2-氯-5-氯甲 基噻唑的水解產(chǎn)物直接在金屬/酸的作用下脫氯得到5-羥甲基噻唑。該工藝的關(guān)鍵步驟是 2-氯-5-羥甲基噻唑經(jīng)金屬/酸還原合成為5-羥甲基噻唑。專利US5773625和US5959188采用的方法都是加氫加壓在Pd/C催化下由2-氯-5-羥甲基噻唑合成5-羥甲基噻唑，此反 應(yīng)要把2-氯-5-羥甲基噻唑從前一步水解反應(yīng)中分離純化并達到較高純度才可進行催化 反應(yīng)，而且反應(yīng)過程易出現(xiàn)催化劑中毒。中國專利CN10126100中所述的工藝也需要將中間 體產(chǎn)物分離出來方可進行下一步反應(yīng)。一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑，其工藝路線是 所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝方法是水解2-氯-5-氯甲基噻唑得到 的2-氯-5-羥甲基噻唑，經(jīng)金屬/酸還原得到目的產(chǎn)物，再經(jīng)萃取，干燥，過濾，蒸餾得到 5-羥甲基噻唑。所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝，其特征是，5-羥甲基噻唑合成過程的 水解反應(yīng)和還原反應(yīng)先后在同一反應(yīng)器中完成，最終得到5-羥甲基噻唑，避免中間產(chǎn)物 2-氯-5羥甲基噻唑的分離過程。所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑，其特征是，還原反應(yīng)過程采用的金屬粉可選 用鐵粉、鋅粉或鋁粉；采用的酸可選用鹽酸、硫酸或乙酸，還原反應(yīng)溶劑可選用水、甲醇 或乙醇。所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝方法是若還原過程采用的金屬和酸分 別為鋅粉和濃鹽酸，則各原料的重量配比如下2-氯-5-氯甲基噻唑100鋅粉40-60濃鹽酸20-40水1000乙酸乙酯900-1200無水硫酸鈉40-60本發(fā)明的最大特點是5-羥甲基噻唑采用一鍋煮法制備，即該工藝的水解、還原等 兩步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中即可先后完成，且所得產(chǎn)物具有較高純度，可達到直接用于利托 那韋合成的要求。本發(fā)明工藝還具有合成方法簡單、易于操作、原材料易于采購等特點，可 有效降低5-羥甲基噻唑的成本，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價值。
具體實施例方式實例1 于250ml燒瓶中加入5g 2_氯_5_氯甲基噻唑和50g H20，80°C下加熱攪拌反應(yīng) 2hr，加入2. 5g鋅粉，緩慢滴加1. 3g濃鹽酸。加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，冷至室溫，過濾除 去過量的鋅粉。濾液減壓濃縮至原體積的1/5，用飽和NaHC03水溶液調(diào)pH約為9，過濾，濾 餅用10ml乙酸乙酯洗一次，濾液用乙酸乙酯250ml萃取。合并萃取液以及清洗濾餅的乙酸 乙酯，加入2. 5g無水Na2S04干燥后過濾，減壓除溶劑后得淺黃色油狀物2. 6g，收率68 %， 純度> 98%。
實例2 于5L燒瓶中加入300g 2-氯-5-氯甲基噻唑和3. 0L水，80°C下加熱攪拌反應(yīng)2hr， 加入150. 0g鋅粉，緩慢滴加75ml濃鹽酸。加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，冷至室溫，過濾除去 過量的鋅粉。濾液減壓濃縮至原體積的1/5，用飽和NaHC03水溶液調(diào)pH約為9，過濾，濾餅 用600ml乙酸乙酯洗一次，濾液采用3L乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗濾餅的乙酸乙 酯，加入150g無水Na2S04干燥后過濾，減壓除溶劑后得淺黃色油狀物152g，收率66%，純 度> 98%。實例3 于1500L反應(yīng)釜中加入90kg 2_氯_5_氯甲基噻唑和900kg水，升溫至80°C攪拌 反應(yīng)2hr，加入45kg鋅粉，緩慢滴加27kg濃鹽酸。加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，冷至室溫，過 濾除去過量的鋅粉。濾液減壓蒸出水約700kg，用飽和NaHC03水溶液調(diào)pH約為9，過濾， 濾餅用162kg乙酸乙酯洗一次，濾液采用810kg乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗濾餅 的乙酸乙酯，加入45kg無水Na2S04干燥后過濾，減壓除溶劑后得淺黃色油狀物48kg，收率 69%，純度> 98%。
權(quán)利要求
一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑，其工藝路線是F2009102516023C00011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝方法是水解2-氯-5-氯 甲基噻唑得到的2-氯-5-羥甲基噻唑，經(jīng)金屬/酸還原得到目的產(chǎn)物，再經(jīng)萃取，干燥，過 濾，蒸餾得到5-羥甲基噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝，其特征是，5-羥甲基噻唑 合成過程的水解反應(yīng)和還原反應(yīng)先后在同一反應(yīng)器中完成，最終得到5-羥甲基噻唑，避免 中間產(chǎn)物2-氯-5羥甲基噻唑的分離過程。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑，其特征是，還原反應(yīng)過程采用 的金屬粉可選用鐵粉、鋅粉或鋁粉；采用的酸可選用鹽酸、硫酸或乙酸，還原反應(yīng)溶劑可 選用水、甲醇或乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝方法是若還原過程采用 的金屬和酸分別為鋅粉和濃鹽酸，則各原料的重量配比如下2_氯-5-氯甲基噻唑100鋅粉40-60濃鹽酸20-40水1000乙酸乙酯900-1200無水硫酸鈉40-60。
全文摘要
本發(fā)明為一鍋煮法制備5-羥甲基噻唑工藝，起始原料2-氯-5-氯甲基噻唑在同一反應(yīng)器內(nèi)先后經(jīng)水解反應(yīng)和在金屬/酸共同作用下發(fā)生還原反應(yīng)最終合成5-羥甲基噻唑。本發(fā)明工藝新穎，操作簡便、安全，成本低廉，可滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求。
文檔編號C07D277/24GK101863853SQ20091025160
公開日2010年10月20日 申請日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者鄒春偉, 陳小峰 申請人:安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司