專利名稱：一種新的制備氯吡格雷及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種新的氯吡格雷的制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷是由法國(guó)賽諾非制藥公司(Sanofi)研制的一種抗血小板凝結(jié)劑藥物，是一種血小板聚集抑制劑，通過(guò)選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，同時(shí)氯吡格雷還能通過(guò)阻斷由ADP釋放引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷有兩種構(gòu)型，其中只有(S)-氯吡格雷顯示出血小板凝聚抑制活性，而(R)-氯吡格雷是沒(méi)有活性的，并且(R)-氯吡格雷的耐受性是(S)-氯吡格雷的1/40。目前，用于抗血小板凝集的常用藥物品種不多，不超過(guò)10個(gè)。氯吡格雷現(xiàn)已成為抗血小板凝集的標(biāo)準(zhǔn)用藥之一，其在美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額2005年排在辛伐他汀之后名列第二，在我國(guó)的大中城市，氯吡格雷也迅速取代以前的一些抗血小板凝聚用藥而名列頭名，因此開(kāi)發(fā)高純度的(s)-氯吡格雷具有很廣闊的市場(chǎng)前景。 氯吡格雷的開(kāi)發(fā)工藝國(guó)內(nèi)外現(xiàn)已有不少報(bào)道，主要集中在以下幾條路線
￡1、
solvent
5"昏
X
X=CI,Br 以a -鹵代苯乙酸和4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3，2_C]吡啶為起始原料，經(jīng)過(guò)拆分，成酯，取代而制得氯吡格雷堿。 此路線的主要缺點(diǎn)是起始物4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3，2_C]吡啶制備純化比較困
難，嚴(yán)重影響后面產(chǎn)物的收率和純度。
3<formula>formula see original document page 4</formula> 此路線以鄰氯苯甲醛，2-噻吩乙胺和氰化鈉為起始原料，經(jīng)縮合，水解，成酯，關(guān)環(huán)而得到氯吡格雷堿。 此路線的主要缺點(diǎn)是起始物之一為氰化鈉，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，而且光學(xué)拆分的
步驟比較靠后，嚴(yán)重影響產(chǎn)率。
<formula>formula see original document page 4</formula> 此路線以(R)-鄰氯扁桃酸為起始物，經(jīng)酯化，再轉(zhuǎn)化為(R)-磺酸酯乙酸衍生物，最后再跟4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶反應(yīng)制得(S)-氯吡格雷。跟路線a—樣，此路線也用到了4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶，而且(R)-鄰氯扁桃酸價(jià)格昂貴，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 另外，專利W098/39322還報(bào)道了下面的合成路線
以上路線存在反應(yīng)復(fù)雜，總產(chǎn)率和純度偏低的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新的簡(jiǎn)單實(shí)用經(jīng)濟(jì)的氯吡格雷合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，原料便宜易得、終產(chǎn)物純度高，總收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 1、首先用D-樟腦磺酸拆分鄰氯苯甘氨酸，水作溶劑，成鹽溫度為40-7(TC，反應(yīng)攪拌時(shí)間為0. 5-1. 5小時(shí)。
2、結(jié)束后用堿處理即得(s)-(+)-鄰氯苯甘氨酸(ni)。母液濃縮后用堿處理回收
(R) - (+)-鄰氯苯甘氨酸和D-樟腦磺酸。 3、將上步得到的(S)-鄰氯苯甘氨酸加入到溶劑里，如乙腈，在堿的存在下與2-噻吩乙醇衍生物進(jìn)行縮合，后處理通入鹽酸氣體得到中間體(S)-(+)-a - (2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽(IV)。 4、上步得到的中間體(IV)加入到甲醇里，冰浴下加入2. 0eq的二氯亞砜，加熱至30-45t:反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后濃縮得到(S)-(+)-ci-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(V)。 5、將中間體(V)在水或者酸類溶劑里進(jìn)行曼尼希關(guān)環(huán)得到氯吡格雷堿(VI)。
6、將氯吡格雷堿在合適溶劑中與硫酸成鹽得到最終產(chǎn)物硫酸氫氯吡格雷(I)。
本發(fā)明用D-樟腦磺酸拆分鄰氯苯甘氨酸，經(jīng)后處理后可回收樟腦磺酸，簡(jiǎn)單易行，同時(shí)用已知方法消旋回收得到的原料，可以重新投入反應(yīng)。鄰氯苯甘氨酸與2-噻吩乙醇衍生物反應(yīng)制備中間體(IV)為本路線的關(guān)鍵步驟，后處理過(guò)程中加入鹽酸氣體成鹽，明顯提高了收率和純度。 綜上所述，本發(fā)明制備(S)-氯吡格雷有如下優(yōu)點(diǎn) 1、本發(fā)明的制備方法所選用的原料都可以從市場(chǎng)直接便宜買到，反應(yīng)步驟少，收率高，大大節(jié)省了成本。 2、本發(fā)明采用對(duì)起始原料進(jìn)行拆分，無(wú)效對(duì)應(yīng)體在強(qiáng)堿下進(jìn)行消旋化，解決了現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)酯進(jìn)行拆分后消旋無(wú)效對(duì)應(yīng)體時(shí)碰到的酯被水解的問(wèn)題。 3、本發(fā)明的制備方法在拆分步驟完后直接與2-噻吩乙醇衍生物反應(yīng)制備中間體(IV)，明顯提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和光學(xué)純度。 4、本發(fā)明所有中間體都很容易純化，省去了現(xiàn)有技術(shù)中很多繁瑣的純化過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率。
具體實(shí)施例方式
下面為具體的實(shí)施方式舉例，以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說(shuō)明；但不應(yīng)將之視為對(duì)本發(fā)明的范圍限制。
實(shí)施例1 :(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸(III)的制備 在裝有磁力攪拌的250mL單口反應(yīng)中，加入10. Og(0. 0539mol)混旋的鄰氯苯甘氨酸，和13. 8g(0. 0595mol)D-樟腦磺酸，然后再加入100mL水，加熱至65。C溶解，保溫?cái)嚢?. 5小時(shí)后降至45t:過(guò)濾。濾液降至-l(TC放置6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用異丙醇(15mLX2)洗滌。母液濃縮至50mL， -l(TC再次結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌后合并所得白色固體，干燥后得產(chǎn)物9. 8g，純度99% ， e. e = 95% 。將此固體再加入到30mL水中，加熱至溶解，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾，用10mL水洗滌，干燥，得精制產(chǎn)物9.0g，純度99.5X， e.e = 99%。合并兩次母液，濃縮至干，得不純的(R)-(+)-鄰氯苯甘氨酸樟腦磺酸鹽。 將上述得到的(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸樟腦磺酸鹽加入到lOOmL異丙醇中，然后加入2. Og碳酸氫鈉，加熱至6(TC反應(yīng)2h。冷卻至-l(TC過(guò)夜，抽慮，濾餅用無(wú)水乙醚20mL洗滌，干燥后得產(chǎn)物4.0g。含量99.5%，
[a]25D = +115.8(c= l，甲醇)。母液含有D_樟腦磺酸鈉鹽，留置備用。
將上述得到的(R)-(+)-鄰氯苯甘氨酸樟腦磺酸鹽按同樣方法處理，得不純的(R)-(+)-鄰氯苯甘氨酸和含有D-樟腦磺酸鈉鹽的母液。將(R)-(+)-鄰氯苯甘氨酸加入15mL水中，加入2. 0g氫氧化鈉溶解，加熱至85t:反應(yīng)過(guò)夜。冷卻后用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5_6，降溫至ot:攪拌兩小時(shí)過(guò)濾得消旋的鄰氯苯甘氨酸5. Og。 合并上述兩次得到的含有D-樟腦磺酸鈉鹽的母液，濃縮至干得到D-樟腦磺酸鈉鹽，用少量水溶解后加入濃鹽酸至固體充分析出，過(guò)濾，濾餅用少量丙酮洗滌，干燥后得D-樟腦磺酸8. 2g，
[a ]25D = +21. 8。 實(shí)施例2 :(S)-(+)-a-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽(IV)的制備
取(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸18.6g(0. lmol)，加入到帶有磁力攪拌的250mL三口反應(yīng)瓶中，再加入100mL無(wú)水乙腈溶解，然后加入21g(0. 25mol)碳酸氫鈉和42g(0. 15mol)a _噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯，啟動(dòng)攪拌，升溫至80°C反應(yīng)48小時(shí)。過(guò)濾，濾液濃縮得油狀物；濾餅用乙酸乙酯(50mLX3)洗滌。將此前得到的油狀物用洗滌液乙酸乙酯溶解，快速攪拌下通入氯化氫氣體20分鐘，有大量白色固體析出，停止通入氯化氫氣體后冷卻至ot:保溫2小時(shí)過(guò)濾，濾餅用少量乙醚洗滌。母液濃縮至75mL冷藏過(guò)夜結(jié)晶，過(guò)濾洗滌后再次得到產(chǎn)物，合并產(chǎn)物，真空45t:干燥。得白色固體30g，將此固體加入到60mL乙酸乙酯乙醚=1 : 1的溶液中，升溫至回流保溫1小時(shí)后緩慢冷卻至0°C ，再保溫4小時(shí)過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，產(chǎn)物真空干燥后重25. 6g，含量98. 5% 。
實(shí)施例3 : a _噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯(VII)的制備 取a -噻吩乙醇12. 7g(0. lmol)投入到帶有磁力攪拌的250mL單口反應(yīng)中，加入25mL二氯甲烷和21mL(0. 15mol)三乙胺，冷卻至0。C。另取21g(0. 12mol)對(duì)甲苯磺酸溶入到40mL 二氯甲烷中，將此溶液慢慢滴入到反應(yīng)瓶中。滴畢后升至35t:反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)a -噻吩乙醇消失后加入0. 9g碳酸氫鈉和20mL水，再攪拌1小時(shí)，TLC檢測(cè)多余的對(duì)甲苯磺酰氯水解完畢后冷卻至室溫，再加入30mL水，攪拌10分鐘，分液后有機(jī)相再用水飽和食鹽水各洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，冷卻后得到黃褐色固體26. 8g，含量99%。 實(shí)施例4:(S)-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽(V)的制備 取上述制備的(S)-(+)-a-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽(IV) 4. Og (0. 012mol)加入到帶有磁力攪拌的50mL單口反應(yīng)瓶中，然后再加入30mL無(wú)水甲醇，冷卻至Ot:，滴入1. 7mL(0. 023nol) 二氯亞砜，滴畢后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后升溫至4(TC反應(yīng)12小時(shí)。TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，濃縮至干，加入10mL EA攪拌0. 5
小時(shí)，過(guò)濾得產(chǎn)物3. 8g，收率:90% ;純度99%。 實(shí)施例5 : (S)-氯吡格雷堿(VI)的制備 將上述得到的lOg(O. 029mol)中間體(V)加入到60mL 37%甲醛溶液中升溫至6(TC反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7_8，再加入乙酸乙酯50mL萃取，分液后水相再用乙酸乙酯30mL萃取一次，合并乙酸乙酯后用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉
6
干燥，濃縮得到淺黃色油狀物(S)-氯吡格雷堿(VI) 8. 5g，含量99X。 e. e = 98%。
實(shí)施例6 : (S)-氯吡格雷堿(VI)的制備 取(S)-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)_2-(2-氯苯)乙酸甲酯鹽酸鹽(V) lOg(O. 029mol)，加入到50mL乙酸乙酯和30mL水中，快速攪拌，再慢慢加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8-9，分液，水相用乙酸乙酯20mL萃取一次，合并乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌后再用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得8. 8g油狀物。 另取多聚甲醛1. 0g，加入到50mL無(wú)水甲酸中。加熱至6(TC溶解，冷卻后加入到上訴油狀物中，加熱至45t:反應(yīng)至中間體(V)消失。反應(yīng)結(jié)束后濃縮，殘留物用50mL乙酸乙酯溶解，再加入40mL水，攪拌10分鐘后分液，水相用乙酸乙酯20mL再萃取一次。合并乙酸乙酯后用飽和食鹽水30mL洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得黃色油狀物9. lg，含量95X，e. e = 98%。 實(shí)施例7 :硫酸氫氯吡格雷(I)的制備取上述制備的氯吡格雷堿10g，加入到20mL丙酮中，冷卻至5-l(TC，另用10mL丙酮溶解1. 7mL濃硫酸，慢慢滴加到氯吡格雷堿丙酮溶液中，滴畢后保溫0. 5小時(shí)后升至10-15t:靜置結(jié)晶，12小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用少量冷卻丙酮洗滌，干燥，得白色固體9. 5g。熔點(diǎn)195-198°C。 [a]25D = 56° (c = 1，甲醇)；含量99. 5% 。
實(shí)施例8 :硫酸氫氯吡格雷(I)的制備 取上述制備的氯吡格雷堿10g，加入到30mL乙酸乙酯中，冷卻至5-l(TC，另用10mL乙酸乙酯溶解1. 7mL濃硫酸，慢慢滴加到氯吡格雷堿丙酮溶液中，快速攪拌，滴畢后保溫0. 5小時(shí)后升至10-15。C攪拌2小時(shí)過(guò)濾， 濾餅用少量冷卻乙酸乙酯洗滌，干燥，得白色固體ll. 5g。熔點(diǎn)189-192°C。 [a ]25D=55.8° (c = 1，甲醇)；含量99. 5%。 以上所舉具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的直觀舉例描述，其所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以以此為基礎(chǔ)進(jìn)行修改或補(bǔ)充但不會(huì)偏離本發(fā)明所附權(quán)利要求書的定義范圍。
權(quán)利要求
一種制備氯吡格雷的新方法，該方法包括以下步驟(1)將結(jié)構(gòu)式為(II)的鄰氯苯甘氨酸外消旋體加入到溶劑中，然后加入D-樟腦磺酸，加熱溶解過(guò)濾，冰浴下冷卻結(jié)晶，母液濃縮再度結(jié)晶，過(guò)濾后再用堿處理得到結(jié)構(gòu)式為(III)的化合物(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸，同時(shí)回收D-樟腦磺酸。母液濃縮至干，消旋化后重新投入反應(yīng)。(2)將結(jié)構(gòu)式為(III)的化合物(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸與結(jié)構(gòu)式(VII)為的化合物在溶劑中進(jìn)行加熱，堿性化合物為縛酸劑反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后再用鹽酸處理并重結(jié)晶制得結(jié)構(gòu)式(IV)化合物(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽?；衔?VII)中X＝OTs，I，Br。(3)將(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽加入到甲醇中溶解，冰浴下加入二氯亞砜，然后升溫至25-60℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束濃縮結(jié)晶制得(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(V)化合物。(4)將(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(V)與甲醛溶液或者是多聚甲醛在溶劑中加熱至35-75℃進(jìn)行反應(yīng)制得產(chǎn)物(S)-氯吡格雷堿(VI)。(5)將(S)-氯吡格雷堿(VI)在合適的溶劑中與硫酸成鹽，得到硫酸氫氯吡格雷(I)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟a中所選溶劑為水，丙酮或甲醇一種或多種，優(yōu)選水，鄰氯苯甘氨酸和D-樟腦磺酸的摩爾比為l : 1.2，所用堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟b中所用堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，磷酸二氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氨水，三乙胺，DBU，吡啶。優(yōu)選為碳酸氫鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟b中所用溶劑為乙腈，乙醇，DMF，二氯甲烷，優(yōu)選為乙腈，溶劑與式(IV)重量比為4-10 : l，反應(yīng)加熱溫度為60-85°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟b中所用化合物(VII)為2-噻吩乙醇對(duì)甲苯磺酸酯，2-(2-溴乙基)噻吩或2-(2-碘乙基)噻吩。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟b中產(chǎn)物重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸乙酯和乙醚。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟c中(S)-(+)-a-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸鹽酸鹽與二氯亞砜的摩爾比為1 : 1-1 : 3，反應(yīng)溫度為15-6(TC，優(yōu)選為30-35°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷制備方法其特征在于步驟d中所用甲醛或多聚甲醛濃度為30% _40%，所用溶劑為水，冰乙酸，甲酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷硫酸氫鹽制備方法其特征在于步驟e中所用溶劑為酮類，酯類，優(yōu)選為丙酮。溫度控制在5-45t:，優(yōu)選為10-15°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的氯吡格雷化合物的制備方法，以式(II)化合物為原料，經(jīng)光學(xué)拆分得式(III)化合物，式(III)化合物經(jīng)取代反應(yīng)即得到式(IV)化合物，進(jìn)一步地式(IV)經(jīng)過(guò)酯化成鹽得化合物(V)，化合物(V)再經(jīng)曼尼希關(guān)環(huán)得到最終產(chǎn)物氯吡格雷(VI)化合物?；衔?VI)最后再與硫酸成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物(I)。由本發(fā)明方法制備氯吡格雷化合物，原料易得、價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，總收率較高，是適合于工業(yè)化生產(chǎn)的氯吡格雷新的完整的合成路線。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101787032SQ20091023469
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者劉福雙, 周燕, 沈立新, 袁利 申請(qǐng)人:無(wú)錫好芳德藥業(yè)有限公司