專利名稱：3-取代-4-酮-14-甲氧基松香烷類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-取代-4-酮-14-甲氧基松香烷類化合物、其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng) 域中的用途，具體涉及18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷_8， 11，13-三烯-4-酮(式11所示化合物)、其制備方法以及其在制備雷酚內(nèi)酯甲醚中的用途。
背景技術(shù)：
雷酚內(nèi)酯甲醚(式l所示化合物)是從雷公藤屬植物中分離出的二萜化合物，也
是合成雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)(式12所示化合物)的重要中間體。人們往往從雷公
藤屬植物中提取雷酚內(nèi)酯(又稱山海棠素，Hypolide)(式13所述化合物)，通過(guò)甲醚化為
雷酚內(nèi)酯甲醚后來(lái)半合成雷公藤內(nèi)酯醇，以解決雷公藤內(nèi)酯醇資源不足的問(wèn)題。然而雷酚
內(nèi)酯的自然資源也十分有限，因此必須從合成的手段來(lái)解決這一問(wèn)題。
國(guó)外已有許多文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤內(nèi)酯醇的全合成，他們利用各種原料采取不同路 線都合成到了雷酚內(nèi)酯甲醚這一重要的中間體，但大多數(shù)路線難以兼顧便宜易得的原料和 適合于工業(yè)化生產(chǎn)這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供如下式11所示的化合物18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫 基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述18，19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯 基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮的制備方法。 本發(fā)明的還一 目的是提供上述18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲 氧基松香烷_8， 11， 13-三烯-4-酮的用途。 本發(fā)明的又一 目的是提供上述制備方法涉及的中間體。
6
本發(fā)明涉及的式11所示化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟
a、將式2所示化合物中的羧基進(jìn)行甲酯化保護(hù)，得到式3所示化合物(7(8)， 13 (14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯)
<formula>formula see original document page 7</formula> 所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二 氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，優(yōu)選為丙酮； b、將式3所示化合物中的八13'14雙鍵進(jìn)行雙羥化得到式4所示化合物(1313，
14 13 - 二羥基松香烷_7 (8)-烯-18-羧酸甲酯)<formula>formula see original document page 7</formula> 所述的雙羥化所采用的試劑包括高錳酸鉀(KMn04)、四氧化鋨(0s04) 、二水合鋨酸 鉀(K20s04. 0120)2)、四氧化釕(Ru04)、苯甲酸銀-碘復(fù)合試劑(PhC02Ag， 12)或AD-mixP試 劑(其含有(DHQD)2-PHAL、 K20s02(0H)4、 K3Fe(CN)6、 K2C03四種物質(zhì))等，優(yōu)選為四氧化鋨 (Os04)、二水合鋨酸鉀(K20s04. 0120)2)、四氧化釕(Ru04)或AD-mixP試劑；
所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF、匿SO或叔丁醇等；優(yōu)選丙酮、 叔丁醇、四氫呋喃或吡啶； c、將式4所示化合物中的C14 13 -羥基氧化得到式5所示化合物(13 P -羥基松香
烷-7 (8)-烯-14-酮-18-羧酸甲酯)<formula>formula see original document page 7</formula> 所述的氧化所使用的氧化劑包括二水合重鉻酸鈉(Na2Cr207 2H20)、重鉻酸鉀 (K2Cr207)、三氧化鉻(Cr03)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、四氧化釕(Ru04) 、二 苯聯(lián)硒-叔丁基過(guò)氧化氫復(fù)合試劑、鉻酸二叔丁酯(t-Bu)^rO》、雙氧水01202)、三氧化鉻二吡啶鹽(Collins試劑)或二甲基亞砜-三氧化硫吡啶復(fù)合試劑等，優(yōu)選為重鉻酸吡啶 鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、二苯聯(lián)硒-叔丁基過(guò)氧化氫復(fù)合試劑、三氧化鉻二吡啶鹽 (Collins試劑)或二甲基亞砜-三氧化硫妣啶復(fù)合試劑；最優(yōu)選為二甲基亞砜-三氧化硫 吡啶復(fù)合試劑； 所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或匿SO等，優(yōu)選為DMS0、二氯 甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、苯或甲苯； d、在酸的作用下將式5所示化合物的1313-羥基脫水同時(shí)AU-烯重排至C環(huán)得
式6所示化合物(14-羥基松香烷_8， 11， 13-三烯-18-羧酸甲酯) 所述的酸包括硫酸(H2S04)、氯化鋅(ZnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3. Et20) 、二氯化鈷 (CoCl》、三氯化鈰(CeCl》、對(duì)甲苯磺酸(TsOH)、氯化鋁(A1C13)或氯化鐵(FeCl3)等，優(yōu)選 為硫酸0^04)、三氯化鈰(CeCg、對(duì)甲苯磺酸(Ts0H)、氯化鋁(A1C13)或氯化鐵(FeCl3);
所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二 氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，優(yōu)選為DMS0、二氯 甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯； e、在堿的作用下，將式6所示化合物中的C14-酚羥基進(jìn)行甲醚保護(hù)得到式7所示
化合物(14-甲氧基松香烷-8，ll，13-三烯-18-羧酸甲酯) 所用的堿可以為咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、NaH或KH等，優(yōu)選為碳酸鉀、三乙胺、 妣啶、腿或KH ; 所用溶劑可為丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、
苯、乙酸乙酯、DMF或匿S0等，優(yōu)選DMF、乙腈、四氫呋喃、妣啶、二氯甲烷或丙酮。 f 、將式7所示化合物中的C18-酯基進(jìn)行水解得到式8所示化合物(14-甲氧基松
香烷-8， 11， 13-三烯-18-羧酸)
所用溶劑可為丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 苯、乙酸乙酯、DMF、 DMSO、甲醇或乙二醇等，優(yōu)選為甲醇、DMF、乙腈、四氫呋喃、妣啶、二氯甲
烷、丙酮或乙二醇； g、將式8所示化合物中的C18-羧基與草酰氯反應(yīng)得到酰氯中間體，直接與1-羥 基-2 (1H)-吡啶硫酮鈉鹽反應(yīng)重排得到硫醚中間體后，加入氧化劑氧化硫醚成亞砜后加熱 消除得到環(huán)外烯式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19) ，8， 11， 13-四烯)
所用的氧化劑包括雙氧水(H202)、間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)、過(guò)硫酸氫鉀(KHS05)、 高錳酸鉀(KMnO》、三氧化鉻(CrO》、次氯酸鈉(NaC10)、過(guò)氧乙酸(CH3C03H)、過(guò)氧三氟乙酸 (CF^03H)、過(guò)氧化苯二甲酸鎂鹽(匪PP)、二甲基雙環(huán)氧乙烷、次氯酸叔丁基鹽(t-BuOCl)、 次氯酸鈣(Ca (0C1) 2) 、 二氧化錳(Mn02) 、 N-氧代-N-甲基嗎啉(NMO) 、 Oxone、溴酸鈉 (NaBr03)、 N-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶或過(guò)釕酸四正丁基銨鹽(n_Pr)4N+ Ru04—)等， 優(yōu)選為雙氧水01202)、間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)、 Oxone、過(guò)硫酸氫鉀(KHSOs)、次氯酸鈣 (Ca(0Cl)2)、次氯酸鈉(NaC10)、過(guò)氧乙酸(CH3C03H)、過(guò)氧三氟乙酸(CF3C03H)或過(guò)氧化苯二 甲酸鎂鹽(匪PP); 所用溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二 氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、匿F或匿SO等，優(yōu)選為二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、四 氫呋喃、丙酮、甲醇、氯仿或乙醚。 h、將式9所示化合物中的A^8-烯雙鍵氧化切斷成C-4-酮羰基得到式IO所示化
合物(18，19-去二甲基-14_甲氧基松香烷-8，ll，13-三烯-4-酮)； 所述的氧化所使用的氧化劑包括高錳酸鉀(KMn04)、三氯化釕高碘酸鈉復(fù)合試劑、
9高錳酸鉀高碘酸鈉復(fù)合試劑、四氧化鋨高碘酸鈉復(fù)合試劑、鋨酸鉀高碘酸鈉復(fù)合試劑、臭氧
(03)或四醋酸鉛(Pb(0Ac)4);優(yōu)選為三氯化釕高碘酸鈉復(fù)合試劑、高錳酸鉀高碘酸鈉復(fù)合
試劑、四氧化鋨高碘酸鈉復(fù)合試劑、鋨酸鉀高碘酸鈉復(fù)合試劑或臭氧(03); 所用溶劑可為丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、
四氯化碳、甲醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、匿F或匿SO等，優(yōu)選為四氯化碳、乙酸乙酉旨、乙腈、四氫
呋喃、二氯甲烷或甲醇。 i、在堿的作用下將式10所示化合物與二硫化碳作用，隨后在碘甲烷的作用下得 到式11所示化合物(18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮);
<formula>formula see original document page 10</formula> 所述的堿包括氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、叔丁醇鉀(tBuOK)、正丁基鋰 (nBuLi)、叔丁基鋰、仲丁基鋰、氫化鈉(NaH)、氫化f丐(CaH2)、氫化鉀(KH)、甲基鋰(LiCH3)、 甲醇鈉^&0(^3)、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)或 六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)等，優(yōu)選為六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺 基鈉(NaHMDS)、氫化鈉(NaH)、叔丁醇鉀(tBuOK)、正丁基鋰(nBuLi) 、2，6-二叔丁基-4-甲 基_苯氧基鋰或氫化鉀(KH); 所用溶劑可為丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 四氯化碳、苯、甲苯、匿F或匿SO等；優(yōu)選為四氯化碳、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或匿SO。
本發(fā)明還提供了式11所示化合物在制備式1所示化合物中的用途，其特征在于， 式11所示化合物通過(guò)如下方法制備雷酚內(nèi)酯甲醚三甲基碘化硫嗡在堿的作用下生成二 甲基亞甲基锍后，直接與式11所示化合物進(jìn)行葉立德反應(yīng)得到環(huán)氧中間體，不經(jīng)過(guò)分離純
化直接與鹽酸的甲醇溶液反應(yīng)得到雷酚內(nèi)酯甲醚(即式1所示化合物)
<formula>formula see original document page 10</formula> 所述的堿包括氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、叔丁醇鉀(tBuOK)、正丁基鋰 (nBuLi)、叔丁基鋰、仲丁基鋰、氫化鈉(NaH)、氫化f丐(CaH2)、氫化鉀(KH)、甲基鋰(LiCH3)或 甲醇鈉(NaOCH3)等；優(yōu)選為氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)、甲基鋰(LiCH3)、氫氧化鈉(NaOH)、 氫氧化鉀(KOH)、叔丁醇鉀(tBuOK)或正丁基鋰(nBuLi); 所用溶劑可為丙酮、吡啶、乙腈、l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、苯、甲苯、匿F或匿SO等，優(yōu)選為四氯化碳、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或匿SO。
本發(fā)明尋找到一條新穎的、高收率、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成雷酚內(nèi)酯甲醚的方法， 具體是采用左旋松香酸(即式2所示化合物)為原料，經(jīng)過(guò)式4所示化合物(13 13 ， 14 13 - 二 羥基松香烷_7 (8)-烯-18-羧酸甲酯)、式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三 烯-18-羧酸甲酯)、式9所示化合物(18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19) ，8， 11， 13-四 烯)、式10所示化合物(18，19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮)、式11 所示化合物(18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三 烯-4-酮)等幾個(gè)主要中間體化合物，以十步反應(yīng)，18.7%的總收率合成出產(chǎn)物雷酚內(nèi)酯甲 醚。上述方法的優(yōu)勢(shì)在于原料的便宜易得、合成路線較短、較好的收率和可適合用于工業(yè)化 生產(chǎn)。此收率目前在本領(lǐng)域中是比較高的。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡述，其并不用于限制本發(fā)明。 下述實(shí)施例中，熔點(diǎn)由Buchi 510熔點(diǎn)儀測(cè)定，核磁共振由BrukerAMX-400型和
Varian型核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為卯m ;質(zhì)譜和高分辨由Fi皿igan
MAT-95型高分辨質(zhì)譜儀測(cè)定；柱層析用硅膠200-300目，青島海洋化工廠生產(chǎn)；TLC硅膠板
為煙臺(tái)化工廠生產(chǎn)的HSGF-254型薄層層析預(yù)制板。 式2所示化合物從Aldrich公司直接購(gòu)買。 實(shí)施例一式3所示化合物(7(8)，13(14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯)的制備
將式2所示化合物(lOOg，O. 331mol)溶于500ml丙酮中，室溫下加入碳酸鉀 (45. 7g，0. 331mol)和硫酸二甲酯(31. 36ml，0. 331mol)反應(yīng)5小時(shí)后，加入50ml氨水淬滅 反應(yīng)，減壓旋干其中大部分溶劑后，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，清水、飽 和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，得式3所示化合物(無(wú)色油狀物，
103. 55g)，收率為99%。
[ a ]23D-65. 3(c 0. 49， CHC13) 力NMR (CDC13， 300MHz) S = 5. 77 (s， 1H) ， 5. 41 (m， 1H) ， 3. 63 (s， 3H) ， 2. 22 (m， 1H)，
1. 25(s，3H) ， 1. 01 (d， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. 00 (d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 82(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 179. 0， 145. 3， 135. 5， 122. 4， 120. 6， 51. 8， 50. 9， 46. 6，
45. 1，38. 3，37. 1，34. 9，34. 5，27. 5，25. 7，22. 5，21. 4，20. 8， 18. 1， 17. 0， 14. 0. EI MS(70eV，m/z) :316 (M+， 100% )。 實(shí)施例二 式4所示化合物(1313 ，1413-二羥基松香烷-7(8)-烯-18-羧酸甲酯) 的制備
11
<formula>formula see original document page 12</formula>
將式3所示化合物(lOOg，O. 316mol)溶于丙酮(500ml)和水(500ml)中，加入 NMO(N-甲基嗎啉-N-氧化物)(44. 5g，0. 380mol)、妣啶(30. 7g，0. 316mol)和二水合鋨酸鉀 (0. 23g， 0. 0006mol)，回流攪拌3天，加入200ml亞硫酸氫鈉飽和溶液淬滅反應(yīng)，減壓旋干其 中大部分溶劑后，加入乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，5%鹽酸、清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú) 水化2504干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式4所示化合物(白 色固體，50g)，回收原料(30g)，按回收原料合并計(jì)算收率為65% 。
mp :105-107。C ;[a ]25D_0. 57 (c 0. 7， CHC13) 力NMR (CDC13， 300MHz) S = 5. 87 (m， 1H) ， 3. 94 (s， 1H) ， 3. 62 (s， 3H) ， 2. 14 (s印t， J =6. 9Hz， 1H) ， 1. 99 (m， 1H) ， 1. 88(dd， J = 12， 3. 6Hz， 1H) ， 1. 86(d， J = 11. 7Hz， 1H) ， 1. 76 (m， 1H) ， 1. 73 (m， 1H) ， 1. 70 (m， 2H) ， 1. 65 (m， 1H) ， 1. 53 (m， 2H) ， 1. 40 (d， J = 3. 48Hz， 1H) ， 1. 37 (d， J = 3. 16Hz，lH)，1. 31(dd， J = 13. 2， 2. 8Hz， 1H) ， 1. 25 (s， 3H) ， 1. 11 (m， 1H) ， 0. 93 (d， J = 6. 7Hz，3H) ，0. 90 (d， J = 7Hz，3H) ，0. 85(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 179. 2， 137. 9， 120. 0， 76. 3， 73. 3， 52. 0， 51. 3， 46. 5，
44. 7，39. 1，36. 9，35. 3，33. 1，26. 4，25. 0， 19. 3， 18. 0， 17. 9， 17. 5， 16. 4， 15. 6.HRMS-EI :m/z C21H3404 [M]+計(jì)算值350. 24516 ;實(shí)測(cè)值350. 24535。 實(shí)施例三式5所示化合物(13 13 -羥基松香烷-7 (8)-烯_14_酮_18_羧酸甲酯)
的制備<formula>formula see original document page 12</formula> 方法一 將式4所示化合物(46g，0. 131mol)溶于500ml四氯化碳中，加入二苯聯(lián) 硒(45. 5g，0. 144mol)和2. 2M叔丁基過(guò)氧化氫的二氯甲烷溶液(143ml，0. 314mol) ， Ar氣 保護(hù)反應(yīng)體系，回流攪拌2小時(shí)后，加入50ml亞硫酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應(yīng)，減壓旋干其 中大部分溶劑后，加入EtOAc萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干 燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式5所示化合物(無(wú)色油狀物， 34. 4g)，收率75X。 方法二將式4所示化合物(29. 2g，0.083mo1)置于1L的三口瓶中，抽真空后氬 氣保護(hù)反應(yīng)體系，加入二甲基亞砜(5. 9ml，0. 083mol)和30ml 二氯甲烷，冰水浴冷卻反應(yīng)體系，加入三乙胺(12ml，0.083mo1)和三氧化硫吡啶復(fù)合物(13. 3g， 0. 083mol)，反應(yīng)2小時(shí) 后，加入150ml乙酸乙酯和80ml飽和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，用清水、5%的鹽酸、飽和食 鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式5所 述化合物(無(wú)色油狀物，26. lg)，收率90X。
[ a ]24D+55. 8(c 0. 9， CHC13) 力NMR (CDC13， 300MHz) S = 6. 98 (s， 1H) ， 3. 63 (s， 3H) ， 2. 29 (m， 1H) ， 2. 05 (m， 1H)， 2. 01 (m， 2H) ， 1. 88 (m， 1H) ， 1. 80 (m， 1H) ， 1. 85 (m， 1H) ， 1. 79 (m， 1H) ， 1. 68 (m， 1H) ， 1. 65 (m， 2H)， 1. 57(m，2H) ， 1. 29(dd， J = 11. 6， 5. lHz， 1H) ， 1. 23(s，3H) ， 1. 13 (m， 1H) ，0. 88 (d， J = 6. 7Hz， 3H) ，0. 77 (d， J = 6. 7Hz，3H) ，0. 74(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 204. 2， 178. 5， 137. 9， 135. 2， 77. 6， 52. 0， 50. 9， 46. 1，
44. 1，37. 6，37. 0，35. 5，34. 8，31. 4，26. 4， 18. 9， 17. 8， 16. 6， 16. 5， 16. 1， 13. 5.匪S(FAB)m/z C21H3204Na計(jì)算值，371. 2198 ;實(shí)測(cè)值，371. 2192。 實(shí)施例四式6所示化合物(14-羥基松香烷-8， 11， 13-三烯_18_羧酸甲酯)的
制備 將式5所示化合物(50g，0. 144mol)溶于500ml甲苯中，加入對(duì)甲苯磺酸(21. 8g，
0. 115mol)，加熱回流攪拌15小時(shí)，直接蒸干溶劑，硅膠柱層析過(guò)柱分離，得式6所示化合物 (無(wú)色油狀物，40. 6g， 0. 123mol)，收率85. 6% 。 [a ]25D+7. 7(c 1. 0， CHC13) 力NMR (CDC13， 300MHz) S = 7.02(d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 6. 84 (d， J = 8. 3Hz，lH)， 4. 62(s， 1H) ，3. 66(s，3H) ，3. 13(s印t， J = 6. 8Hz， 1H) ， 2. 75 (dd， J = 16. 5， 6. 9Hz， 1H)， 2. 65 (m， 1H) ， 2. 28 (d， J = 12. 2Hz， 1H) ， 2. 22 (dd， J = 12. 7， 1. 9Hz， 1H) ， 1. 82—1. 62 (m， 5H)，
1. 56-1. 43(m，2H) ， 1. 28(s，3H) ， 1. 24(d， J = 3. 7Hz， 6H) ， 1. 21 (s， 3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 179. 1 ， 150. 2， 148. 3， 130. 2， 123. 3， 120. 6， 116. 2， 51. 9，47. 6，44. 2，38. 1，36. 9，36. 6，26. 8，25. 0，23. 9，22. 7，22. 5，21. 0， 18. 6， 16. 5.
EI MS (70eV， m/z) :330 (M+) ， 255 (100 % )。 實(shí)施例五式7所示化合物(14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯_18_羧酸甲酯) 的制備
將式6所示化合物(200g，0. 578mol)溶于IL丙酮中，加入碳酸鉀(96g，0. 693mol) 和硫酸二甲酯(54. 7ml，0. 578mol)，室溫反應(yīng)24h，過(guò)濾，減壓旋干其中大部分溶劑后，加入 乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò) 濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式7所示化合物(白色固體，206g)， 收率99%。 mp :84-86。C ; [ a ]20D+44(c 0. 19， CHC13) 力NMR(CDC13， 300MHz) S = 7. 10 (d， J = 8. lHz， 1H) ， 7. 02 (d， J = 8. lHz，lH)， 3. 70(s，3H) ，3. 67(s，3H) ，3. 28(s印t， J = 6. 8Hz， 1H) ， 2. 96 (dd， J = 6. 4， 17. 6Hz， 1H)， 2. 78 (m， 1H) ， 2. 27 (d， J = 12. 4Hz， 1H) ， 2. 21 (dd， J = 10. 7， 1. 7Hz， 1H) ， 1. 82—1. 62 (m， 5H)， 1. 56-1. 43(m，2H) ， 1. 28(s，3H) ， 1. 22(d， J = 3. 7Hz，6H) ， 1. 20(s，3H);
13C NMR(CDC13， lOOMHz) S = 179. 1 ， 154. 8， 148. 5， 138. 0， 128. 4， 123. 7， 120. 2， 60. 4,51. 8，47. 5，44. 6,38. 1,37. 1,36. 5,26. 0,25. 1，24. 5,23. 9,23. 8,21. 2， 18. 5， 16. 4.
EI MS (70eV， m/z) :344 (M+) ， 269 (100 % )。 實(shí)施例六式8所示化合物(14-甲氧基松香烷_8， 11， 13-三烯-18-羧酸)的制 備<formula>formula see original document page 14</formula>
將式7所示化合物(150g，0. 417mol)溶于500ml乙二醇中，加入氫氧化鉀(23. 3g， 0. 417mol)和蒸餾水(50ml)，加熱到80。C左右攪拌過(guò)夜，反應(yīng)體系倒入大量冰水中，加入稀
鹽酸調(diào)節(jié)ra為6-7，此時(shí)析出大量白色固體，過(guò)濾固體，水洗，干燥，得式8所示化合物(白
色固體，140g)，收率為97%。 mp :162-164。C ; [ a ]24D+57. 6 (c 0. 59， CHC13) 力NMR(CDC13， 300MHz) S = 7. 10 (d， J = 8. lHz， 1H) ， 7. 02 (d， J = 8. lHz，lH)， 3. 74(s，3H) ，3. 30(s印t， J = 6. 8Hz， 1H) ， 3. 00 (dd， J = 6. 0， 5. 4Hz， 1H) ， 2. 82 (m， 1H)， 2.35-2.20(m，2H)，1.80-1.60(m，5H)，1.56-1.43(m，2H)，1.31(s，3H)，1.24(d， J = 3. 7Hz， 6H) ， 1. 22(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 185. 3， 154. 7， 148. 4， 138. 1 ， 128. 5， 123. 7， 120. 3， 60. 4，47. 4，44. 3，38. 0，37. 0，36. 7，26. 0，25. 1，24. 5，24. 0，23. 9，21. 3， 18. 6， 16. 2
EI MS(70eV，m/z) :330 (M+) ， 315 (100% ) ， 269 (92% ) ， 227 (72% )。 實(shí)施例七式9所示化合物(18-去甲基-14_甲氧基松香烷-4(19)，8，11，13_四
烯)的制備
將式8所示化合物(50g， 0. 145mol)溶于四氫呋喃(500ml)中，加入草酰氯 (12. 7ml，0. 145mol)和催化量的DMF(O. 2ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓旋干溶劑，得棕黃色 固體(酰氯中間體)。將此固體溶于500ml無(wú)水甲苯中，加入1-羥基_2(1H)-吡啶硫酮鈉 鹽(25. 7g，0. 174mol)和4-二甲氨基吡啶(1. 77g，0. 0145mol) ，Ar氣保護(hù)反應(yīng)體系，回流攪 拌3小時(shí)后，過(guò)濾掉固體，減壓旋干溶劑得棕黑色固體(硫醚中間體)。將此棕黑色固體溶 于300ml 二氯甲烷中，冷卻至-78攝氏度，加入70%的間氯過(guò)氧苯甲酸(35. 6g， 0. 145mol)， 反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫反應(yīng)，加入500ml甲苯，繼續(xù)升溫至回流狀態(tài)，反應(yīng)過(guò)夜，加入50ml 飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，減壓旋干大部分溶劑后，加入二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層， 清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱 分離，得到式9所示化合物(白色固體，31.7g)，收率77%。
mp :72-74°C ; [ a ]24D+218 (c 0. 28， CHC13) ^ NMR(CDC13， 300MHz) S = 7. 07 (s， 2H) ， 4. 86 (d， J = 1. 5Hz， 1H) ， 4. 62 (d， J =
1. 5Hz， 1H) ，3. 74(s，3H) ，3. 32(s印t， J = 14. 1， 1H) ， 3. 10(dd， J = 7. 2， 7. 8Hz， 1H) ， 2. 73 (m，
1H)，2.40(d， J = 10. 5Hz， 1H) ，2. 24(m，2H) ，2. 06(m， 1H) ， 1. 88(m， 1H) ， 1. 80-1. 65(m，3H)，
1. 58 (m， 1H) ， 1. 25 (d， J = 2. 7Hz， 3H) ， 1. 23 (d， J = 3. 0Hz， 3H) ， 1. 01 (s， 3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 154. 8， 150. 5， 146. 3， 138. 1 ， 128. 6， 123. 6， 121. 4，
106. 4，60. 4，47. 5，39. 3，38. 4，36. 2，26. 1，24. 1，23. 9，23. 9，23. 7，22. 7，20. 8EI MS(70eV，m/z) :284 (M+) ， 269 (56% ) ， 227 (100% )。 實(shí)施例八式10所示化合物(18，19-去二甲基-14_甲氧基松香烷-8，ll，13-三
烯_4-酮)的制備 將式10所示化合物(lOOg，O. 352mol)溶于600ml甲醇和600ml 二氯甲烷中，降溫 至-78t:，通入臭氧反應(yīng)3小時(shí)后，加入二甲硫醚(31ml，0. 352mol)室溫過(guò)夜，減壓蒸掉所有溶劑，加入乙酸乙酯和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干 燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式IO所示化合物(白色固體， 80. 5g)，收率80%。 mp :96-98。C ;[a ]24D+153. 9(c 0. 725， CHC13) 力NMR(CDC13， 300MHz) S = 7.10(d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 7. 05 (d， J = 8. 4Hz，lH)， 3. 71(s，3H)，3. 30(s印t， J = 27. 3Hz， 1H) ， 3. 07 (dd， J = 9， 9Hz， 1H) ， 2. 69—2. 55 (m， 2H)， 2. 42-2. 37 (m， 3H) ， 2. 14-2. 00 (m， 3H) ， 1. 92-1. 70 (m， 2H) ， 1. 22 (d， J = 3Hz， 3H) ， 1. 20 (d， J = 3Hz，3H) ， 1. 04(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 212. 3， 155. 0， 144. 5， 138. 8， 128. 4， 123. 9， 120. 9， 60. 4，55. 0，42. 3，40. 8，37. 1，26. 1，23. 8，23. 8，23. 6，23. 0，22. 5， 16. 9.
EI MS(70eV，m/z) :286 (M+) ， 271 (100% )。 實(shí)施例九式11所示化合物(18，19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲 氧基松香烷_8， 11， 13-三烯+酮)的制備 向干燥的三頸瓶中加入2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚(63.6g，0. 287mol)，抽真空 后氬氣保護(hù)反應(yīng)體系，加入無(wú)水四氫呋喃300ml，再讓其中加入1.6M正丁基鋰的四氫呋喃 溶液(185ml ， 0. 293mol)，反應(yīng)10分鐘后加入式10所示化合物(35. 9g， 0. 125mol)，反應(yīng)5小 時(shí)后，加入二硫化碳(37. 8ml，0. 625mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3-5小時(shí)候，加入碘甲烷(27. 4ml，
0. 437mol)反應(yīng)2小時(shí)，加入飽和食鹽水50ml淬滅反應(yīng)，減壓蒸掉大部分溶劑，加入乙酸 乙酯和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和食鹽水溶液洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液 減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式ll所示化合物(黃色固體，47.5g)，收率 97. 5%。 mp :124-126。C ;[a ]24D+77. 7(c 0. 39， CHC13) 力NMR(CDCl3，300MHz) S = 7.10(d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 7. 06 (d， J = 8.4Hz，lH)， 3. 72(s，3H) ，3. 41 (m， 1H) ，3. 29(s印t， J = 21. 6Hz， 1H) ， 3. 09 (dd， J = 4. 8， 4. 8Hz， 1H)， 2. 82-2. 62 (m， 2H) ， 2. 59 (dd， J = 2. 7， 2. 7Hz， 1H) ， 2. 47 (m， 1H) ， 2. 38 (s， 3H) ， 2. 36 (s， 3H)， 2.30(m，lH)，1.94(m，lH)，1.71(m，lH)，1.22(d， J = 2.4Hz，3H)，1. 19(d， J = 2. 1Hz，3H)，
1. 10(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 200. 9， 154. 9， 144. 3， 143. 9， 139. 2， 138. 8， 128. 6， 123. 9， 121. 1，60. 5，55. 8，39. 9，37. 0，29. 6，26. 0，23. 8，23. 8，23. 6，23. 3， 18. 0， 17. 7， 17. 3EI MS (70eV， m/z) :390 (M+) ， 375 (100 % )。
實(shí)施例十式1所示化合物(雷酚內(nèi)酯甲醚)的制備
1611 向干燥的三頸瓶中加入三甲基碘化硫嗡(0. 7g，0. 0034mol)，抽真空后氬氣保護(hù) 反應(yīng)體系，加入無(wú)水四氫呋喃50ml，在攪拌下加入1.6M正丁基鋰的正己烷溶液(2. lml， 0. 0034mol)，反應(yīng)lOmin后加入式11所示化合物(1. llg，O. 0028mol)，繼續(xù)攪拌30分鐘后 加入HC1的甲醇溶液(50ml)，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)后加入碳酸氫鈉的飽和溶液(50ml)淬滅反 應(yīng)，減壓蒸掉大部分溶劑，加入乙酸乙酯和食鹽水萃取，合并有機(jī)層，清水、飽和食鹽水溶液 洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得產(chǎn)物。硅膠柱層析過(guò)柱分離，得到式1所示化 合物(白色固體，0.61g)，收率65.7X。
mp :175-176。C ;[a ]25D+40. 3(c 0. 37， CH2C12) 力NMR (CDC13， 300MHz) S = 7. 12 (s， 2H) ， 4. 79 (m， 2H) ， 3. 73 (s， 3H) ， 3. 30 (s印t， J =6. 9Hz， 1H) ， 3. 15-2. 85 (m， 2H) ， 2. 80-1. 60 (m， 7H) ， 1. 23 (d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 22 (d， J = 6. 9Hz，3H) ， 1. 03(s，3H); 13C NMR(CDC13， 100MHz) S = 174. 1 ， 163. 0， 155. 4， 144. 1 ， 139. 2， 128. 0， 124. 9， 124. 1， 120. 2，70. 4，60. 5，41. 1，36. 4，32. 7，26. 1，23. 9，23. 8，22. 7，22. 2， 19. 7， 18. 2.
MS(EI)m/z(% ) 326 ([M]+， 97) ， 311 (100)。
權(quán)利要求
如下式11所示化合物18，19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮式11。F2009102005827C00011.tif
2.權(quán)利要求l所述的式11所示化合物18，19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11， 13-三烯-4-酮的制備方法，該方法包括如下步驟a、將式2所示化合物中的羧基進(jìn)行甲酯化保護(hù)，得到式3所示化合物7 (8) ， 13 (14)-松香烷二烯-18-羧酸甲酯；b、將式3所示化合物中的A 13'14雙鍵進(jìn)行雙羥化得到式4所示化合物13 13 ， 14 13 - 二羥基松香烷_7 (8)-烯-18-羧酸甲酯；d、在酸的作用下，將式5所示化合物的C-13 13 -羥基脫水同時(shí)A 7'8-烯重排至C環(huán)得式6所示化合物14-羥基松香烷_8， 11， 13-三烯-18-羧酸甲酯；f、將式7所示化合物中的C-18-酯基進(jìn)行水解得到式8所示化合物14-甲氧基松香 烷-8， 11， 13-三烯-18-羧酸; g、將式8所示化合物中的C18-羧基與草酰氯反應(yīng)得到酰氯中間體，該酰氯中間體直接 與1-羥基-2 (1H)-吡啶硫酮鈉鹽反應(yīng)重排得到硫醚中間體后，加入氧化劑氧化硫醚成亞砜 后加熱消除得到環(huán)外烯式9所示化合物18-去甲基-14-甲氧基松香烷-4(19) ，8， 11， 13-四 烯；h、將式9所示化合物中的A"8-烯雙鍵氧化切斷成C-4-酮羰基得到式IO所示化合物 18， 19-去二甲基-14-甲氧基松香烷_8， 11， 13-三烯-4-酮；<formula>formula see original document page 4</formula>i、在堿的作用下，將式io所示化合物與二硫化碳作用，隨后在碘甲烷的作用下得到式11所示化合物18， 19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8， 11 ， 13-三烯_4-酮；
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式11所示化合物的制備方法，其中，步驟b中所述的雙羥化 所采用的試劑包括高錳酸鉀、四氧化鋨、二水合鋨酸鉀、四氧化釕、苯甲酸銀-碘復(fù)合試劑 或AD-mixP試劑；步驟c中所述的氧化所使用的氧化劑包括二水合重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三 氧化鉻、重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、四氧化釕、二苯聯(lián)硒-叔丁基過(guò)氧化氫復(fù)合試劑、鉻 酸二叔丁酯、雙氧水、三氧化鉻二吡啶鹽或二甲基亞砜_三氧化硫吡啶復(fù)合試劑；步驟d中 所述的酸包括硫酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對(duì)甲苯磺酸、氯化鋁或氯 化鐵；步驟e中所述的堿為咪唑、三乙胺、妣啶、碳酸鉀、NaH或KH ;步驟g中所述的氧化劑包 括雙氧水、間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)硫酸氫鉀、0xone、高錳酸鉀、三氧化鉻、次氯酸鈉、過(guò)氧乙酸、 過(guò)氧三氟乙酸、過(guò)氧化苯二甲酸鎂鹽、二甲基雙環(huán)氧乙烷、次氯酸叔丁基鹽、次氯酸鈣、二氧 化錳、N-氧代-N-甲基嗎啉、溴酸鈉、^氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶或過(guò)釕酸四正丁基銨 鹽；步驟h中所述的氧化所使用的氧化劑包括高錳酸鉀、三氯化釕高碘酸鈉復(fù)合試劑、高錳 酸鉀高碘酸鈉復(fù)合試劑、四氧化鋨高碘酸鈉復(fù)合試劑、鋨酸鉀高碘酸鈉復(fù)合試劑、臭氧或四 醋酸鉛；步驟i中所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁 基鋰、氫化鈉、氫化f丐、氫化鉀、甲基鋰、甲醇鈉、2，6- 二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六甲基 二硅基胺基鋰或六甲基二硅基胺基鈉。
4. 權(quán)利要求1所述的式11所示化合物在制備式1所示化合物雷酚內(nèi)酯甲醚中的用途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的式11所示化合物在制備式1所示化合物雷酚內(nèi)酯甲醚中的 用途，其特征在于，式11所示化合物通過(guò)如下方法制備雷酚內(nèi)酯甲醚三甲基碘化硫嗡在 堿的作用下生成二甲基亞甲基锍后，直接與式11所示化合物進(jìn)行葉立德反應(yīng)得到環(huán)氧中 間體，該環(huán)氧中間體不經(jīng)過(guò)分離純化直接與鹽酸的甲醇溶液反應(yīng)得到式1所示化合物
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式11所示化合物在制備式1所示化合物雷酚內(nèi)酯甲醚中的用途，其中，所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、氫化鈉、氫化f丐、氫化鉀、甲基鋰或甲醇鈉。
7. 如下式10所示化合物18， 19-去二甲基-14-甲氧基松香烷-8， 11 ， 13-三烯-4-酮
全文摘要
本發(fā)明涉及如下式11所示的化合物18，19-去二甲基-3-雙(甲硫基)甲烯基-14-甲氧基松香烷-8，11，13-三烯-4-酮及其中間體。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，以及該化合物在制備雷酚內(nèi)酯甲醚中的用途。
文檔編號(hào)C07C49/00GK101723865SQ20091020058
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者馮慧瑾, 周兵, 李援朝 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所