專利名稱：普拉格雷的藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及普拉格雷的可藥用酸的加成鹽化合 物，及其制備方法和它們在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
普拉格雷(Prasugrel)是一種取代氫化吡啶類化合物,化學(xué)名稱為2-乙酰氧基-5-( a -環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4,5，5，7-四氫噻吩并[3，2-0]吡啶
分子結(jié)構(gòu)式如下
H3CCOS v r 分子式C2oH2qFN03S，分子量373.44
美國專利US 5， .288， 726公開了普拉格雷和其在治療與血栓有關(guān)的心血管疾 病的用途。中國專利ZL98109220. 9公開了普拉格雷用于治療與血栓有關(guān)的心血 管疾病的口服制劑組合物；中國專利ZL01815108. 6公開了普拉格雷藥用酸加成 鹽的制備方法與制劑組合物，中國專利申請?zhí)?00780021085. x公開了高純度普 拉格雷或其酸加成鹽制備方法。
普拉格雷是為新型口服抗血小板聚集劑，是腺苷二磷酸受體拮抗劑類抗血
栓藥，與氯吡格雷相比，其抗血栓作用更快、更強、更持久。
普拉格雷作為一種強效的腺苷二磷酸受體拮抗劑，在水中溶解度較小，在藥 用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中不易于溶出；另 一方面，普拉格雷的飽和水溶液呈堿性，具有堿性配位體的性質(zhì)，易于與酸性 物質(zhì)配位形成加成鹽化合物
發(fā)明內(nèi)容
在不改變普拉格雷的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善普拉格雷的 水溶性和穩(wěn)定性是十分重要和有意義的。的可藥用酸加成鹽化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
其中n:l，2或3，
A為4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、 抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙 酸鹽、癸酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸 鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 丙二酸鹽、扁桃酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、辛酸鹽、油酸 鹽、乳清酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、. 3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂 酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽或H"^—酸鹽。
在一個實施方案中，提供了一種其中普拉格雷和酸的基本為3:1至1: 3的 化學(xué)計量的普拉格雷的酸加成鹽。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的實 例有二元酸和三元酸。
本發(fā)明進一步提供了其中多元酸基本上被單一質(zhì)子化的由多元酸形成的普 拉格雷鹽，優(yōu)選抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸 鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、酒石酸氫鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、焦谷氨酸 鹽、扁桃酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽，等等。本發(fā)明的另一方面是一種制備結(jié)晶形式的本發(fā)明鹽的方法，其包括的步驟
有
a) 形成一種包含普拉格雷和可藥用酸的溶液，
b) 誘導(dǎo)該鹽結(jié)晶，
c) 回收晶狀普拉格雷鹽，和
d) 重結(jié)晶
本發(fā)明還提供了普拉格雷與上述酸加成鹽的制備方法:在0C至溶劑的回流 溫度條件下，將普拉格雷與所述酸在溶劑中接觸，并在室溫或低于室溫的條件下 使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥，再用溶劑重結(jié)晶即得普拉格雷的酸加成 鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異 丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、
乙睛、二氯甲烷、三氯甲垸、正己烷、環(huán)己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二 甲苯中的一種或幾種溶劑的混合；視需要可以通過降低結(jié)晶溫度或/和蒸除部分
溶劑以加速結(jié)晶的形成，在投料量計算上，普拉格雷與所述酸以摩爾比為3:1至 1: 3的量配比。
本發(fā)明的另一方面是用于治療應(yīng)用的本發(fā)明的鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和任選的可藥用的稀釋劑或載體 的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和治療劑的用于在治療中同時、 獨立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合制劑形式的產(chǎn)品，即組合產(chǎn)品。
本發(fā)明另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防與血栓或栓塞有關(guān)的心
7血管疾病用途的藥物。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物。 本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防急性冠狀動脈綜合癥 的藥物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療或預(yù)防患者的疾病或情況的方法，其包括施 用治療有效量的本發(fā)明的鹽。
在該方法的實施方案中，普拉格雷和酸的化學(xué)計量為3:1至1: 3。鹽的實 例如上所述，例如所述酸可以是乳酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、葡萄糖酸、 抗壞血酸、丁酸、丙酸或丙二酸。
與游離堿相比，本發(fā)明的鹽或無定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物 以及其多晶型形式有利地具有一種或多種改善的性質(zhì)。
本發(fā)明還包括上述普拉格雷的酸加成鹽的水合物或溶劑化物。
例如，本發(fā)明普拉格雷的酸加成鹽的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、 二水合物、二倍半水合物、三水合物、.三倍半水合物、四水合物、四倍半水合
物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半 水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；
又例如，本發(fā)明普拉格雷的酸加成鹽的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶劑化 物、乙腈溶劑化物,所述溶劑化物包括每分子本發(fā)明普拉格雷的酸加成鹽含^^半 分子、 一分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5 分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7. 5分子、8分子、8.5 分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子,等等。
應(yīng)當說明，上述羅列的諸多本發(fā)明普拉格雷的酸加成鹽的水合物或溶劑化物，只是本發(fā)明普拉格雷的衍生物在結(jié)晶或純化過程中可能發(fā)生的情況，它們中的 任何一種水合物或溶劑化物,僅僅是本發(fā)明普拉格雷衍生物物質(zhì)的存在形式,其 在藥理或藥學(xué)上并不是有顯著優(yōu)越性的，所含有的結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑通常是可 控制或去除的，例如通過加熱灼傷或煅燒使結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑脫除，因此，上述 羅列的諸多普拉格雷衍生物的水合物或溶劑化物仍然屬于本發(fā)明的技術(shù)方案內(nèi) 容和專利保護范圍的內(nèi)容。
本發(fā)明的結(jié)晶性鹽可能比游離堿更穩(wěn)定并且品質(zhì)更好，并且在儲存和分配期 間也是如此。
此外，本發(fā)明的結(jié)晶性和無定形鹽在水中都具有高解離度并且因此具有大 大改善的水溶性。這些性質(zhì)是有利的，這是因為一方面，溶解過程更迅速，并 且另一方面，該類溶液所需水的數(shù)量更少。在固體劑型的情況中，本發(fā)明的鹽 還可增加所述鹽或鹽的水合物的生物利用度。
當被制備為藥學(xué)活性物質(zhì)時和當制備、儲存和應(yīng)用蓋侖制劑時，某些鹽或 某些鹽水合物生物化學(xué)性質(zhì)的改善都是十分重要的。這樣，從物理參數(shù)改善的 恒定性開始，可以保證該制劑的品質(zhì)更高。鹽或鹽的水合物的高穩(wěn)定性還使得 可通過在后處理期間進行較為簡單的加工步驟來獲得經(jīng)濟益處。某些鹽的水合
物的高結(jié)晶性使得可以對分析方法進行選擇，尤其是可以使用各種X-射線法來
對它們的釋放進行簡單明了的分析。這種因素對于活性物質(zhì)的品質(zhì)以及其在制
備、儲存和給藥于患者期間的蓋侖(galenic)形式而言也是很重要的。此外， 對于蓋侖制劑中活性成分的穩(wěn)定而言，還可以避免復(fù)雜的準備。
物理-化學(xué)操作如干燥、篩分、研磨和用藥賦形劑進行的蓋侖處理，即混合 處理、制粒、噴霧-干燥、壓片中純活性物質(zhì)品質(zhì)的一種重要特性是這種活性物質(zhì)的水分吸收或水分損失，其依賴于所討論環(huán)境中的溫度和相對濕度。對于某 些制劑而言，游離水和結(jié)合水毫無疑問是與賦形劑一起被引入的和/或為了與各 配制處理有關(guān)的原因而向所處理的物質(zhì)中加入水。這樣，根據(jù)不同活動的溫度 (部分蒸汽壓)，藥學(xué)活性物質(zhì)與游離水在相當長的時期內(nèi)進行接觸。因為其沒 有表現(xiàn)出可測量的水分吸收或損失，因此本發(fā)明的鹽可能是有利的。這種性質(zhì) 在化學(xué)制備的最后階段是很重要的并且在實踐中，在不同劑型的所有蓋侖處理 階段也都是很重要的。這種杰出的穩(wěn)定性通過活性成分的持久有效性同樣有益 于患者。
相對于游離堿形式而言，本發(fā)明的鹽還具有改善的溶解性或壓縮硬度方面 的性質(zhì)。由于其有利的結(jié)晶性，該鹽適用于直接壓縮形成相應(yīng)的片劑制劑。該 片劑形式也可能具有改善的溶解性。
本發(fā)明的鹽還可具有改善的穩(wěn)定性，由于普拉格雷分子結(jié)構(gòu)中含有脂肪胺 結(jié)構(gòu)，容易被氧化，成鹽后可增加普拉格雷的穩(wěn)定性。該鹽還可能具有避免或 降低另外的活性成分降解的優(yōu)點。因此，.本發(fā)明的鹽特別是可用于聯(lián)合治療和 用于制備包含另外的活性成分例如第二種抗血栓藥如噻氯匹定、奧扎格雷、氯 吡格雷或沙格雷酯。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，所述鹽還具有更有效、毒性更低、作用 時間更長、活性范圍更廣、效力更高、副作用較少、更易吸收的優(yōu)點或其它有 用的藥理學(xué)性質(zhì)。在使用另外的活性成分例如第二種抗血栓藥如噻氯匹定、奧 扎格雷、氯吡格雷或沙格雷酯的聯(lián)合治療期間時，也特別是表現(xiàn)出該類鹽的優(yōu) 占。
"、、o
在本說明書和權(quán)利要求書中，"含有"和"包含"的措詞的變型指的是"非限制性的包括"，并且并不是要、也并沒有排除其它部分、添加劑、組分、整數(shù) 或步驟。
這里所用的術(shù)語"本發(fā)明的鹽"包括該類鹽的無定形形式、結(jié)晶形式、溶 劑化物、水合物，并且還包括該類鹽的多晶型形式。
這里所用的術(shù)語"結(jié)晶形式"包括無水的結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式、結(jié)晶 形式的混合物、水合物結(jié)晶形式和溶劑化物結(jié)晶形式。
這里所用的術(shù)語"水合物"指的是在周期性三維排列中包含一分子或多分 子水的結(jié)晶形式。
這里所用的術(shù)語"溶劑化物"指的是在周期性三維排列中包含一個或多個 溶劑分子的結(jié)晶形式。
術(shù)語"本發(fā)明的化合物"指的是本發(fā)明的鹽。
這里所用的短語"可藥用的"指的是在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人
類或動物的組織接觸同時沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并 發(fā)癥并具有合理的效益/風(fēng)險比的這些化合物、材料、組合物和/或劑型。
在這里任何涉及本發(fā)明的鹽時，在適宜和方便時，應(yīng)被理解為也涉及相應(yīng) 的溶劑化物如水合物和多晶型變型，并且也涉及無定形形式。鹽混合物是(i)
由不同的陰離子形成的單一鹽形式或(ii)這些單一鹽形式的混合物，例如聚 集物(conglomerates)的形式。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選以分離和基本純的形式，例如純度>95%，優(yōu)選>98%，更優(yōu) 選>99%的形式存在。
本發(fā)明所述普拉格雷的鹽作為活性成份用于治療時， 一般不直接給予患者 單純的化學(xué)品，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了相應(yīng)的藥物組合物和制備方法。
可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述普拉格雷的鹽，但通常通過口服 或非腸道途徑。為了進行這類應(yīng)用， 一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使 用本發(fā)明所述的本發(fā)明所述普拉格雷的鹽，不過，該組合物的確切形式自然取決 于給藥形式。
進一步的，本發(fā)明還提供了一種含有上述本發(fā)明所述普拉格雷鹽的藥物組 合物，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中本發(fā)明所述普拉格雷鹽
的含量為0. 1 100mg，例如0. lmg、 0. 5mg、 lmg、 1. lmg、 1. 2mg、 1. 3mg、 1. 4mg、 1. 5mg、 1. 6mg、 1. 7mg、 1. 8mg、 1. 9mg、 2mg、 2. 5mg、 3mg、 3. 5mg、 4mg、 4. 5mg、 5mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10rag、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg、 35mg、 40mg、 45mg、 50mg、 60mg、 70mg、 80mg、 90mg、 100mg， 等等。
以本發(fā)明所述普拉格雷的鹽為活性成份，以及含有一種或一種以上藥學(xué)上 可接受的藥用載體，配制成經(jīng)任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接 受的任何藥物劑型，包括口服制劑、注射制劑、非口服的液體制劑，等等,如口服 的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；又 如注射劑，包括注射用粉針劑和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴 耳液、透皮吸收的乳液,等等。也可以是以上各種劑型的速釋、緩釋、控釋等劑 型,例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋l^囊、腸溶片、泡騰片、口腔崩 解片、異型片、泡騰顆粒,等等。特別地，按本領(lǐng)域已知方法制備，優(yōu)選用于制備 藥劑學(xué)上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩 解片、異型片)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、 注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等，以滿足臨床使用上的各種需要。
12應(yīng)當理解，按照本領(lǐng)域熟知的方法，藥用載體是保持藥物劑型的基質(zhì)或輔料， 通常根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如 微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘 露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊 精衍生物中的一種或幾種，等等；還可包括粘合劑，例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷
酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種，等等；還包括潤滑劑，例如硬 脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種， 等等；還可包括崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠 化淀粉中的一種或幾種，等等；還包括表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山 梨酯-80中的一種或幾種，等等；還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽 緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一 種或幾種，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸 甲酯、對羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例 如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種，等等；還可包括口味調(diào)節(jié) 劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精中的一種或幾種， 等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿?br> 應(yīng)當理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以 不使用。
還應(yīng)當理解，物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材 料,包括適合的包衣劑,例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸 三乙酯，等等；還包括適宜的增溶劑，如聚山梨醇酯-80;還可包含適宜的色素， 如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等。
如上所述的藥物組合物，含有一種或一種以上藥學(xué)上可接受的藥用載體，配 制成經(jīng)任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型， 本發(fā)明所述普拉格雷的鹽是其中的活性物質(zhì)，藥物組合物中還可以包含其它具 有藥學(xué)活性的物質(zhì)，形成一種復(fù)方的藥物組合物，來聯(lián)合治療。
本發(fā)明所述普拉格雷的鹽的優(yōu)點
1. 穩(wěn)定性良好。
2. 水溶性較大。
3. 流動性和可壓性較好。
進一步的，本發(fā)明所述普拉格雷的鹽及其組合物，在制備治療或預(yù)防與血 栓或栓塞有關(guān)的心血管疾病用途的藥物中的應(yīng)用。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā) 明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是 容易進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明所述普拉格雷的鹽，及其制備方法和 它在藥物中的應(yīng)用做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。 實施例1.
丙酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1. lg，丙酸0. 22g加入無水乙醇11. 0ml中，攪拌，回流2小時，
減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇重結(jié)晶得丙酸普拉格雷結(jié)晶0. 9g。 實施例2.乳酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1. 2g，乳酸0. 29g加入無水乙醇12. Oml中，攪拌，回流反應(yīng)3 小時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用無水乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得乳酸普拉格雷結(jié) 晶1. 0g。
實施例3.
檸檬酸普拉格雷的制備
將普拉格雷l.lg，檸檬酸0.5g加入無水乙醇12.0ml中，攪拌，回流反應(yīng)2 小時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用無水乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得檸檬酸普拉格雷 結(jié)晶O. 8g。
實施例4.
丙二酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1.5g，丙二酸0.45g加入無水乙醇14. Oml中，攪拌，回流1小 時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇重結(jié)晶得丙二酸普拉格雷結(jié)晶1.2g。
實施例5.
丁酸普拉格雷的制備
將普拉格雷L2g， 丁酸0.26g加入無水乙醇9.0ml中，攪拌，60。C反應(yīng)3 小時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇-丙酮重結(jié)晶得丁酸普拉格雷結(jié)晶1.0g。
實施例6.
苯甲酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1.6g，苯甲酸0.53g加入無水乙醇12.0ml中，攪拌，回流2小 時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得苯甲酸普拉格雷結(jié)晶 1.2g。
實施例7.
扁桃酸普拉格雷的制備
15將普拉格雷1.6g，扁桃酸0.64g加入無水乙醇15.0ml中，攪拌，回流5小 時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇重結(jié)晶得扁桃酸普拉格雷結(jié)晶1.2g。
實施例8.
抗壞血酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1.6g，抗壞血酸0.7g加入無水乙醇13.0ml中，攪拌，回流2 小時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇重結(jié)晶得抗壞血酸普拉格雷結(jié)晶1.2g。
實施例9.
葡萄糖酸普拉格雷的制備
將普拉格雷1.4g，葡萄糖酸0.8g加入無水乙醇10.0ml中，攪拌，回流2 小時，減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇重結(jié)晶得葡萄糖酸普拉格雷結(jié)晶1.2g。
實施例10.
檸檬酸普拉格雷片劑及其制備 擰檬酸普拉格雷 5. Og 乳糖 - 60. Og
糊精 40. Og
交聯(lián)聚維酮 5. Og
硬脂酸鎂 2. Og
1000片
取上述配方，用常規(guī)方法，將檸檬酸普拉格雷、乳糖、糊精混合均勻后， 以交聯(lián)聚維酮的水溶液濕法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓制制 成片劑，每片含檸檬酸普拉格雷5mg。
實施例11.
擰檬酸普拉格雷膠囊劑及其制備檸檬酸普拉格雷 10.0g乳糖 60.0g微晶纖維素 40.0g硬脂酸鎂 2.0g1000粒取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。 實施例12.乳酸普拉格雷片劑及其制備乳酸普拉格雷 10.0g乳糖 80.0g微晶纖維素 30.0g交聯(lián)聚維酮 4.0g硬脂酸鎂 2.0g1000片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。實施例13.乳酸普拉格雷膠囊劑及其制備乳酸普拉格雷 5.0g乳糖 80.0g微晶纖維素 4d.0g 硬脂酸鎂 2.0g1000粒取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。實施例14.苯甲酸普拉格雷片劑及其制備苯甲酸普拉格雷 10.0g乳糖 70.0g微晶纖維素 30.0g交聯(lián)聚維酮 4.0g硬脂酸鎂 2.0g1000片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。 實施例15.苯甲酸普拉格雷膠囊劑及其制備苯甲酸普拉格雷 5.0g 乳糖 70.0g微晶纖維素 40.0g硬脂酸鎂 2.0g1000粒取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式如下所示的普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物，其結(jié)構(gòu)式如下其中n＝1，2或3A為4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽或十一酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物，它包括普拉格雷蘋果酸鹽、普拉格雷丙酸鹽、普拉格雷丁酸鹽、普拉格雷苯甲酸鹽、普拉格雷丙二酸鹽、普拉格雷檸檬酸鹽、普拉格雷扁桃酸鹽、普拉格雷葡萄酸鹽、普拉格雷谷氨酸鹽、普拉格雷乳酸鹽、普拉格雷磷酸氫鹽、普拉格雷硫酸氫鹽、普拉格雷天門冬氨酸鹽、普拉格雷焦谷氨酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的的普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物，它包括所述加成鹽化合物的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。
4. 權(quán)利要求1所述的普拉格雷加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包括a) 形成一種包含普拉格雷和可藥用酸的溶液，b) 誘導(dǎo)該鹽結(jié)晶，c) 回收晶狀普拉格雷鹽,和d) 重結(jié)晶
5. 權(quán)利要求1所述的普拉格雷加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包括:在ox:至溶劑的回流溫度條件下，將普拉格雷與所述酸在溶劑中接觸，并在室溫或低于室溫的條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥，再用溶劑重結(jié)晶即得普拉格雷的酸加成鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己垸、環(huán)己垸、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯中的一種或幾種溶劑的混合。
6. 權(quán)利要求4或5所述的制備方法，視需要可以通過降低結(jié)晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結(jié)晶的形成，并且普拉格雷與所述酸以摩爾數(shù)配比范圍為3:l至l: 3的量投料反應(yīng)。
7. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的普拉格雷的加成鹽化合物或其水合物和藥用載體，并且普拉格雷的加成鹽化合物或其水合物的含量為0. l 100rag。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于藥物組合物包括藥劑學(xué)上可接受 的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆 粒劑、微丸劑、口服液體劑。
9. 一種權(quán)利要求7或8所述組合物的制備方法，它包括將普拉格雷的加成 鹽化合物與可藥用載體充分混合，制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型,優(yōu)選 的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、口服液 體劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及普拉格雷的可藥用酸的加成鹽化合物，及其制備方法和它們在藥物中的應(yīng)用。其制備方法包括將普拉格雷與所述酸在溶劑中接觸，并使所成鹽析晶、精制即得普拉格雷的酸加成鹽。普拉格雷的可藥用酸的加成鹽化合物與普拉格雷相比，具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。
文檔編號C07D495/04GK101633662SQ20091018326
公開日2010年1月27日 申請日期2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
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