專利名稱：一種普拉格雷的新制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種普拉格雷，(2-乙酰氧基_5-( a _環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶)新的制備方法。 普拉格雷(Prasugrel)是與氯吡格雷結構類似的四氫噻吩并吡啶類化合物，它是由第一制藥三共公司與禮來公司聯(lián)合開發(fā)的一種口服抗血小板藥物，Prasugrel的工作原理是通過在血小板表面阻礙P2Y12腺苷二磷酸受體而抑制血小板活化和并發(fā)的聚集。抗血小板藥物用于防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集會導致動脈阻塞并可能引發(fā)心臟病或中風。目前，普拉格雷已經(jīng)獲得歐洲藥監(jiān)所(EMEA)批準上市，并在英國開始銷售。由于其良好的耐受性和安全性，有望成為比氯吡格雷市場前景更好的抗血栓藥物。
普拉格雷化學結構式
5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶
是制備普拉格雷的一個關鍵中間體，它的結構式如下
關于它的合成方法目前有以下兩種方法 方法1 :2008年9月，日本第一三共株式會社公開了一種5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法(公開號W02008108291A1，它的具體合成過程如下
背景技術：
普拉格雷
4<formula>formula see original document page 5</formula> 該方法是以鄰氟芐溴為起始原料，將其與環(huán)丙腈發(fā)生格式反應得到環(huán)丙酮化合物，再在羰基的鄰位引入一個鹵原子，緊接著與5，6，7，7&-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_2 (4H)-酮進行縮合，就可得到關鍵中間體5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)_2_氧_2， 4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶。 方法2 :2009年1月，捷克斯洛伐克Zentiva制藥公司公開了一種5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法(公開號W02009006859A2)，它的具體合成過程如下
該方法是鄰氟苯甲醛為起始原料，用三甲基腈基硅對其進行加成，然后與環(huán)丙基的格氏試劑進行反應，接著用甲磺?；鶎⑵滢D化成甲磺酸酯，最后與方法一類似，與5， 6， 7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮進行縮合反應也可以得到關鍵中間體5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶。
上述兩種方法的缺陷在于，都用到了反應條件比較苛刻，需要無水無氧操作的格氏反應。不僅如此，羰基鄰位的鹵代反應的選擇性較差，產(chǎn)率較低，所用的試劑價格比較貴等不足之處都不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。因此需要探索出一條經(jīng)濟，安全，適于工業(yè)化大生產(chǎn)的2_乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2_c)吡啶的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡捷的普拉格雷的制備方法。本發(fā)明所用到的試劑廉價易得，反應條件溫和，產(chǎn)率較高，避免涉及低溫，高壓等要求比較苛刻的反應條件，更適于工業(yè)化大生產(chǎn)。 本申請的發(fā)明人通過一系列條件的嘗試和優(yōu)化，最終找到了一種簡捷、高效的2_乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2_c)吡啶的制備方法。我們采取的具體的技術方案如下 本發(fā)明提供了一種2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)_4， 5， 6， 7_四氫噻吩并(3，2-c)吡啶的制備方法，其包括如下步驟 步驟 一 式I化合物和式II化合物發(fā)生維悌希(Wittig)反應或者
Horner-Wadsworth-Emmons反應或者Ramberg-Backland反應，得到條化物III
I II 川 其中，式I中的取代基R和式II中的取代基W其中一個為甲醛基即-CHO，而另一
個如式IX所示；優(yōu)選地，R為甲醛基即-CHO，而R1如式IX所示；
R2
。 b
R2——P—CH2——IX 這里，式IX中R2選自芳基、Cl-6烷基或者Cl-C6烷氧基，優(yōu)選地，R2為苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、或叔丁氧基；X為氯、溴、或碘； 如下反應式所示，其中R2的定義如上
R2
步驟二 式III化合物在環(huán)氧化條件下發(fā)生環(huán)氧化反應，從而得到環(huán)氧化物IV
<formula>formula see original document page 7</formula> 步驟三式IV化合物與式V化合物發(fā)生取代反應得到式化合物VI<formula>formula see original document page 7</formula>
步驟四式VI化合物在氧化劑存在下發(fā)生氧化反應得到式化合物VII<formula>formula see original document page 7</formula> 在本發(fā)明的制備方法中，所述2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5，
6，7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶的制備方法在步驟四后進一步地包括步驟五 式VII化合物可按照現(xiàn)有技術中已知的方法如上述專利的方法，例如在乙酰化試
劑存在下反應，從而得到普拉格雷(prasugrel)即2_乙酰氧基_5_ ( a -環(huán)丙基羰基_2_氟
芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶，這里，所述的乙?；噭┻x自醋酸、醋酐、乙酰
氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，優(yōu)選醋酸或醋酐，<formula>formula see original document page 7</formula> 在本發(fā)明所提供的上述方法中，其中，步驟一中，更優(yōu)選地，R為甲醛基即-CHO，而R1為式IX所示殘基，而且，殘基式XI中R2都是苯基、丁基、或甲基；并且，步驟一的反應是在堿存在的條件下進行的，所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、或氨基鈉等，優(yōu)選叔丁醇鈉和甲醇鈉，更優(yōu)選叔丁醇鈉；所述的反應是在有機溶劑存在條件下進行的，所用的溶劑為苯，甲苯，四氫呋喃，乙醚，二氯甲烷，匿F，或乙腈等中的一種或者幾種混合物，優(yōu)選四氫呋喃和甲苯，更優(yōu)選甲苯；反應溫度取決于反應所選的溶劑，本領域技術人員可以選定最佳的溫度范圍，例如_80 IO(TC，優(yōu)選-2(TC 室溫。 本發(fā)明步驟二，反應所用的環(huán)氧化條件為過氧化氫、間氯過苯甲酸、過氧苯乙酸、Sharpless環(huán)氧化試劑、Shi環(huán)氧化試劑、和過氧化氫二異丙苯等中的一種或幾種，優(yōu)選過氧化氫；所述的反應是在溶劑中進行的，反應溶劑為能夠溶解反應物且副反應發(fā)生比較少的溶劑。 本發(fā)明步驟三是在堿性條件下進行的，反應所用的堿性條件包括三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等，優(yōu)選碳酸鉀或三乙胺，更優(yōu)選碳酸鉀；所述反應是在溶劑中進行的，反應所用溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚等；反應溫度取決于反應所選的溶劑，反應終點用TLC或者HPLC檢測。 本發(fā)明步驟四，反應所用的氧化劑為PCC、 PDC、二氧化錳，0卯enauer試劑、Swern試劑、IBX試劑、DMP試劑、Jones試劑等，優(yōu)選二氧化錳和PCC ;而且，所述的反應是在溶劑中進行的，反應所選溶劑為二氯甲烷或者三氨甲烷。反應終點用TLC板或者HPLC跟蹤檢測，需要進行仔細的柱層析，才能得到純度較高的關鍵中間體。 以上所述的Sharpless環(huán)氧化試劑為過氧叔丁醇，四異丙氧鈦，酒石酸二乙酯；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；PCC為氯鉻酸吡啶鎗鹽；PDC為重鉻酸的吡啶鎗鹽；0卯enauer試劑為三異丙氧基鋁；Swern氧化為草酰氯，二甲基亞砜，三乙胺；IBX為鄰碘?；郊姿?；DMP為三乙?；叩獗郊姿?；Jones試劑為三氧化鉻，硫酸，丙酮。 本發(fā)明提供2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶的新的制備工藝，反應條件溫和，穩(wěn)定，操作簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化，提高了工藝的總收率，有效地降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
現(xiàn)通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，但并非限定本發(fā)明的范圍。
實施例1 在(TC下，向環(huán)丙基甲基三苯基膦氫溴酸鹽II 40.0g(101mmo1)的THF(1000mL)溶液中加入叔丁醇鈉11. 6g(110mmo1)，在此溫度下反應30min后，再加入鄰氟苯甲醛I12. 4g(50mmo1)，在室溫下反應10h，TLC檢測原料反應完全以后，加入飽和NH4C1淬滅反應，用Et0Ac萃取(3 X 1000mL).合并有機相之后用飽和食鹽水洗滌，MgS04干燥，過濾，濃縮得到維悌希反應的粗產(chǎn)物III 13. 0g，收率80%。
實施例2 將實施例1得到的粗品III 12g(74mmo1)溶于700mLMe0H中，再慢慢向其中加入4M的Na0H 2. 5mL (lOmmol)，接著慢慢滴力口 30 %的H20210. 9mL (96,1)，滴加時間在2小時以上，滴加完以后，再在此溫度下攪拌5小時，用TLC檢測反應，原料反應完以后，加飽和Na2S03溶液淬滅反應，濃縮其中的Me0H溶劑，再用(^2(]12萃取(3X500mL).合并有機相之后用飽和食鹽水洗滌，MgS04干燥，過濾，濃縮即得化合物IV 12g，收率91 % 。
實施例3 室溫下，將化合物V 8. 7g(56mmo1)溶于500mL 二氯甲烷中，慢慢向其中加入K2C0315g(112mmo1)，加料時間在1小時以上，滴加完畢以后，在此溫度下攪拌2小時，向反應體系中慢慢滴加實施例2中所生成的環(huán)氧化合物IV 10g(56mmo1)，滴加完以后，將反應體系加熱回流20小時，冷卻到室溫，過濾，無水MgS04干燥，濃縮至干，然后用乙酸乙酯石油醚=3 : 1進行柱層析，即得羥基化合物VI 15.7g，收率84X。
實施例4將實施例3所得到的化合物VI 12g(36mmo1)溶于400mL 二氯甲烷中，然后向其中分批加入PCC 15. 5g(72mmo1)，室溫下反應3小時，用HPLC檢測原料消失，黑色混合物用300ml乙醚稀釋，過濾，固體用乙醚洗滌，濾液用飽和食鹽水洗，MgS04干燥，濃縮，用硅膠柱層析分離，乙酸乙酯石油醚(2 : 1)洗脫，得9. lg關鍵中間體VII，收率76X。
實施例5 在惰性氣體保護下，將實施例4所得到的關鍵中間體VII 5g(15mmo1)溶于50mlDMF和lOmL醋酸酐中，加入少許濃硫酸，室溫攪拌1小時，回流反應5小時，反應結束后向反應體系中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取反應液，有機層用飽和食鹽水洗滌，MgS04干燥，減壓蒸除溶劑，然后加入石油醚，析出類白色固體，用無水乙醚重結晶，得到2-乙酰氧基-5-(a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2_c)吡啶3. 63g，收率為65%。
9
權利要求
一種2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶的制備方法，包括如下步驟步驟一式I化合物和式II化合物發(fā)生反應，得到烯化物III其中，式I中的取代基R和式II中的取代基R1其中一個為甲醛基即-CHO，而另一個如式IX所示；這里，式IX中R2選自芳基、C1-6烷基或者C1-C6烷氧基；X為氯、溴、或碘；步驟二式III化合物在環(huán)氧化條件下發(fā)生環(huán)氧化反應，從而得到環(huán)氧化物IV步驟三式IV化合物與式V化合物發(fā)生取代反應得到式化合物VI步驟四式VI化合物在氧化劑存在下發(fā)生氧化反應得到式化合物VIIFSA00000008851400011.tif,FSA00000008851400012.tif,FSA00000008851400013.tif,FSA00000008851400014.tif,FSA00000008851400021.tif
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟四后進一步地包括步驟五式VII化合物在乙酰化試劑存在下反應，從而得到普拉格雷。
3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中，所用的?；噭┦谴姿帷⒋佐?、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，優(yōu)選醋酸或醋酐。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，步驟一中R為甲醛基即-CHO，而R1為式IX所示殘基，而且，殘基式XI中R2都是苯基、丁基、或甲基。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，步驟四中所用的氧化條件為PCC氧化、PDC氧化、二氧化錳氧化、0卯enauer氧化、Swern氧化、IBX氧化、DMP氧化、Jones氧化的一種或者幾種。
6. 根據(jù)權利要求l的方法，其中，步驟三中式VI化合物是在堿性條件下由化合物IV和化合物V縮合得到的。
7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，反應所用的堿性條件是指在三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀的一種或者幾種存在的條件下。
8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，步驟二中該反應所用的環(huán)氧化試劑為過氧化氫、間氯過苯甲酸、過氧苯乙酸、Sharpless環(huán)氧化試劑、Shi環(huán)氧化試劑、過氧化氫二異丙苯的一種或者幾種。
9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，步驟一的反應是在堿存在的條件下進行的。
10. 根據(jù)權利要求9的制備方法，其中，所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、氨基鈉中的一種或者幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新的合成路線來制備2-乙酰氧基-5-(環(huán)丙基羰基-2-氟苯基)-4，5，6，7-四氫噻吩并(3，2-c)吡啶(其鹽酸鹽為普拉格雷)。通過關鍵的維悌希(Wittig)和環(huán)氧化反應來構筑其右邊骨架，然后再用5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮打開環(huán)氧，氧化，烯醇化就可完成它的合成。反應條件溫和，不需要低溫，高壓操作，不涉及易燃易爆的試劑，收率比以前的制備方法高，是一種經(jīng)濟實用的合成方法，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/04GK101775025SQ20101010352
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權日2010年1月26日
發(fā)明者馮建鵬, 孫田江, 尹必喜, 張玉斌, 趙鋒, 高中強 申請人:揚子江藥業(yè)集團有限公司