具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并 吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性而在醫(yī)藥和農(nóng)藥等人類健康和農(nóng)業(yè)生 產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用。近年來，這類物質(zhì)在醫(yī)藥和農(nóng)藥發(fā)展中的作用日益明顯，大多數(shù) 雜環(huán)類的新農(nóng)藥對溫血動物毒性很小，對鳥類、魚類的毒性也很低，這為新型農(nóng)藥醫(yī)藥的研 發(fā)提供了極其廣闊的應(yīng)用前景。吡啶并噻吩并嘧啶類化合物具有很好的殺菌、抗濾過性 病原體、抗驚厥及除草等生物活性。噻吩并吡啶的另一種經(jīng)典藥物-普拉格雷，化學(xué)名為 2- [2-乙酰氧基-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-基]-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基）乙 酮，是由日本Sankyo公司和美國Eli Lilly公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物，并與2009 年7月10被美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市。該藥物主要用于接受血管成形術(shù)治療 的患者，以降低術(shù)后血栓形成導(dǎo)致心臟病發(fā)作的風(fēng)險，抗血小板治療大大降低了急性冠狀 動脈綜合征患者心肌梗死的發(fā)生率。普拉格雷和介入操作聯(lián)合應(yīng)用治療心血管疾病也將成 為一種醫(yī)學(xué)趨勢。咪唑并噻吩類化合物如4 7-2, 3, 4, 6-四氫-2-氧-1片噻吩并[3, 4-d] 咪唑-4-戊酸是合成生物素重要的中間體。因此，對噻吩并吡啶類化合物和咪唑并噻吩類 化合物研宄很具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應(yīng)效率較 高且重復(fù)性好的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，具有生物活性 的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
，其中R為對甲腈苯基、叔丁基、苯基、三氟甲基、對氯苯基或間甲氧 基苯基。
[0005] 本發(fā)明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物的制備方 法，其特征在于具體步驟為：（1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-羰基吡啶與二碳酸二叔丁酯在三乙醇胺 催化下，以甲醇作為溶劑得到l_Boc_4-幾基P比啶；（2)將l_Boc_4-幾基P比啶和P比略燒加入 到環(huán)己烷中，以一水合對甲基苯磺酸或吡啶氫溴酸鹽作為催化劑，在Dean-Stark蒸餾器中 回流反應(yīng)5h后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，濾液蒸發(fā)出溶劑環(huán)己烷后依次加入無水甲醇和單 質(zhì)硫，然后于〇°C加入溶有氰胺的甲醇溶液，加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出甲醇，再經(jīng)柱 層析分離提純得到
；（3)將化合物
加入到溶劑中，再加入溴乙酰類化 合物，加熱至回流，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全制得Boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物，其中 溶劑為1，4-二氧六環(huán)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇或二甲基亞砜，溴乙酰類化合物為 對溴乙?；郊纂?、1-溴-3, 3-二甲基-2-羰基-丁烷、溴乙?；?、溴乙?；淄?、對 氯苯乙?；寤蜷g甲氧基苯乙?；?；（4)將所得的Boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物 在含有鹽酸的甲醇溶液中脫去Boc基團(tuán)得到四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物。
[0006] 本發(fā)明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物在制備具 有抗血小板聚集作用藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明通過新的方法合成了一系列具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸 鹽類化合物，反應(yīng)過程操作簡單易行，原料廉價易得，反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好，生物活 性效果明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0009] 實(shí)施例1
把50g 4-羰基吡啶(化合物I) (0.5mol)溶于200mL甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，緩慢 加220g三乙醇胺和120g二碳酸二叔丁酯，加完后于70°C回流反應(yīng)12h，旋蒸除去甲醇，加 入一定量的水后用乙酸乙酯萃取，蒸出有機(jī)相溶劑得到l-Boc-4-羰基吡啶82g。
[0010] 實(shí)施例2
在Dean-Stark蒸餾器中，把l-Boc-4-羰基吡啶50g (0· 25mol)加入環(huán)己燒300mL中， 再加入吡咯烷20g (0. 275mol)和一水合對甲基苯磺酸0. 5g (2. 63mmol)，升溫回流反應(yīng)5h 后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，蒸出濾液中的溶劑環(huán)己烷，把所得到的蒸餾后的產(chǎn)物加入無水 甲醇500mL中，再加入單質(zhì)硫8g(0. 25mol)，反應(yīng)溫度設(shè)定為0°C，緩慢滴加溶有氰胺10. 5g (0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出溶劑，再經(jīng)柱層析分離提純(洗 脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1:2)得到化合物3 38g。
[0011] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 4. 26 (s，2 Η)，3. 56 (t，/= 5. 7 Hz, 2 Η)， 2.44- 2.40 (m, 2 Η), 1.36 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+) 〇
[0012] 實(shí)施例3
在Dean-Stark蒸餾器中，把l-Boc-4-羰基吡啶50g (0· 25mol)加入環(huán)己燒300mL中， 再加入吡咯烷20g (0. 275mol)和吡啶氫溴酸鹽0. 42g (2. 63mmol)，升溫回流反應(yīng)5h后 冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，蒸出濾液中的溶劑環(huán)己烷，把所得到的蒸餾后的產(chǎn)物加入無水甲 醇500mL中，再加入單質(zhì)硫8g (0. 25mol)，反應(yīng)溫度設(shè)定為0°C，緩慢滴加溶有氰胺10. 5g (0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出溶劑，再經(jīng)柱層析分離提純(洗 脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1:2)得到化合物3 35g。
[0013] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 4. 26 (s，2 Η)，3. 56 (t，/= 5. 7 Hz, 2 Η)， 2.44- 2.40 (m, 2 Η), 1.36 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+) 〇
[0014] 實(shí)施例4
在反應(yīng)瓶中，加入化合物3 50g(0. 2mol)、對溴乙?；揭译?8g(0. 22mol)和1，4-二 氧六環(huán)500mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定 量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī) 相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 32g。
[0015] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0016] 實(shí)施例5
在反應(yīng)瓶中，加入化合物3 50g (0.2mol)、對溴乙?；揭译?8g (0.22mol)和甲苯 500mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸 氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有 機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 27g。
[0017] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0018] 實(shí)施例6
在反應(yīng)瓶中，加入化合物3 50g (0.2m〇l)、對溴乙?；揭译?8g (0.22m〇l)和二甲 基亞砜500mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定 量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī) 相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 24g。
[0019] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0020] 實(shí)施例7
在反應(yīng)瓶中，把化合物4 32g (0. 085mol)加入甲醇500mL中，在0°C條件下，緩慢滴加 含有4M鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升