一種頭孢硫脒的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及一種頭孢硫脒的新型結(jié)晶技術(shù)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在目前的市場(chǎng)上頭孢硫脒，化學(xué)名稱為：（6R，7R)_3[(乙酰氧基）甲 基]_7_[a-(N，N' -二異丙基脈硫基）-乙醜氛基]_8_氧代_5_硫雜-1-氣雜雙環(huán)[4, 2， 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式A19H28N4O6S2，理化性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶性粉末；幾 乎無臭，有引濕性；在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。結(jié)構(gòu) 式：
[0004] 頭孢硫脒為第一代e-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌及部分陰性菌有抗菌活 性，對(duì)革蘭氏陽性球菌的作用尤強(qiáng)。對(duì)草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、白喉 桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌均有良好的抗菌作用。臨床上主要用于呼吸系 統(tǒng)感染、小兒軟組織感染、外科感染、燒傷感染等。
[0005] 目前，生產(chǎn)頭孢硫脒常用7-ACA為其原料，與溴乙酰溴反應(yīng)，生成溴乙酰-7-ACA， 溴乙酰-7-ACA再與N，N' -二異丙基硫脲反應(yīng)生成頭孢硫脒粗品。粗品進(jìn)一步精制得到符 合藥典規(guī)定的頭孢硫脒。
[0006] 頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，在制備頭孢硫脒晶體 的過程以及其存放過程中，易發(fā)生降解，儲(chǔ)存不穩(wěn)定；且在溶劑中易與溶劑形成氫鍵，產(chǎn)品 析出時(shí)容易形成無定形粉末造成產(chǎn)品純度低，質(zhì)量不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；因此，對(duì)其結(jié)晶提純的 研制是本領(lǐng)域的熱點(diǎn)。頭抱硫脈純度的提尚，也有利于頭抱硫脈穩(wěn)定性的提尚。
[0007] 關(guān)于頭孢硫脒的重結(jié)晶方法眾多文獻(xiàn)都有報(bào)道，如：CN03136091、CN0342622、 CN200410027695,但這些方法都采用傳統(tǒng)的溶析結(jié)晶方法，操作復(fù)雜，后期處理繁瑣，易引 入新的雜質(zhì)，在大生產(chǎn)中受到很大的限制。
[0008] 因此，當(dāng)前迫切需要尋求更佳的方案來解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有頭孢硫脒存在純度差，雜質(zhì)多，質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，旨 在簡(jiǎn)化工藝、提高效率，提供一種可供工業(yè)化的頭孢硫脒結(jié)晶技術(shù)與設(shè)備，通過該技術(shù)與設(shè) 備精制的頭孢硫脒產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好。同時(shí)，本發(fā)明還提供了該技術(shù)與設(shè)備制 得的頭孢硫脒，含有該頭孢硫脒的無菌粉針劑。
[0010] 本發(fā)明所述的精制頭孢硫脒的技術(shù)實(shí)質(zhì)是由頭孢硫脒粗品制備高純度頭孢硫脒 的方法，本方法經(jīng)一次結(jié)晶，頭孢硫脒的純度可提高到99%以上。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)超臨界流體萃取技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)原理，首先在溶 解池內(nèi)將頭孢硫脒制備成頭孢硫脒溶液，利用超臨界流體萃取頭孢硫脒溶液中的有機(jī)溶 劑，同時(shí)溶于有機(jī)溶劑的雜質(zhì)也一并萃?。煌ㄟ^調(diào)節(jié)壓力和溫度，在結(jié)晶池中對(duì)頭孢硫脒溶 液進(jìn)行結(jié)晶分離。
[0012] 本發(fā)明的特征在于利用超臨界流體萃取多元混合系中的有機(jī)溶劑與溶質(zhì)，改變物 質(zhì)成分在有機(jī)溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結(jié)晶析出。從而實(shí)現(xiàn)有效物質(zhì)的一 次性結(jié)晶，獲得高純度產(chǎn)品。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體，具有分離效率高、無溶劑殘留毒 性、活性成分不易被分解破壞等優(yōu)點(diǎn)。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)方案所述的萃取壓力30~50Mpa，萃取溫度40~50 °C，萃取時(shí)間 10~30分鐘，結(jié)晶壓力0? 1~IMpa、結(jié)晶溫度10~20°C，結(jié)晶時(shí)間20~40分鐘。
[0015] 作為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案之一，提供一種頭孢硫脒的新結(jié)晶方法，包括以下步 驟：
[0016] (1)稱取頭孢硫脒粗品置于萃取池中，加入體積比為1:2~4:1的甲醇丙酮混合溶 劑，控制溫度40~50 °C，攪拌使其溶解；
[0017] (2)用高壓液體泵泵入烷烴流體至30~50Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度10~ 30分鐘，關(guān)閉高壓泵；
[0018] (3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至30cm，開啟兩池體的快速接口，使 萃取池中的液體進(jìn)入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；
[0019] (4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為0? 1~IMpa，溫度10~20°C，保持此溫度和壓力20~ 40分鐘；
[0020] (5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的頭孢硫脒結(jié)晶品。
[0021] 附圖所示為本方法的工藝原理圖。
[0022] 圖中所示，所述的設(shè)備主要包括工作介質(zhì)氣瓶、壓縮機(jī)、熱交換器、萃取池、結(jié)晶池 等。
[0023] 圖中所示，工作介質(zhì)經(jīng)處理增壓后形成超臨界流體。工作介質(zhì)可以是是CO2、烷烴、 烯烴等，優(yōu)選烷烴。
[0024] 溶解頭孢硫脒使用的溶劑是由醇類、醛類、酯類、酮類、醚類、酰胺類及水等單組份 或多組分構(gòu)成。
[0025] 所使用的溶劑應(yīng)選擇其在超臨界0)2流體中的分配系數(shù)大于頭孢硫脒的分配系數(shù) 的溶劑。優(yōu)選甲醇丙酮混合溶劑，更優(yōu)選為體積比為1:2~4:1的甲醇丙酮混合溶劑。
[0026] 萃取池用于通過加壓形成溶劑、工作介質(zhì)及頭孢硫脒的多元混合體系。萃取池表 面涂覆活性炭或大孔吸附樹脂等材料，增強(qiáng)對(duì)溶液中雜質(zhì)的吸附性和選擇性。
[0027] 結(jié)晶池用于通過減壓分離溶劑、工作介質(zhì)以及萃取出的頭孢硫脒。
[0028] 萃取池和結(jié)晶池之間設(shè)有可以自由開閉的快速接口，快速接口內(nèi)部設(shè)有能夠除菌 過濾的裝置。
[0029] 當(dāng)系統(tǒng)工作時(shí)，萃取池和結(jié)晶池均處于各自的溫度和壓力條件下，超臨界流體和 頭孢硫脒溶液在萃取池內(nèi)完成萃取、吸附；在結(jié)晶池內(nèi)多元體系實(shí)現(xiàn)結(jié)晶分離和蒸餾。待系 統(tǒng)降溫、平衡壓力后，自結(jié)晶池中收集高純度頭孢硫脒。
[0030] 本技術(shù)中結(jié)晶分離所使用的溶劑為超臨界流體，將超臨界流體的萃取技術(shù)與傳統(tǒng) 的結(jié)晶分離技術(shù)統(tǒng)一起來，集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體。在超臨界流體、溶劑、萃取池、 結(jié)晶池的共同作用下，使頭孢硫脒實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步結(jié)晶提純，所得產(chǎn)品純度高、收率高，大大簡(jiǎn) 化了物質(zhì)的富集、結(jié)晶工藝。
[0031 ] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶析出的技術(shù)與傳統(tǒng)的溶析重結(jié)晶法相比有點(diǎn)明顯。相同溫 度條件下，本發(fā)明方法的結(jié)晶時(shí)間較短，結(jié)晶效率高。本發(fā)明一次結(jié)晶沉析所得到的目標(biāo)產(chǎn) 品的純度較高。同時(shí)，其收率也較傳統(tǒng)工藝高，原料粗品經(jīng)一次結(jié)晶，頭孢硫脒的純度超過 99 %，結(jié)晶效率大于85 %，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0032] 頭孢硫脒的結(jié)晶效率（％)=[結(jié)晶產(chǎn)物的重量（g)*含量（％)]/[投料量（g)* 含量)]*100%
[0033] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)所精制的頭孢硫脒，解決了現(xiàn)有頭孢硫脒純度差，雜 質(zhì)多，質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，所得頭孢硫脒滿足注射劑的要求，可用于制備成注射用無菌粉 末。
【附圖說明】
[0034] 以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：
[0035] 圖1所示為本方法的裝置示意圖，其中1為溫控加熱器，2為萃取池，3為結(jié)晶池， 4為攪拌器，5為傳感器，6為數(shù)字監(jiān)控器，7為快速接口，8為冷卻系統(tǒng)，9為高壓泵，10為鋼 瓶，11為氣體收集器，12為聚苯乙烯絕緣器。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。下面參照 實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施 例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0037] 頭孢硫脒純度的檢測(cè)方法：
[0038] 用高效液相色譜儀檢測(cè)頭孢硫脒樣品的純度，色譜條件為：
[0039] 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，粒度5ym，規(guī)格：150.OmmX4. 6mm，不銹鋼柱 (ShimpackCLC-ODS);
[0040] 流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液（取無水磷酸氫二鈉2. 76g，枸櫞酸I. 29g，加水溶解并稀釋 成1000 ml)-乙腈（80:20);
[0041]檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm;
[0042]進(jìn)樣量：10yl。
[0043]實(shí)施例I
[0044] (1)稱取純度為84. 6%的頭孢硫脒粗品6. 79kg置于萃取池中，加入體積比為4 :1 的甲醇丙酮混合溶劑60kg，控制溫度50°C，