專利名稱：一種普拉格雷中間體,一種普拉格雷中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體，及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種普 拉格雷中間體，本發(fā)明還涉及由該中間體制備另一種普拉格雷中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
新型口服抗血小板凝聚藥物普拉格雷的化學名為2-乙酰氧基-5_(α-環(huán)丙羰 基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是日本Sankyo公司和美 國Eli Lilly公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物，應(yīng)用于治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈 綜合征，目前已獲得美國FDA的優(yōu)先審批權(quán)，并于2009年2月23目獲歐盟批準上市。 III期臨床結(jié)果表明式I化合物與目前暢銷的抗血小板藥氯吡格雷(clopidogrel)相比，其抑 制血小板聚集的能力更強、更有效
權(quán)利要求
1. 一種普拉格雷中間體化合物10 ；
2.如權(quán)利要求1所述的普拉格雷中間體化合物10，其特征在于 為1 3的烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的普拉格雷中間體化合物10，其特征在于,
4.一種普拉格雷中間體化合物1的制備方法，其包括下述步驟任一項所述的化合物10在酸性條件或堿性條件下進行水解反應(yīng)，即得化合物1。
5.如權(quán)利要求4所述的普拉格雷中間體化合物1的制備方法，其特征在于所述的水 解反應(yīng)的酸性條件為無機酸水溶液條件；所述的無機酸為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或 多種；所述的無機酸水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10% 60% ；所述的化合物9與無機酸 水溶液的質(zhì)量/體積比為lg/3ml lg/15ml;所述的堿性條件為無機堿水溶液條件；所 述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；所述 的無機堿水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10 60% ；所述的化合物9與無機堿水溶液的質(zhì)量 /體積比為lg/3ml lg/15ml ；所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80 110°C ；所述的水解 反應(yīng)的反應(yīng)時間為3 6小時。
6.如權(quán)利要求4所述的普拉格雷中間體化合物1的制備方法，其特征在于所述的化合物10的由下述方法制得在有機溶劑中，在酸性條件和催化劑的作用下，將化合物9與氧化劑進行氧化反應(yīng)，即得；所述的催化劑為銅鹽和/或亞銅鹽；所述的氧化劑為雙氧水、過氧酸和過硫酸氫鉀復合物中的一種或多種；
7.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法，其特征在于所述的 銅鹽為硫酸銅、氯化銅、硝酸銅和乙酸銅中的一種或多種；所述的亞銅鹽為氧化亞銅、 氯化亞銅、溴化亞銅和碘化亞銅中的一種或多種；所述的催化劑的用量為化合物9質(zhì)量 的 50% 200%。
8.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法，其特征在于所述的化合物9與所述的氧化劑的摩爾比為1 1 1 5。
9.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法，其特征在于所述的 酸性條件為無機酸水溶液；所述的無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一種或多種； 所述的無機酸水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10% 60% ；所述的化合物9與無機酸水溶液 的質(zhì)量/體積比為lg/lml lg/15ml;所述的有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜和乙二醇二甲醚中的一種或多種；所述的氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度 為-10°C 60°C ；所述的氧化反應(yīng)的反應(yīng)時間為12 48小時。
10.如權(quán)利要求6 9中任一項所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法，其特 征在于所述的化合物9由下述方法制得在有機溶劑中，在縛酸劑的存在下，化合物5 和化合物8進行胺基的?；磻?yīng)，即得；
11.如權(quán)利要求10所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法，其特征在于所述 的化合物5和化合物8的摩爾比為1 1 1 3;所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙 胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種； 所述的化合物5與所述的縛酸劑的摩爾比為1 1 1 6;所述的有機溶劑為二氯甲 烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲苯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種 或多種；所述的胺基的?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為_15°C 20°C ；所述的胺基的?；?應(yīng)的反應(yīng)時間為1 3小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種普拉格雷中間體化合物10，其中所述的R為碳原子1～20的烷基。本發(fā)明還提供了普拉格雷關(guān)鍵中間體化合物1的制備方法，將化合物10在酸性條件或堿性條件下進行水解反應(yīng)。本發(fā)明的化合物10能夠用于制備普拉格雷關(guān)鍵中間體化合物1。本發(fā)明的化合物1的制備方法中使用的原料易得，反應(yīng)條件溫和，不使用易燃易爆的試劑，適于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，安全性高；且反應(yīng)產(chǎn)率更高，成本更低。
文檔編號C07D495/04GK102020656SQ20091019603
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者朱富強, 李鑫, 馬軍 申請人:上海皓化化工科技有限公司