專利名稱：：喹唑啉類四環(huán)衍生物及制備方法和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹唑啉類四環(huán)衍生物及制備方法和在制藥中的應(yīng)用，屬于藥物制備的
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：近50年來(lái)，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)取得了很大進(jìn)展，據(jù)報(bào)道，全球有超過(guò)200萬(wàn)個(gè)樣品曾用動(dòng)物體內(nèi)模型進(jìn)行篩選，使用細(xì)胞培養(yǎng)或其他檢測(cè)方法進(jìn)行篩選的樣品更是難以計(jì)數(shù)。按照來(lái)源抗腫瘤藥物大致可以分為化學(xué)合成藥物、植物來(lái)源藥物、微生物來(lái)源藥物和生物技術(shù)藥物。自然界植物資源豐富，是研制新藥的主要來(lái)源。目前，臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物中，來(lái)源于植物的約占1/3，包括了植物原形成分和它們的衍生物，其中生物堿及其衍生物占據(jù)了重要的部分，如長(zhǎng)春花堿類生物堿長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱；喜樹生物堿包括喜樹堿、羥基喜樹堿、伊諾替康、拓?fù)涮婵导?-氨基喜樹堿；紫杉醇及其同類物；其他生物堿類還有三尖杉酯堿、秋水仙堿等。長(zhǎng)春堿類與紫杉醇作用于微管系統(tǒng)促進(jìn)微管蛋白解聚或聚合，喜樹堿類作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，而三尖杉酯堿主要是抑制蛋白質(zhì)與DNA的合成。植物成分化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制的多樣性表明，從植物來(lái)源的藥物是尋找作用與各種靶點(diǎn)的活性物質(zhì)有巨大潛力，因而，對(duì)于新生物堿的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)修飾也成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。迄今為止，己經(jīng)從植物、動(dòng)物及微生物中分離及鑒定的6000多個(gè)生物堿中，將近150種天然生物堿的結(jié)構(gòu)中具有喹唑啉或喹唑啉酮結(jié)構(gòu)單元，喹唑啉酮類生物堿具有廣泛的生物活性，如Febrifogine(—種從亞洲植物Dichroafebrifiiga提取分離，具有治療瘧疾作用，)被中醫(yī)用于治療瘧疾；Methaqualone有鎮(zhèn)靜催眠作用；bronchodilating有治療低血壓、驅(qū)蟲、抗過(guò)敏的作用，在印度被用于治療風(fēng)寒咳嗽、支氣管炎、風(fēng)濕病、肺結(jié)核及哮喘等疾??；而mtaecarpine、(-)vasicinone及l(fā)uotonin類有抗腫瘤作用更是引起了藥物化學(xué)家們的廣泛興趣。對(duì)于喹唑啉類生物堿的抗腫瘤研究比較多的是luotoninA，它對(duì)鼠類白血病細(xì)胞P-388的IC5o=1.8mg/mL，對(duì)人DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的IC5Q5.7-12.6mmol/mL。喹唑啉類生物堿的其他作用還有抗真菌、抗炎以及抗高血壓等，這刺激人們制備更多的喹唑啉酮類衍生物，并對(duì)它們的活性進(jìn)行研究，而這也正是藥物化學(xué)家和藥理學(xué)家研究的領(lǐng)域之一
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供一種能夠起到靶向治療腫瘤作用的喹唑啉類四環(huán)衍生物。本發(fā)明的另一目的提供一種上述喹唑啉類四環(huán)衍生物的用途。此類喹唑啉類四環(huán)衍生物能夠靶向抑制癌細(xì)胞，起到治療腫瘤作用，特別是治療胰腺癌和前列腺癌。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供一種喹唑啉類四環(huán)衍生物的制備方法。技術(shù)方案本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的一種喹1類四環(huán)衍生物，該喹唑啉類四環(huán)衍生物為具有下述結(jié)構(gòu)通式I的化合物I其中，Y是下面兩類結(jié)構(gòu)之一其一，芳香苯環(huán)，該芳香苯環(huán)基團(tuán)上含有或不含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基羥基、鹵素、腈基、硝基、苯基、原子數(shù)為1-6的飽和烷基取代的苯基、原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和垸氨基、原子數(shù)為1-6的飽和烷硫基或氨基；其二，芳香雜環(huán)，該芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)；該芳香苯環(huán)基團(tuán)上含有或不含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基羥基、鹵素、腈基、硝基、苯基、原子數(shù)為1-6的飽和垸基取代的苯基、原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和烷硫基或氨基。其中雜原子為N、O或S;Rl、R2及R3是氫、囟素、硝基、氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的垸基原子數(shù)為1-6的飽和的烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和的鹵代烷基、原子數(shù)為1-6的飽和的鹵代烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的齒代烷氧基、原子數(shù)為1-9烷氨基取代的原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-9的烷氨基取代的原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基或原子數(shù)為l-9烷氨基取代的原子數(shù)為l巧飽和的烷氧基；或其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明的喹唑啉類四環(huán)衍生物的一種優(yōu)選為Y是取代苯環(huán)，最優(yōu)Y是鹵素取代的苯環(huán)；Rl是甲氧基；R2是原子數(shù)為2-8的鏈狀或環(huán)狀烷氨基取代的原子數(shù)為3-5的垸氧基；R3是氫、鹵素、硝基、氨基；本發(fā)明的喹唑啉類四環(huán)衍生物的另一種優(yōu)選為Y是取代的含一個(gè)雜原子N、0或S的5-7元雜環(huán)，最優(yōu)Y是噻吩雜環(huán)；Rl是甲氧基；R2是原子數(shù)為2-8的鏈狀或環(huán)狀烷氨基取代的原子數(shù)為3-5的垸氧基；R3是氫、鹵素、硝基、氨基；化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽選自3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(吡咯啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮2-甲氧基-3-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并啼啶-8-酮2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌嗪小基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮2-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮2-甲氧基-3-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮2-甲氧基-3-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8陽(yáng)酮2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮2-甲氧基-32-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮3-甲氧基-2-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮3-甲氧基-2-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-l0-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮2,3-二甲氧基乙氧基-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮；本發(fā)明所涉及的喹唑啉類四環(huán)衍生物的制備方法為該衍生物以取代苯甲酸甲酯或乙酯為起始原料，按照下面反應(yīng)式，經(jīng)鹵代烴烴基化、硝酸硝化、鐵粉還原、醋酸甲脒關(guān)環(huán)、氯化亞砜氯代、胺解及關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>具體實(shí)施例方式化合物l-5的合成方法見文獻(xiàn)(『OM似0^/7d歷owg.MedCAe/M.￡ert.，2006/6,4102;CiW73373S;Mo/ecw&，2006，"，286)。制備I:3-甲氧基-2-(3-氯丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮6-(3-氯丙氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(8.2g，29mmol)溶于冰醋酸(50mL)，加入2-氨基-5-溴苯甲酸(21.9g，102mmol)，反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，冷卻后，在攪拌下將反應(yīng)液緩慢倒入400mL水中，過(guò)濾收集得到的黃色粉末，甲醇重結(jié)晶，得6.7g，收率53%，mp:218-220°C。制備II:3-甲氧基-2-(3-氯丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(10.1g,35mmo1)，異丙醇200mL，3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(6.7g，43mmo1)，三乙氨10mL，回流反2小時(shí)，冷卻后冰箱中放置過(guò)夜，過(guò)濾，異丙醇洗滌，乙醇重結(jié)晶，得黃色粉末12.1g，收率92%。mp:202-204°C;'H-NMR(CDC13)S:2.43(t,2H),3.86(t,2H),3.96(s，3H),4.02(s,3H)，4.41(t，2H),7.26(d,1H),7.32(s，1H),7.53(d，1H)，8.62(d，1H),8.72(s,1H),10.94(b,1H)。實(shí)施例1:3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮(Ll-l)3-甲氧基-2-(3-氯丙氧基)-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮(0.8g,1.8mmol)，溶于DMF(IOmL)，加入O.lg碘化鉀，嗎啉(2mL),碳酸鉀2.0g，于60。C反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)液冷卻后倒入水中，氯仿萃取，飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，200300目硅膠柱層析，得黃色粉末0.67g，收率74%。mp:208-211°C;'H-NMR(CDC13)5:2.16(t,2H),2.54(t,4H)，2.64(t，2H)，3.76(t,4H),4.02(s,3H)，4.34(t,2H),7.24(s,1H),7.67(d,1H),7.89(dd，1H)，8.10(s，1H),8.50(d,1H),9.37(s，1H);IR(cm-1):3454,2951，2816,1700，1627,1574,1559,1540,1501,1448，1395,1272,1214，1115,1032,987，870,748，628;il^z:501.1,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,55.32;H，4.64;N，11.22;FoundC,54.87;H,4.39;N,11.28.實(shí)施例2:3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4，3-b]并喹唑啉-8-酮(LI-2)參照化合物(LI-1)的制備方法，得黃色粉末0.49g，收率62%。mp:195-196°C;^-畫R(CDC13)5:2.16(t,2H),2.35(s,3H),2.58-2.68(m，10H),4.02(s，3H)，4.33(t，2H),7.24(s,1H),7.67(d,1H),7.89(d,1H),8.10(s，1H),8.50(s,1H)，9.37(s，1H);13C-NMR(CDC13)S:26.54,45.17,45.78,52.89,54.93，55.00,56.36,67.78,106,64，109.21，114.60,119.02,119.36,129.13,129.86，136.28,138.80，139.41,144.65,147.01,150.06，155.07,158.29;IR(cm-1):3438，2938,2793,1708,1626,1574,1561，1541，1501,1464，1449，1393,1273,1213，1149,1037,990,787，706;M^:512.1([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,56.26;H，5.11;N,13.67;FoundC,55.87;H,5.18;N,12.97.實(shí)施例3:3-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-10-溴-811-喹唑啉[4，3七]并喹唑啉-8-酮(LI-4)參照化合物(LI-1)的制備方法，得淺黃色粉末0.53g，收率65%。mp:209-211°C;'H-NMR(CDC13)S:1.47(m,2H)，1.59-1.64(tn,4H),2.16(p,2H),2.46(m，4H),2.58(t,2H),4.02(s,3H),4.32(t,2H),7.24(s,1H),7.70(d,1H)，7.90(d,1H)，8.10(s,1H),8.50(s，1H),9.37(s,1H);13C-NMR(CDC13)S:24.49，26.04,26.67,54.71,55.81,56.34,68.12,106.61,109.17,114.61，118.98，119.34,129.15，129.84，136.22，138.78,139.33,144.65,147.02,150.14，155.07,158.31;IR(cm-1):3452,3068,2929,2762,1703,1627，1578,1542,1498,1471,1446,1394，1268，1214,1123，1033,948,866,789,703;A^z:497.1([M+H]+,65%).Elem.Anal.Calcd:C,57.95;H,5.07;N,11,26;FoundC，58.02;H，4.92;N，11.29.實(shí)施例4:3-甲氧基-2-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮(LI-5)參照化合物(LI-1)的制備方法，得黃色粉末0.58g，收率59%。mp:°C;^-NMR(CDC13)5:1.03(t，6H),2.09(t,2H),2.43(t,4H),2.69(t,2H),4.00(s,3H),4.38(t,2H),7.26(s，1H),7.81(d,1H),7.99(d,1H)，8.14(s,1H),8.62(s,1H)，9.01(s，1H);13C-NMR(CDC13)5:24.23,26.76,27.12，55.69,55.98,56.56,69.34,106.68,109.46,115.09，118.35,119.93，129.88，130.86,136.86，138.28，139.01，145.15，147.45，150.78，156.17,159.11;IR:IR(cm.1):3302,3109,2989,2712，1705，1624，，1507,1469,1456,1424,1244,1214，1120,1008，877,786,652;A/fe485.1([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C，56.91;H，5.19;N，11.54;Fo皿d:C,56.23;H,4.92;N，11.01;實(shí)施例5:3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4，3-b]并喹唑啉-8-酮(LI-6)參照化合物(LI-1)的制備方法，得黃色粉末0.61g，收率71%。mp:180-182°C;'H-NMR(CDC13)5:0.93(d,3H),1.26-1.35(m，3H),1.65(d，2H)，2.00(t，2H)，2.18(t,2H)，2.60(t,2H),2.96(d，2H)，4.02(s，3H),4.31(t，2H),13C-NMR(CDC13)5:21.85,26.80,30.85,34.39,54.13,55.49，56.35,68.10，106.58,109.17,114.59,118.99,119.33,129.16,129.83,136.22，138.78，139.33,144.63，147.01，150.12，155.06，158.29;IR(cm-1):3453,2947，1704，1626,1578,1542，1499，1446,1393，1268，1214,1147，1033,944，870，827，784,702;M/z:512.1([M+H]+,55%).Elem.Anal.Calcd:C，58.71;H,5.32;N，10.96;FoundC，58.52;H，5.11;N,11.01.實(shí)施例6:2,3-二甲氧基乙氧基-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮(LIII-1)6,7-二甲氧基乙氧基-4-氯喹唑啉(0.9g，2.8mmo1)，溶于冰醋酸(10mL)，2-氨基-5-溴苯甲酸(2.1g,lOmmol)，回流反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后倒入水中，過(guò)濾收集析出黃色沉淀，水洗滌，得到黃色粉末，干燥后200-300目硅膠柱層析，得黃色粉末0.82g，收率62%。mp>280°C;'H-NMR(DMSO-D6)S:3.60(s,3H)，3.62(s,3H),3.97-4.04(m，4H)，4.43(t,2H),4.51(t,2H),7.36(d，1H),7.83(d,1H)，8.02(dd,1H),8.30(s，1H)，8.63(d，1H)，9.49(s，1H);13C-NMR(DMSO-D6)5:105.28，106.16，110.32，117.69,118.67，129.23,129.99，135.35,137.62,139.12,144.54,146.96,153.32，154.89,159.54;IR:3443,2929,2888，2811,1704,1620,1595,1573,1504,1470,1280,1215,1123，1057，1036，879,787;Mfe474.3([M+H]+，100%).Elem.Anal.Calcd:C,53.18;H,4.25;N,8.86;FoundC，53.05;H,4.06;N,8.92.實(shí)施例7:3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KI-13-甲氧基-2-(3-氯丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮(0.75g,2mmo1)，嗎啉2mL，碳酸鉀(l.Og,7mmo1)，碘化鉀少量，DMF(10mL)，100。C反應(yīng)30分鐘，減壓除去過(guò)量嗎啉，殘留物以50mL氯仿溶解，水洗滌(3x20mL)，200300目硅膠柱層析，乙酸乙酯三乙胺洗脫，得白色粉末0.48g，收率78%。mp:226-228°C;'H-薩R(CDCWS:2.15(t,2H),2.52(t,4H)，2.62(t,2H),3.76(t,4H),4.04(s，3H)，4.35(t,2H),7.31(s,1H),7.46(d,1H),7.98(d,1H),8.18(d,1H),9.53(b,1H);13C-NMR(CDC13)5:26.21，53.81,55.42,56.39，67.00,67.68,106.15,108.92，114.85,117.33,125.36,136.09,137.08,139.77，146.47，150.05,154.88,154.95,157.63;IR:787,854,1013,1113,1227,1290,1497,1610,1699,2820,2932,3413,3439;IR(cm-1):3480,3067,2939,2868,2820，1700,1681,1606,1540,1492,1456,13卯，1288,1232，1218,1116,1011,944,902,784,653;JW/二427.0，([M+H]+，100%).Elem.Anal.Calcd:C,59.14;H,5.20;N,13.14.FoundC，58.34;H,5.07;N,12.43.實(shí)施例8:3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KI-2參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.62g,收率68%。mp:202-204°C;!H-NMR(CDC13)S:2.12-2.17(m,2H),2.30(s,3H),2.49-2.58(b,8H),2.62(t,3H),4.03(s,3H),4.33(t,2H),7.82(d，1H),7.45(d，1H),7.98(d,1H)，8.15(s,1H)，9.52(s,1H);13C-NMR(CDC13)S:26.61,46.04,53.29，55.00,55.22,56.31，67.85,106.19,108.88,114.77,117.25，125.34，135.96,136.87,139.71,146.41,150.08，154.78，154.97:157.59;IR(cm誦1》3487，2932，1701，1623，1541，1495，1452，1389,1289,1221,1150,1111，1011，966，848,788，653;她440.1，([M+H]+，100o/o).Elem.Anal.Calcd:C,60.12;H，5.73;N,15.93.FoundC,60.20;H,5.87;N，16.20.實(shí)施例9:3-甲氧基-2-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-&]噻吩[3,2-￡1]并嘧啶-8-酮KI-3參照化合物(KI-1)的制備方法，得黃色粉末0.45g，收率54%。mp:187-188°C;!H-NMR(CDCWS:1.75-1.80(m，4H),2.09(p，2H),2.51-2.56(m,4H),2.66(t，3H),3.88(s,3H)，4.22(t,2H),6.27(s,1H)，6.56(s,1H),7.30(d，1H),7.38(s，1H),7.79(d，1H),;BC-NMR(CDC13)S:23.53,23.98，28.56,52,97,55.21，57.07,62.05，103.34,108.21,113.87,117.98,126.65，136.76，137.47,140.42,145.87，151.28,155.58,156.03158.76;IR(cm"):3347，3265,2892，1704,1624，1554，1485，1455，1213,1180,1150，，1008,966，754;M/z:411.2,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C，61.44;H,5.40;N,13.65;Found:C,60.72;H，5.80;N,12.98.實(shí)施例10:3-甲氧基-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-3]噻吩[3,2-(1]并嘧啶-8-酮KI-4參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.61g，收率81%。mp:203-204°C;'H-NMR(CDC13)S:1.47(d,2H),1.63(p,4H),2.16(t,2H),2.46(b,4H),2.58(t,2H)，4.03(s,3H),4.32(t,2H),7.30(s,1H),7.46(d，1H),7.98(d,1H)，8.16(s,1H),9.52(s,1H),;l3C-NMR(CDC13)S:24.51，26.06，26.68,54.71,55.80，56.33,68.12,106.23,108.89,114.84,117.26,125.38,135.97,136.88,139.71,146.46,150.16,154.84，155.01:157.65;IR(cm"):3452，3053,2939,2874,1697,1680,1605,1540，1494,1456,1390,1287，1217,1144,1108，1012，962，845，783,653;M^:425.0,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,61.44;H,5.40;N,13.65.FoundC,61.16;H,6.14;N,13.59.實(shí)施例11:3-甲氧基-2-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KI-5參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.81g,收率84%。mp:159-160°C;化NMR(CDC13)S:1.06(t,6H),2.10(t,2H),2.59(t,4H),2.71(t,2H),4.03(s,3H),4.33(t,2H),7.32(s,1H)，7.46(d，1H)，7.98(d,1H)，8.19(s,1H),9.53(s,1H);13C-NMR(CDC13)S:11.75，26.80,47.06，49.23,56.33,67.33，106.14,108.83，114.84,117.23，125.37,135.97，136.93,139.67,146.44,150.13，154.85，154.95,157.65;IR(cm-1):3466,3046,2953,1694，1617,1603,1542,1501，1491,1456，1392,1289,1221,1147，1100,1008,873,784，649;滅413.1,([M+H]+，100%).Elem.Anal.Calcd:C，61.14;H,5.86;N,13.58.FoundC,61.15;H,5.84;N,13.59.實(shí)施例12:3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KI-6參照化合物(KI-1)的制備方法，得0.54g，收率64%。mp:201-203°C;^-NMR(CDC13)S:0.93(d,2H)，1.25-1.38(m，3H),1.65(d,2H),1.99(t,2H),2.16(p,2H)，2.59(t,2H)，2.95(d,2H),4.33(t,2H)，7.31(s,1H),7.47(d,1H),7.98(d,1H),8.18(s,IH)，9.53(s,1H);13C-NMR(CDC13)S:21.83,26.75,30.82,34.35,54.09,55.45,56.33,68.05，106.13,108.85,114.81,117.25，125.37，135.98,136.94,139.68，146.44,150.10，154.84,154.95,157.64;IR(cm"):3459,3046，2924,1698,1673,1534,1494,1449,1385,1287,1230,1150,1107,1008,966,780;M/z:438.9,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C，62.99;H,5.98;N，12.78.FoundC,62.90;H，5.92;N,12.91.實(shí)施例13:3-甲氧基-2-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮KI-7參照化合物(KI-1)的制備方法，得類白色粉末0.49g，收率58%。mp-.173-174。C;^-NMR(CDC13)S:1.10(d,2H)，1.24-1.34(m,2H),1.54-1.70(m，4H),132.04-2.37(m，4H),2.60(m,1H),2.90-3.009(m,2H),4.03(d，2H),4.25-4.32(m，2H),7.28(s,1H),7.44(d,1H)，7.97(d,1H),8.12(s，1H)，9.50(s,1H);13C-NMR(CDC13)5:18.98,23.99,24.51.25.58，26.06,26.24，34.68,50.39,52.30，54.71,55.80,55.93,56.32,68.10，106.22,108.88,114.84,117.25,125.38,135.97，136.89,139.71，146.46,150.15,154.83,155.02,157.65;IR(cm-1):2925，1699,1605,1496,1456，1389,1288,1229,1217,1190,1145，1108,1008，962,841,784;M/z:439.1,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,62.99;H,5.98;N,12.78.FoundC,62.86;H，5.94;N,12.95.實(shí)施例14:2-甲氧基-3-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KII-l參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.69g，收率71%。mp:215-217°C;i簡(jiǎn)MR(CDC13)S:2.13(t,2H)，2.50(t，4H),2.58(t,2H),3.74(t,4H),4.10(s,3H),4.29(t，2H),7.35(s,1H),7.46(d,1H),7.98(d,1H),8.16(d,1H),9.52(s,1H);13C-NMR(CDC13)5:26.10,53.82,55.33,56.56,67.05，67.71,105.23,109.74,114.79，117.35,125.43,136.14,137.10,139.87，146.53,150.87,154.18,154.93,157.71;IR(cm陽(yáng)1》2939,1696，1609，1538,1551,1470,1392，12卯，1231，1220，1117,1108，1050,1018,980，866,784,653;il4/二427.1,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,59.14;H,5.20;N，13.14.FoundC，59.05;H,5.18;N,13.23.實(shí)施例15:2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KII-2參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.58g，收率65%。mp:199-201°C;'H-NMR(CDC13)S:2.13(q,2H),2.31(s,3H)，2.50-2.60(m,10H),4.10(s,3H),4.27(t,2H),7.33(s，1H),7.45(d,1H),7.98(d，1H),8.14(s,1H),9.52(s，1H);13C-NMR(CDC13)5:26.39,46.03，53.21，54.78,55.18,56.46，67.80，105.13,109.67,114.65,117.23,125.34，136.00,136.96，139.79,146.45,150.81,154.16,154.84，157.63;IR(cm-1):3366,3082,2963，1664,1654，1573,1521,1449，1381，1264,1232,1208,1172,1037,855，777,646;M^:440.0,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,60.12;H,5.73;N,15.93.FoundC，60.05;H，5.80;N，16.03.實(shí)施例16:2-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-&]噻吩[3,2-(1]并嘧啶-8-酮KII-3參照化合物(KI-1)的制備方法，得黃色粉末0.47g,收率51%。mp:172-173°C;力-NMR(CDC13)5:1.82-1.93(m,4H)，2.15(p,2H),2.56-2.65(m,4H),2.78(t,3H)，3.98(s,3H),4.35(t，2H),6.46(s，1H),6.86(s,1H),7.42(d,IH)，7.54(s,1H),7.86(d,IH),;13C-NMR(CDC13)5:23.34,24.08,29.06，53.97,55.46,57.77,63.45,101.24，108.61,113.21,117.45,127.85,137.24,137.47,141.42，146.87，152.28,155.18,156.89,159.36;IR(cm-1):3407,3315，2902,1702，1625，1565,1455，1421,1212，1100,1008,986，778;A^z:411.2,([M+H]+，100%).Elem.Anal.Calcd:C，61.44;H，5.40;N,13.65;Found:C,60.72;H,5.80;N,12.98.實(shí)施例17:2-甲氧基-3-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-&]噻吩[3，2-(1]并嘧啶-8-酮KII-4參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.61g，收率74%。mp:202-204°C;^-NMR(CDC13)S:1.46(d,2H)，1.60(d,4H),2.16(t,2H)，2.44(b,4H),2.55(b,2H),4.10(s,3H),4.26(t，2H),7.33(s,1H),7.45(d，1H),7.97(d，1H),8.14(s,1H),9.52(s,1H),;13C-NMR(CDC13)S:24.48,26.03,26.49,54.67,55.61，56.49,68.08,105.22,109.77,114.65,117.25,125.38，135.99,136.92,139.87,146.52，150.91,154.29,154.87,157.69;IR(cm-1):3445，3077,2929，1695,1666，1613,1539，1500，1471,1385,1290，1232，1147,1107，1022,987,866，784,653;M/z:425.0,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C，61.44;H,5.40;N，13.65.FoundC,62.02;H,5.57;N,13.30.實(shí)施例18:2-甲氧基-3-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KI1誦5參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.59g，收率72%。mp:186-188°C;'H-NMR(CDC13)S:1.05(t,6H),2.08(t，2H)，2.56(t，4H),2.68(t,2H)，4.10(s,3H),4.26(t,2H)，7.34(s,1H),7.46(d,1H),7.98(d，1H)，8.16f(s，1H)，9.53(s，1H);13C-NMR(CDC13)5:11.94,26.88，47.12，49.24,56.48,67.95,105.21,109.73,114.63,117.24，125.38，135.99，136.90，139.88，146.53,150.93,154.35,154.86,157.69;IR(cm-1):3473，3074,2964,1697,1616,1602，1540,1499，1471,1385,1288，1232,1221，1147,1100,1065,1008,873,788,649;JW/z:413.2,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,61.14;H，5.86;N,13.58.FoundC,60.94;H，5.93;N，13.90.實(shí)施例19:2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮KII-6參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.46g，收率68%。mp:160-162°C;'H-NMR(CDC13)S:0.92(d,3H),1.24-1.32(m，3H),1.63(dd,2H)，1.92-2.00(m,3H),2.12(t，2H)，2.54(t,2H),2.92(d,2H),4.09(s,3H),4.25(t,2H),7.33(s,1H),7.44(d,1H),7.97(d,1H),8.13(s,1H),9.52(s,1H);13C-NMR(CDC13)5:21.81,26.63，30.84,34，40,54.06,55.24，56.48，68.07,105.24，109.78，114.66,125.37,135.99，136.90,139.87,146.52，150,91,154.29,154.86,157.68;IR(cm-1):3459,2939,2064,1694,1616,1602,1538,1499，1385,1289,1221,1147,1108,1026,980,866,780;她:438.9，([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,62.99;H,5.98;N,12.78.FoundC，62.16;H,5.99;N，12.95.實(shí)施例20:2-甲氧基-32-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮KII-715參照化合物(KI-1)的制備方法，得白色粉末0.41g，收率58%。mp:191-193°C;'H-NMR(CDCb)S:1.07(d，3H),1.25-1.30(m,3H),1.56-1.67(m,4H)，2.03-2.32(m,4H),2.49-2.56(m,2H)，2.92(m，2H),4.10(s,3H),4.20-4.28(m,2H)，7.34(s,1H),7.46(d,1H),7.98(d,1H),8.16(s,1H),9.53(s,1H);13C-NMR(CDC13)&18.91,23.93，25.61,26.06,26.22，34.66,50.21,52.21,55.98，56.48，68.08，105.25,109.75,114.68,117.26,125.38,136.02,136.92,139.88，146.55，150.94,154.31,154.88,157.70;IR(cm-1):3459，3077,2931，1696，1666,1612，1538,1499,1424，1389,1289，1231，1223,1150，1104,866,784,646;M^:439.0,([M+H]+,100%).Elem.Anal.Calcd:C,62.99;H,5.98;N,12.78.FoundC，62.40;H,5.90;N,12.895。以下為實(shí)例化合物的抗腫瘤活性A-IC5o<10uMB-10<IC5o<100uMC國(guó)IC50>100uM^^^^^^cellcompoundMiaPaCa2DU145GefiBAErloCKI隱l--KI-2BBKI-3BCKI-4BBKI-5BBKI-6--KI-7BBKII-1BBKII-2BBKII-3BBKII-4BBKII-5BCKII-6BBKII-7ABLI-1--U-2A一U-4一LI-5-—LI-6--LIII-權(quán)利要求1、一種喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于該喹唑啉類四環(huán)衍生物為具有下述結(jié)構(gòu)通式I的化合物其中，Y是下面兩類結(jié)構(gòu)之一其一，芳香苯環(huán)，該芳香苯環(huán)基團(tuán)上含有或不含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基羥基、鹵素、腈基、硝基、苯基、碳原子數(shù)為1-6的飽和烷基取代的苯基、碳原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和烷硫基或氨基；其二，芳香雜環(huán)，該芳香雜環(huán)含有1-3個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)；該芳香苯環(huán)基團(tuán)上含有或不含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基羥基、鹵素、腈基、硝基、苯基、原子數(shù)為1-6的飽和烷基取代的苯基、原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和烷硫基或氨基；其中雜原子為N、O或S；R1、R2及R3是氫、鹵素、硝基、氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷氧基、原子數(shù)為1-6的飽和的鹵代烷基、原子數(shù)為1-6的飽和的鹵代烷氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的鹵代烷氧基、原子數(shù)為1-9烷氨基取代的原子數(shù)為1-6的飽和烷基、原子數(shù)為1-9的烷氨基取代的原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基或原子數(shù)為1-9烷氨基取代的原子數(shù)為1-6飽和的烷氧基，或其藥學(xué)上可以接受的鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于通式I的化合物中，Y是取代苯環(huán)；Rl是甲氧基；R2是原子數(shù)為2-8的鏈狀或環(huán)狀垸氨基取代的原子數(shù)為3-5的烷氧基；R3是氫、鹵素、硝基、氨基。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于通式I的化合物中，Y是鹵素取代的苯環(huán)；Rl是甲氧基；R2是具有鏈狀或環(huán)狀支鏈的原子數(shù)為2-8的叔胺基取代的C3的烷氧基；R3是囟素。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于通式I的化合物中，Y是取代的含一個(gè)雜原子N、0或S的5-7元雜環(huán)；Rl是甲氧基；R2是原子數(shù)為2-8的鏈狀或環(huán)狀烷氨基取代的原子數(shù)為3-5的烷氧基；R3是氫、鹵素、硝基、氨基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于通式I的化合物中，Y是噻吩雜環(huán)；Rl是甲氧基；R2是具有鏈狀或環(huán)狀支鏈的原子數(shù)為2-8的叔胺基取代的C3的烷氧基；R3是氫。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于通式I的化合物中，所述藥學(xué)上可以接受的鹽選自3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8酮，3-甲氧基-2-(3-(吡咯啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并瞎啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3，4-a]噻吩[3，2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-(二乙氨基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-3-(3-(4-甲基哌啶-卜基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，2-甲氧基-32-(3-(2-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-喹唑啉[3,4-a]噻吩[3,2-d]并嘧啶-8-酮，3-甲氧基-2-(3-嗎啉丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(哌啶-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮，3-甲氧基-2-(3-(4-甲基哌啶-l-基)丙氧基)-10-溴-8H-喹唑啉[4,3-b]并喹唑啉-8-酮。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽是化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。8、權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物，其特征在于所述喹唑啉類四環(huán)衍生物應(yīng)用在制備抗腫瘤藥物的方面。9、權(quán)利要求1所述的喹唑啉類四環(huán)衍生物的制備方法，其特征在于該衍生物以取代苯甲酸甲酯或乙酯為起始原料，按照下面反應(yīng)式，經(jīng)鹵代烴烴基化、硝酸硝化、鐵粉還原、醋酸甲脒關(guān)環(huán)、氯化亞砜氯代、胺解及關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>目標(biāo)產(chǎn)物全文摘要本發(fā)明涉及一種通式為I的一類喹唑啉類四環(huán)衍生物，或其藥學(xué)上可以接收的鹽，及其在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其中，R1、R2及R3是氫、鹵素、硝基、氨基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷基、原子數(shù)為1-6的飽和的烷氨基或原子數(shù)為1-6的飽和的烷氧基，或在原子數(shù)為1-6的飽和的烷基、烷氨基、烷氧基末端有烷氨基取代的基團(tuán)。Y是取代芳香環(huán)或者含有1-3個(gè)雜原子的5-7元雜環(huán)。本發(fā)明能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增值，與陽(yáng)性藥Gefitinib和Erlotinib活性相當(dāng)，甚至超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照。文檔編號(hào)C07D495/00GK101613356SQ20091018323公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2009年7月23日優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日發(fā)明者民吉,李銘東,鄭友廣申請(qǐng)人:東南大學(xué)