專利名稱：一種l-肌肽鋅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種L-肌肽鋅的制備方法，更具 體說是一種通過離子交換的方式制備L-肌肽鋅的方法。
背景技術(shù)：
L-肌肽鋅的性狀為白色粉末，不溶于水，難溶于有機(jī)溶劑；分子式為C9H12N403Zn; L-肌肽鋅的英文化學(xué)名稱為Zinc N-(3-aminopropionyl) histidine，結(jié)構(gòu)式如下
L-肌肽鋅(L-carnosinezincate)又名聚普瑞鋅(polaprezinc)，是日本Hamari化學(xué)股 份有限公司和Zeria制藥公司聯(lián)合開發(fā)的抗?jié)冃滤帯Ｍㄟ^動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，L-肌 肽鋅可加速慢性胃潰瘍的愈合，并能刺激上皮細(xì)胞層增殖。預(yù)先口服L-肌肽鋅藥液可防止 由水浸、組胺、鹽酸一阿司匹林一乙醇所引起的大鼠胃損傷的發(fā)展。L-肌肽鋅的制酸作用 強(qiáng)于碳酸氫鈉，其抗消化性潰瘍的功效高于乙酰谷酰胺鋁。因此L-肌肽鋅是一種具有抗氧 化作用的粘膜保護(hù)劑，且是早已被廣泛使用的有效消化性潰瘍治療藥物(日本專利1984年 -88270公報(bào))。同時(shí)對(duì)肝炎和肝硬化等疾病有良好的療效，請(qǐng)見中國發(fā)明專利授權(quán)公告號(hào) CN100349609C (肝硬化治療藥)。1993年該藥在日本遞交注冊(cè)申請(qǐng)，1994年在日本首次 上市，商品名Promac。 Bamarl公司于1989年在歐洲申請(qǐng)了聚普瑞鋅的化合物(結(jié)晶) 專利。未在中國査見有該藥的相關(guān)制備方法專利。
經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)以EP0203320A2、 JP2007246401、 JP59033270、 JP64042471等為代表 的制備L-肌肽鋅的方法是將L-肌肽溶解于堿性的無水或含水份低的極性有機(jī)溶劑中， 然后將上述的溶液滴加到溶解有鋅鹽的有機(jī)溶劑中，滴加過程中產(chǎn)物析出，最后固液分離 得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)過水相洗滌去鹽得最終產(chǎn)品。化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
但上述工藝存在著溶劑消耗量大，原料利用率低，產(chǎn)品中殘留鹽份髙等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種無需使用溶劑、原料利用率髙和收率好而藉以降低制備 成本和滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的L-肌肽鋅的制備方法。
本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的， 一種L-肌肽鋅的制備方法，其是將L-肌肽溶解于水 中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化, 采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分 子結(jié)合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對(duì)洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。
在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的L-肌肽溶解于水中為L-肌肽溶解于純水中。
在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的L-肌肽水溶液的質(zhì)量百分比濃度為 0.5-2.5%。
在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的離子交換樹脂為大孔陰離子交換樹脂。 在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的大孔陰離子交換樹脂為大孔堿性陰離子 交換樹脂。
在本發(fā)明的還有一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用的 作用方式為靜態(tài)或動(dòng)態(tài)中的任意一種作用方式。
在本發(fā)明的更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的L-肌肽吸附于樹脂上活化的活化溫度 為0-10'c。
在本發(fā)明的進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的鋅鹽為鹵化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、醋 酸鋅、二水合醋酸鋅或髙氯酸鋅。
在本發(fā)明的又更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的洗脫的洗脫溫度為15-3(TC。 在本發(fā)明的又進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的采用鋅鹽的水溶液洗脫時(shí)的鋅鹽的
水溶液的流速為5.0-10.0 vvh—、
采用上述技術(shù)方案制備L-肌肽鋅收率良好，產(chǎn)品中鋅含量》22.0%，旋光度^
+8.0° ，質(zhì)量穩(wěn)定；且上述技術(shù)方案中未使用有機(jī)溶劑，所使用的離子交換樹脂得以循環(huán)回用，主原料L-肌肽反應(yīng)完全，從而可提高原料利用率，降低制備成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn) 要求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:
取光學(xué)純度99.5。/。以上的L-肌肽2.5g,用500g純水溶解，取預(yù)先準(zhǔn)備好的優(yōu)選而非 限于地由中國河北省廊坊新時(shí)代化工有限公司生產(chǎn)的商品型號(hào)為D201大孔陰離子交換樹 脂即大孔堿性陰離子交換樹脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，攪拌2.0h (靜態(tài)吸附)，溫 度控制于5-10'C，將吸附好的樹脂裝柱，用質(zhì)量百分比濃度為2V。的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于15-20'C，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—、隨著洗脫的進(jìn)行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離后80'C烘干，得L-肌肽鋅產(chǎn)品3g。質(zhì)量收率120%;產(chǎn)品ZnW: 22.1%;旋光度 +8.0° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如下
ROH- + L-Car - RCaT + OH陽
RCaf + ZnCl2 - RC1- + L-Car隱Zn
R--—-離子交換樹脂骨架； L-car-—-L-肌肽簡稱。 實(shí)施例2:
取光學(xué)純度99.5。/。以上的L-肌肽5.0g,用500g純水溶解，取預(yù)先處理好的同實(shí)施例 1所述的離子交換樹脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，攪拌2.0h (靜態(tài)吸附靜態(tài)吸附 指定量的吸附劑和定量的溶液經(jīng)過長時(shí)間的充分接觸而達(dá)到平衡。)，溫度控制于5-10'C， 將吸附好的樹脂裝柱，用鋅離子質(zhì)量濃度2。/。的ZnCl2水溶液反向洗脫，洗脫時(shí)溫度控制 于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0vvh—、隨著洗脫的進(jìn)行，生成的L-肌肽鋅從水溶液 中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離后80'C烘干得 L-肌肽鋅產(chǎn)品6.2g。質(zhì)量收率124%;產(chǎn)品Zn%: 22.0%;旋光度+8.0° 。上述過程的 化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例1。
實(shí)施例3:
取光學(xué)純度99.5yo以上的L-肌肽20g,用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D201 (商 品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱，將 上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5C，流速控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2W的ZnCl2水溶液反向洗脫， 洗脫時(shí)溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0vvh1。隨著洗脫的進(jìn)行，生成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離 后80'C烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品25.3g。質(zhì)量收率126.5%;產(chǎn)品Zn%: 22.2%;旋光度 +8.0° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例1。 實(shí)施例4:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽22.6g,用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D293 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂250g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C，流速 控制為l.Ovvh—1,肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-3(TC，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—1。隨著洗脫的進(jìn)行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品28.7g。質(zhì)量收率127.0%;產(chǎn)品Zn%: 22.4%;旋光度 +8.3° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例1。
實(shí)施例5:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽16.6g，用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D202 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速 控制為1.0vvh—1，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-3(TC，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—'。隨著洗脫的進(jìn)行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品21g。質(zhì)量收率126.5%;產(chǎn)品Zn%: 22.2%;旋光度 +8.2° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例l。 實(shí)施例6:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D293 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C，流速 控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于6.0-8.0 vvlT1。隨著洗脫的進(jìn)行，生成
的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離，80X:烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品28.7g。質(zhì)量收率127.2%;產(chǎn)品Zn%: 22.3%;旋光度 +8.4° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例1。 實(shí)施例7:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D293 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附即通常采用的流通吸附， 把一定重量的吸附劑填充于吸附柱中，令濃度一定的溶液以一定的流速流過。)，溫度控制 于0-5*0，流速控制為1.0vvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的ZnS04 水溶液反向洗脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—、隨著洗脫 的進(jìn)行，生成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽 鋅洗脫液，固液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品28.4g。質(zhì)量收率125. 7%;產(chǎn)品Zn%: 22.0%; 旋光度+8.0° 。本實(shí)施例的化學(xué)反應(yīng)式如下
ROff + L國Car - RCar陽 + OIT
RCar- + ZnS04 - RS042' + L國Car畫Zn
R_— 離子交換樹脂骨架，
L隱car-—L-肌肽簡稱。 實(shí)施例8:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽20g,用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D293 (商
品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱，將
上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速控
制為1. Ovvh—',肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗脫，
洗脫時(shí)溫度控制于20-25'C，洗脫速度控制于5.0-e.Ovvh-1。隨著洗脫的進(jìn)行，生成的L-
肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離，
80r烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品25.2g。收率126%;產(chǎn)品Zn%: 22.2%;旋光度+8.3° 。本實(shí)
施例的化學(xué)反應(yīng)式如下
ROH國 + L-Car - RCar— + OH'
RCar- + Zn(CH3COO-)2 - RCH3COO'+ L-Car-Zn
R_離子交換樹脂骨架， L-car----L-肌肽簡稱。實(shí)施例9 :
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽22.6g,用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D202 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂250g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化，溫度控制于0-5'C，流速控制為 l.Ovvh1，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2.5%的醋酸鋅水溶液反向洗脫， 洗脫時(shí)溫度控制于20-25°C,洗脫速度控制于8.0-10.0 vvh—'。隨著洗脫的進(jìn)行，生成的 L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分 離，80'C烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品28.3g。質(zhì)量收率125.2%;產(chǎn)品Zn%; 22.5%，旋光 度+8.4° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例8。 實(shí)施例10:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D201 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速 控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于6.0-8.0 vvh—1。隨著洗脫的進(jìn)行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80r烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品28.5g。收率126.1%;產(chǎn)品Zn%: 22.2%;旋光 度+8.2° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例8 實(shí)施例ll:
取光學(xué)純度99.5%以上的L-肌肽16.6g，用1000g純水溶解，取預(yù)先處理好的D201 (商品型號(hào)、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動(dòng)態(tài)吸附)，溫度控制于0-5"C，流速 控制為l.Ovvh—'，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質(zhì)量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗 脫，洗脫時(shí)溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于8.0-10.0 vvh1。隨著洗脫的進(jìn)行，生 成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當(dāng)洗脫液中無固體洗出時(shí)，合并含有L-肌肽鋅洗脫液， 固液分離，8(TC烘干得L-肌肽鋅產(chǎn)品21.1g。質(zhì)量收率127.1%;產(chǎn)品ZnW: 22.0%;旋光度: +8.2° 。上述過程的化學(xué)反應(yīng)式如實(shí)施例8。
權(quán)利要求
1、一種L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于其是將L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化，采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分子結(jié)合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對(duì)洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽溶解于水中為L-肌肽溶解于純水中。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽水溶液的質(zhì)量百分比濃度為0.5-2.5%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的離子交換樹脂為大孔陰離子交換樹脂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的大孔陰離子交換樹脂為大孔堿性陰離子交換樹脂。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用的作用方式為靜態(tài)或動(dòng)態(tài)中的任意一種作用方式。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽吸附于樹脂上活化的活化溫度為0-10"。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的鋅鹽為鹵化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、醋酸鋅、二水合醋酸鋅或髙氯酸鋅。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的洗脫的洗脫溫度為15-30'C。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的采用鋅鹽的水溶液洗脫時(shí)的鋅鹽的水溶液的流速為5.0-10.0 vvh—'。
全文摘要
一種L-肌肽鋅的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。其是將L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化，采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分子結(jié)合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對(duì)洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。優(yōu)點(diǎn)上述技術(shù)方案制備L-肌肽鋅收率良好，產(chǎn)品中鋅含量≥22.0％，旋光度≥+8.0°，質(zhì)量穩(wěn)定；且上述技術(shù)方案中未使用有機(jī)溶劑，所使用的離子交換樹脂得以循環(huán)回用，主原料L-肌肽反應(yīng)完全，從而可提高原料利用率，降低制備成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。
文檔編號(hào)C07D233/64GK101659641SQ200910182738
公開日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者丁建飛, 嚴(yán)希康, 騰明清, 健 邢, 陸建剛, 陸水元 申請(qǐng)人:常熟富士萊醫(yī)藥化工有限公司