專(zhuān)利名稱(chēng)：一種2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3， 5-三溱的制備方法，其主要 用作肽偶合試劑。
背景技術(shù)：
2-氯-4， 6-二甲lL^-l, 3， 5-三嗪(下文簡(jiǎn)稱(chēng)二取代三嗪)最早在1987 年被用作合成肽鍵過(guò)程中的偶合試劑，其偶合效率和收率高，而且能夠保持 反應(yīng)物原有的旋光性，被認(rèn)為是一種穩(wěn)定的而且活性極強(qiáng)的肽(縮氨酸)偶 合試劑，也可用于復(fù)雜天然產(chǎn)物中酰胺鍵的合成。相比較于其他種類(lèi)的偶合 試劑，二取代三嗪的價(jià)格相當(dāng)?shù)土?br> 授權(quán)公告為CN100379729C，名稱(chēng)為《硝基化合物及其在培美曲塞制備 中的應(yīng)用》的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)了培美曲塞二鈉的合成方法，路線中用二取 代三溱作為肽偶合試劑，并且收到了良好的效果。目前，國(guó)內(nèi)有兩家乂>司有 二取代三溱產(chǎn)品出售1、北京精益化工有限7〉司，其產(chǎn)品為小量試劑級(jí)，沒(méi) 有給出技術(shù)指標(biāo)；2、常州武進(jìn)卜戈化工有限公司，產(chǎn)品含量不高，沒(méi)有達(dá)到 合成培美曲塞原藥的標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外除禮來(lái)公司以外，其他公司一般都是實(shí)驗(yàn)室 自己合成小試使用，未見(jiàn)大量生產(chǎn)的報(bào)道。禮來(lái)公司最早將二取代三嗪用于 合成培美曲塞，從而大大拓展了二取代三嗪的市場(chǎng)，因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)，4吏得后 來(lái)很多包含多肽或者有類(lèi)似結(jié)構(gòu)的新藥合成中，如依替米貝，都應(yīng)用二取代 三溱作為偶合試劑，并且收到很好的效果。依替米貝(ezetimibe,艾澤庭， Ezetrol)是一種新型的降脂藥，美國(guó)FDA于2002年批準(zhǔn)上市。2004 ^l替 米貝榮獲在波士頓舉行的第3屆美國(guó)藥理學(xué)年度頒獎(jiǎng)大會(huì)授予的"年度心血 管藥物"。到2008年底，依替米貝銷(xiāo)售額至少可達(dá)5億美元。鑒于國(guó)內(nèi)外市 場(chǎng)對(duì)于二取代三嗪的需求，急需開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)方〗更，成本低的工藝方法來(lái)生 產(chǎn)2-氯-4, 6-二甲lL^-l, 3， 5-三溱，以滿足市場(chǎng)的需求。
目前的二取代三溱的合成方法主要有兩種， 一種是用三聚氯氰、碳酸鈉、 甲醇和水作為原料合成2-氯-4， 6-二曱氧基-l， 3， 5-三嗪的方法 (J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反應(yīng)過(guò)程需加熱回流，副產(chǎn)物單取 代三溱和三取代產(chǎn)物三溱的含量高，因此合成目標(biāo)產(chǎn)物的成本加大，不能滿 足工業(yè)化需求。
另一種是用三聚氯氰，甲醇鈉作為原料，曱苯作溶劑合成2-氯-4， 6-二曱
31^-1， 3， 5-三漆的方法(J.Mater.Chem.，2000,10,867-871.)。此方法缺點(diǎn)是 單取代三臻和三取代三,的產(chǎn)物含量高，反應(yīng)過(guò)程需要降溫，用作溶劑的曱 苯毒性大，后處理也比乾寐煩。此方法也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供一種2-氯-4, 6-二甲狄-1， 3， 5-三溱的制備方法，目的是 解決現(xiàn)有2-氯-4， 6-二甲氧基-l， 3, 5-三溱的制備方法副產(chǎn)物含量高和不適 合工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種2-氯-4, 6-二甲lt^-l， 3， 5-三溱的制備方法，主要由下列步驟構(gòu)成
第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-P-環(huán)糊精混合均勻， 得到反應(yīng)液，其中，水與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:3 ~ 1:10;
第二步在0~30*€條件下，向第一步得到的反應(yīng)液中緩慢滴加溶有三聚 氯氰的曱醇溶液，生成單取代三溱，反應(yīng)方程式如下
其中，三聚氯氰與曱醇的質(zhì)量比為0.3 ~ 0.6:1，三聚氯氰與碳酸氬鈉的質(zhì) 量比為0.7 ~ 0.9:1;
第三步將溫度升高至35 70X:，使第二步生成的單取代三溱繼續(xù)反應(yīng) 生成二取代三溱，得到含有二取代三嗪的混合物，其反應(yīng)方程式如下
上述技術(shù)方案中的有關(guān)內(nèi)容解釋如下
1、 上述方案中，將所述K戈三溱的混合物冷卻至25X:,用水洗不溶性 物質(zhì)，然后離心得到固體即為二取代三噪粗品。
2、 上述方案中，將所述二取代三噪粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其 完全溶解，然后水洗分液兩次，分掉7jc層，有機(jī)相冷卻結(jié)晶后干燥得二取代 三嚷，其中二取代三溱與石油醚的質(zhì)量比例為32 ~ 38:100。
由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技^M目比具有下列優(yōu)點(diǎn)和效果 1、本發(fā)明加入羥丙基-P-環(huán)糊精作為催化劑，由于羥丙基-P-環(huán)糊精對(duì)
發(fā)明內(nèi)容反應(yīng)物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反應(yīng)。并且羥丙基-P-環(huán)糊精作為一種添加劑，對(duì)反應(yīng)起到了催化作用。因此產(chǎn)物二取代三溱收 率大幅度上升，單取代三溱和三取代三溱顯著降低，并且縮短了反應(yīng)時(shí)間， 對(duì)反應(yīng)溫度的要求也沒(méi)有不加入羥丙基-P-環(huán)糊精時(shí)那么嚴(yán)格。
2、 本發(fā)明通過(guò)改變?cè)?、新增一種新型環(huán)狀大分子催化劑羥丙基-P-環(huán) 糊精(HP- P -CD )和改變加料方式，降低溫度和反應(yīng)時(shí)間，將目標(biāo)產(chǎn)物含量 提高到99.0%以上。關(guān)^i控制了雜質(zhì)單取代、三取代三嗪的含量小于0.1%, 使得產(chǎn)品可以直接用于原藥的合成。這種直接生產(chǎn)高純度的二取代三嗪的技 術(shù)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)這方面技術(shù)的空白。
3、 本發(fā)明在加料方式上選用先加入水、碳酸氫鈉和催化劑羥丙基-P-環(huán) 糊精，然后在室溫(0~300下滴加三聚氯氰的曱醇溶液，不需要人為降溫。
4、 本發(fā)'明本工藝采用新的跟蹤反應(yīng)方法(氣相跟蹤)，使得單取代三取 代雜質(zhì)小于0.1%,產(chǎn)物二取代三溱可直接用于制造原藥和成藥。
5、 本發(fā)明采用重結(jié)晶的純化方法，使用石油醚作為溶劑，產(chǎn)品純度大于 99%，石油醚可以回收再利用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述
實(shí)施例一 一種2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三溱的制備方法 所用材料三聚氯氰240kg;羥丙基-P-環(huán)糊精(HP-P-CD): 18Kg; 曱醇600kg;碳酸氫鈉327kg;水100kg;石油醚600kg
工藝流程(l)合成反應(yīng)2000L反應(yīng)釜潔凈，尾氣吸收裝置到位，溫 度計(jì)等顯示正常。向反應(yīng)釜中加入碳酸氫鈉327kg,水100kg，催化量的 催化劑HP- P -CD 18Kg，然后將240kg三聚氯氰溶于600Kg曱醇中，攪拌使 三聚氯氰完全溶解。(25-30C)下往反應(yīng)體系中慢慢滴加三聚氯氰的甲醇溶 液，滴加過(guò)程始終控制反應(yīng)溫度為25-30"C。這時(shí)反應(yīng)體系有大量氣泡生成(緩 慢滴加，控制反應(yīng)溫度以免反應(yīng)過(guò)于劇烈，因?yàn)榉磻?yīng)體系有大量C02生成， 會(huì)引起沖料)。全部加完后，在25 30"C下反應(yīng)1小時(shí)，(同時(shí)氣相跟蹤原料 反應(yīng)情況)，當(dāng)原料已經(jīng)反應(yīng)完全(為單取代產(chǎn)物)時(shí)，慢慢升高反應(yīng)體系的 溫度到40*C (40-70X:)度，M體系中有大量白色粘稠物生成，反應(yīng)3小時(shí) 后氣相 反應(yīng)情況，若單取代產(chǎn)物未全部反應(yīng)為雙取代產(chǎn)物則每1個(gè)小時(shí) 氣相跟蹤檢測(cè)反應(yīng)一次。當(dāng)單取代產(chǎn)物含量達(dá)到3"/。以下時(shí)，每半小時(shí)氣相跟 蹤反應(yīng)一次，直到單取4JC^應(yīng)產(chǎn)物含量在0.1。/。左右(結(jié)束反應(yīng)，整個(gè)期間的反應(yīng)時(shí)間約為8-9小時(shí)，根據(jù)氣相的檢測(cè)結(jié)果來(lái)定)。
(2) 水洗離心將反應(yīng)混合物冷卻到251C左右，然后將^混合物(分 批水洗)加入7JC解釜中(2000L蚤中加入約600L水降溫到IOC (0-10度) 以下水洗，反應(yīng)混合物中會(huì)有大量白色不溶物。然后用大量水不斷沖洗不溶 物，水洗完畢后攪拌10-15分鐘后離心。離心后7jC層除去反應(yīng)體系的無(wú)機(jī)鹽， 回收催化劑HP-P-CD。離心后的白色固體即為二取代三秦粗品。合并幾次分 批水洗，離心后的粗品，然后進(jìn)行重結(jié)晶。
(3) 重結(jié)晶離心完畢后，將二取代三溱粗品加入到600kg石油醚中， 加熱升溫使其完全溶解，水洗分液兩次，分掉水層，有M目冷卻結(jié)晶，有大 量白色固體析出，過(guò)濾得白色產(chǎn)品。然后將白色產(chǎn)品加入雙錐中干燥。石油 醚母液蒸發(fā)濃縮得粗品，然后加入反應(yīng)釜中，再加入適量的石油醚加熱升溫 使其溶解，水洗分液兩次，分掉水層，有機(jī)相冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得白色產(chǎn)品， 加入雙錐中千燥后得產(chǎn)品(石油醚母液常壓蒸餾回收，約能回收石油醚 400kg)。兩次產(chǎn)品總重量214kg左右，產(chǎn)率為93%，含量>99%。產(chǎn)品為白 色固體！(干燥時(shí)間約為12小時(shí)~15小時(shí))。
實(shí)施例二 一種2-氯-4, 6-二曱|^-1, 3， 5-三溱的制備方法 一種2-氯-4, 6-二甲lL基-l， 3, 5-三溱的制備方法，由下列步驟構(gòu)成 第一步將碳酸氳鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-0-環(huán)糊精混合均勻，
得到反應(yīng)液，其中，水與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:9;
第二步在10 15X:條件下，向第一步得到的反應(yīng)液中緩慢滴加^T三
聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三溱，反應(yīng)方程式如下
其中，三聚氯氰與曱醇的質(zhì)量比為0.35:1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質(zhì)量 比為0.9:1;
第三步將溫度升高至65t:，使第三步生成的單取代三溱繼續(xù)反應(yīng)生成 二取代三喚，得到含有二取代三溱的混合物，其反應(yīng)方程式如下
6第四步將所述二取代三嗪的混合物冷卻至25C用水洗不溶性物質(zhì)， 然后離心得到固體即為二取代三溱粗品。
第五步將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶 解，然后水洗分液兩次，分掉水層，有機(jī)相冷卻結(jié)晶后干燥得二取代三溱， 其中二取代三溱與石油醚的質(zhì)量比例為35:100。
實(shí)施例三 一種2-氯-4, 6-二曱lL^-l， 3， 5-三溱的制備方法
一種2-氯-4， 6-二甲|^-1, 3, 5-三溱的制備方法，由下列步驟構(gòu)成
第一步將碳酸氳鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-P-環(huán)糊精混合均勻， 得到反應(yīng)液，其中，水與碳酸氳鈉的質(zhì)量比為1:4;
第二步在20X:糾下，向第一步得到的反應(yīng)液中緩慢滴加絲三聚氯 氰的曱醇溶液，生成單取代三嗪,；
其中，三聚氯氰與甲醇的質(zhì)量比為0.6:1，三聚氯氰與碳酸氬鈉的質(zhì)量比 為0.7:1;
第三步將溫度升高至40C使第三步生成的單取代三噪繼續(xù)^^應(yīng)生成 二取代三溱，得到^^有二取代三溱的混合物。
第四步將所述二取代三溱的混合物冷卻至25X:,用水洗不溶性物質(zhì)， 然后離心得到固體即為二取代三溱粗品。
第五步將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶 解，然后水洗分液兩次，分掉7jc層，有才;i^目冷卻結(jié)晶后干燥得二取代三溱，
其中二取代三溱與石油醚的質(zhì)量比例為38:100。
上述實(shí)施例只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng) 技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保 護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制備方法，其特征在于主要由下列步驟構(gòu)成第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-β-環(huán)糊精混合均勻，得到反應(yīng)液，其中，水與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1∶3～1∶10；第二步在0～30℃條件下，向第一步得到的反應(yīng)液中緩慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三嗪，反應(yīng)方程式如下其中，三聚氯氰與甲醇的質(zhì)量比為0.3～0.6∶1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為0.7～0.9∶1；第三步將溫度升高至35～70℃，使第二步生成的單取代三嗪繼續(xù)反應(yīng)生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反應(yīng)方程式如下
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-4， 6-二甲IL^-l, 3, 5-三喚的制備方法， 其特征在于將所述二取代三漆的混合物冷卻至25"C，用水洗不溶性物質(zhì)，然 后離心得到固體即為二取代三嗪粗品。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氯-4， 6-二曱lL^-l， 3, 5-三溱的制備方法， 其特征在于將所述二取代三溱粗品加入到石油醚中，加熱升溫使其完全溶解， 然后水洗分液兩次，分掉水層，有機(jī)相冷卻結(jié)晶后干燥得二取代三溱，其中二 取4戈三漆與石油醚的質(zhì)量比例為32~38:100。
全文摘要
一種2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制備方法，主要由下列步驟構(gòu)成第一步將碳酸氫鈉、水和催化量的催化劑羥丙基-β-環(huán)糊精混合均勻，得到反應(yīng)液，其中，水與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1∶3～1∶10；第二步在0～30℃條件下，向第一步得到的反應(yīng)液中緩慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成單取代三嗪，其中，三聚氯氰與甲醇的質(zhì)量比為0.3～0.6∶1，三聚氯氰與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為0.7～0.9∶1；第三步將溫度升高至35～70℃，使第三步生成的單取代三嗪繼續(xù)反應(yīng)生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。本發(fā)明所使用的原料價(jià)格低廉，生產(chǎn)材料成本降低。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其工藝操作簡(jiǎn)單，目標(biāo)產(chǎn)物收率更高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D251/26GK101624379SQ20091018198
公開(kāi)日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月29日
發(fā)明者萬(wàn)學(xué)明, 于清萍, 立 章, 莉 許 申請(qǐng)人:蘇州永拓醫(yī)藥科技有限公司