專利名稱：米氮平及其中間體新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及米氮平及其中間體的制備方法，特別是涉及米氮平中間體1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪和1- (3-羧酸酯-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
米氮平，化學(xué)名為1， 2， 3， 410， 14b-六氫-2-甲基吡嗪2， 2i吡啶并2， 3-c
苯并氮雜草，它是一種抗抑郁類精神藥物。主要作用于中樞的突觸前a2受體拮抗劑，可以增強(qiáng)腎上腺素能的神經(jīng)傳導(dǎo)。它通過(guò)與中樞的5-羥色胺受體(5-HT2和5-HT3)相互作用，起調(diào)節(jié)5-羥色胺的功能。該藥1994年由歐加農(nóng)公司在荷蘭首次上市，2001年開始進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
美國(guó)專利US 4062848里公開了米氮平的制備方法。 一種己知工藝的特征在于2-氯-3-氰基吡啶與1-甲基-3-苯基哌嗪在DMF中加熱縮合制備得到1- (3-氰基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，然后在K0H存在下水解得到1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(水解物)，接著經(jīng)四氫鋰鋁還原得到[1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(還原物)，最后在強(qiáng)脫水劑存在下環(huán)合得到米氮平。
上述路線反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)當(dāng)中使用四氫鋰鋁，容易著火爆炸工業(yè)化生產(chǎn)難度大。本公司研究人員經(jīng)過(guò)大量的研究實(shí)驗(yàn)，發(fā)明了新的米氮平制備方法，尤其是發(fā)明了式II化合物新的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明概述
本發(fā)明涉及到式I化合物多步驟的制備方法
尤其是本發(fā)明提供一種式ii化合物和式in化合物的新制備方法式in化合物可以2-卣代羧酸酯和哌嗪類化合物縮合制備，也可以由式iv化合物通過(guò)多種途徑制備得到；式m化合物可以在還原劑存在下制備得到式n化合物。式n化合物在硫酸、多聚磷酸等脫水劑的存在下
6可以在還原劑存在下制備得到式n化合物。式n化合物在硫酸、多聚磷酸等脫水劑的存在下可以制備得到式i化合物。
<formula>formula see original document page 7</formula>
式m化合物中的一r基團(tuán)為含碳原子數(shù)為1 6的垸基，可以為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基等。
2、發(fā)明詳述
1)、本發(fā)明涉及到式I化合物的制備方法-
<formula>formula see original document page 7</formula>[I ]
式i化合物可以由式n化合物在硫酸、多聚磷酸等脫水劑的存在下可以制備2)、本發(fā)明提供式II化合物的制備方法:式II化合物可以由下式反應(yīng)制備 [ II
在本發(fā)明中，n化合物的制備主要是這樣進(jìn)行的，在特定還原劑的存在下，將式m化合物(反應(yīng)底物)中的羧酸酯基團(tuán)還原為羥甲基而制備得到ii化合物
在本發(fā)明中以含有羧酸酯式ni化合物為底物，其中式ni化合物中的一R基團(tuán)為含碳原子數(shù)為1 6的垸基，可以為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基等，優(yōu)選基團(tuán)為甲基和乙基。
還原含有羧酸酯基團(tuán)的式m化合物的還原劑非限制性可以為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，氫化鋁鋰、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉等、及其它可用于還原酯的還原劑，優(yōu)選還原劑為硼氫化鈉和硼氫化鉀。其中式ni化合物和還原劑投料的摩爾配比可以為1.0: l 15.0，其中優(yōu)選配比為1.0: 5 12.0。還原劑的投料可以一次性加入，也可以分時(shí)間段分批加入。
式in化合物還原制備式n化合物的反應(yīng)中，溶劑可以為甲醇(含水或無(wú)水)、乙醇、酒精、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、1， 4-二氧六環(huán)、甲苯、
二甲苯等溶劑中的任意一種單一溶劑或其中幾種溶劑組合的混合溶劑，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和甲醇、乙醇。
式in化合物還原制備式ii化合物的反應(yīng)中，主反應(yīng)溫度可以為-io'c i5o。c，優(yōu)選溫度
為IO'C至反應(yīng)所選溶劑的沸點(diǎn)。主反應(yīng)時(shí)間可以為2 36小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。
3)、本發(fā)明還提供式in化合物的制備方法
式ni化合物可以由下述兩種方法制備
式in化合物制備方法一
8式II1化合物制備方法二:化合物的配比可以
為l: 0.7 3.0，其中優(yōu)選配比為1.0: 0.85 1.50:式ii^'合物的制備中的制備反應(yīng)底物式ix化合物和縛酸劑的配比可以為:1.0: 0. 5 20.0，其中優(yōu)選配比為1.0: 0. 5 5. 0;式iii
化合物的制備中的制備反應(yīng)底物式VI化合物和催化劑的配比可以為1.0: 0. 2 10.0，其中優(yōu)選配比為1,0: 0. 5 5. 0。
具體實(shí)施例方式
參照下列非限制性實(shí)施例將詳細(xì)描敘本發(fā)明，這不應(yīng)被解釋為限制發(fā)明的范圍
實(shí)施例1 1- (3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-^哌嗪
在250ml四口燒瓶中投入30克1- (3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基_4-甲基哌嗪，50ml乙醇，5ml濃硫酸，油浴加熱，回流2小時(shí)后蒸出低沸點(diǎn)的溶劑至內(nèi)溫8(TC左右。加入100ml乙醇，5ml濃硫酸，再回流1小時(shí)，TLC跟蹤(展丌劑二氯甲垸甲醇=7:3)至無(wú)原料為反應(yīng)終點(diǎn)。減壓蒸出乙醇，得紅棕色油狀物。加入120ml 二氯甲烷，60ml水洗，60ml*2飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用60mW2水洗滌，20g無(wú)水硫酸鈉干燥，濾去固體，減壓濃縮得30g紅棕色油狀酯化物。收率93%。
實(shí)施例2 1- (3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲^哌嗪
向300ml反應(yīng)瓶投入20g 1- (3-羧基_2-吡啶基)-2-苯基_4-甲基哌嗪和100g原乙酸三乙酯，油浴加熱至10(TC土3。C，保溫反應(yīng)6小時(shí)。減壓蒸出溶劑。殘液冷卻至30。C以下，加入100ml 二氯甲垸，攪拌溶解，以100ml水洗滌。有機(jī)層以10g無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾濾去，濾液6fTC以下減壓濃縮，得22g深棕色油狀物產(chǎn)品 頭'施例3 1- (3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪
在250ml四口燒瓶中投入30g 2-氯-3-煙酸乙酯，30.0g 1-甲基-3-苯基哌嗪，100 ml DMF， 投入11.0g氟化鉀，IOO'C保溫反應(yīng)10小時(shí)，倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有機(jī)層濃縮得油 狀物45. 9g收率90. 0%。
實(shí)施例4 1- (3-羥甲基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪[n]
500ml四口瓶?jī)?nèi)投入50克1- (3-羧酸乙酯基-2-吡啶基)-2_苯基-4-甲基哌嗪，加入 260ml乙醇，50g硼氫化鈉，升溫回流4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至20 25。C，加入400ml水， 用100ml*3 二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，用200ml*2水洗滌，60g無(wú)水硫酸鈉干燥，濾去固體， 減壓脫溶得油狀物用乙酸正丁酯重結(jié)品得38. 5g類白色固體還原物，收率88. 4%。
實(shí)施例5 米氮平[I]的制備
在250ml燒瓶中投入45. 0g II ，分3次投入濃硫酸97ml，加畢，于35。C保溫?cái)嚢?，至?中固體完全溶解，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí).將料液緩慢倒入400g—冰水中，于20 3(TC滴加濃氨水: 調(diào)節(jié)PH=8-9,約耗320ml氨水，用280ml*3 二氯甲垸提取，合并有機(jī)層，用200ml*2飽和鹽水洗 滌，分取有機(jī)層，70g無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，濾液減壓脫溶至干，得40g固體。用乙酸乙酯、 活性碳脫色精制得30. 24g，收率71. 8%。
權(quán)利要求
1、一種制備式I化合物的方法
2、如權(quán)利要求i所述的方法，還包括式n化合物的制備方法<formula>formula see original document page 2</formula>
3.<formula>formula see original document page 2</formula>
4、如權(quán)利要求3所述的方法，式III化合物中的一R基團(tuán)為含碳原子數(shù)為1 6的烷基，可以為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基等，優(yōu)選基團(tuán)為甲基和乙基。
5、如權(quán)利要求2所述的方法，式I化合物可以由式III化合物按照如下方法制備:OH還原劑〖ni]
6、如權(quán)利要求5所述的方法，制備式n化合物的還原劑可以為如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，氫化鋁鋰、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉，以及其它可用于還原酯的還原劑，優(yōu)選還原劑為硼氫化鈉和硼氫化鉀。
7、如權(quán)利要求5或6所述的方法，制備式II化合物的反應(yīng)溶劑可以為甲醇(含水或無(wú)水)、 乙醇、酒精、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、1, 4-二氧 六環(huán)、甲苯、二甲苯等溶劑中的任意一種單一溶劑或其中幾種溶劑組合的混合溶劑，優(yōu)選溶 劑為二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和甲醇、乙醇。
8、如權(quán)利要求5、 6或7所述的方法，制備式n化合物的反應(yīng)溫度可以為 icrc i5(rc，優(yōu) 選溫度為wc至反應(yīng)所選溶劑的沸點(diǎn)。
9、如權(quán)利要求3所述的方法，式III化合物可以按照如下方法制備:[v
10、如權(quán)利要求3所述的方法，式III化合物也可以按照如下方法制備:<formula>formula see original document page 4</formula>
11、 如權(quán)利要求9所述的方法，式III化合物的制備其主要特征在于 式IV化合物通過(guò)兩種途徑得到式ffl化合物 式IV化合物直接進(jìn)行酯化反應(yīng)得到式III化合物；式IV化合物先通過(guò)?；瘎┑玫绞絍化合物，式V化合物再與醇類化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)得到式 III化合物。
12、 如權(quán)利要求9或11所述的方法，由式iv化合物直接進(jìn)^酯化反應(yīng)制備式m化合物所采用的酯化劑可以為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、鹽酸和飽和醇的混合物、硫 酸和飽和醇混合物、對(duì)甲苯磺酸和飽和醇混合物等。
13、 如權(quán)利要求9或11所述的方法，式IV化合物也可以先用?；瘎┲苽涞玫绞絍化合物再與 飽和醇類化合物反應(yīng)得到式ffl化合物，?；瘎┛梢允锹然瘉嗧?、五氯化磷、三氯化磷等，其 中優(yōu)選?；瘎槁然瘉嗧?。
14、 如權(quán)利要求IO所述的方法，式VI化合物中一X基團(tuán)可^7—C1， 一Br， 一F等卣素原子； 式VI化合物和式ffl化合物中的一R基團(tuán)為含碳原子數(shù)為1 6的烷基，可以為甲基、乙基、丙 基、丁基、異丙基、叔丁基等，優(yōu)選基團(tuán)為甲基和乙基。
15、 如權(quán)利要求IO所述的方法，式III化合物的制備中反應(yīng)底物為式VI化合物和式W化合物。
16、 如權(quán)利要求IO所述的方法，式III化合物的制備中可以使用函F、丙酮、DMA、 DMS0、甲 苯等作為溶劑。
17、 如權(quán)利要求io所述的方法，式ni化合物的制備中可以用無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺和N， N:二甲基哌嗪等來(lái)做縛酸劑加速反應(yīng)進(jìn)程。
18、 如權(quán)利要求IO所述的方法，式III化合物的制備中的可以使用氟化鉀、碘化鈉、碘化鉀等 作為催化劑來(lái)催化反應(yīng)，優(yōu)選催化劑為氟化鉀。
19、 如權(quán)利要求io所述的方法，式ni化合物的制備中的反應(yīng)溫度可以為lcrc i8(Tc。優(yōu)選 反應(yīng)溫度為5crc至反應(yīng)所選溶劑的沸點(diǎn)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式I化合物新的制備方法，特別是提供了其中間體的新的合成途徑，該制備方法簡(jiǎn)單和安全，操作方便，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/14GK101654454SQ20091018140
公開日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2009年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者萬(wàn)新強(qiáng), 奚小金, 李海波, 王淑芬, 鐘海濤 申請(qǐng)人:常州華生制藥有限公司