一種(3r,5s)-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿托伐他汀中間體的制備方法，具體涉 及（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀媽?zhuān)╝torvastatin calcium)，商品名立普妥（Lipitor)，它由 Warner-Lambert (華納-蘭伯特，現(xiàn)并入美國(guó)輝瑞公司）研制，并于1997年獲FDA批準(zhǔn)在 美國(guó)上市，是治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥有效的他汀類(lèi)藥物。其中阿托伐他汀鈣 (立普妥）自2000年以來(lái)一直占據(jù)全球暢銷(xiāo)藥第1位，作為唯一的1個(gè)年銷(xiāo)售額連續(xù)多年 超過(guò)百億美元的藥物。
[0003] 阿托伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，該制 備方法包括：將3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機(jī)溶劑中，在手性催化劑 (R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，所述的催化氫化反應(yīng)條件為：溫度為 20~80°C，壓力為0? 1~0.8MPa，時(shí)間為1~7h，反應(yīng)完畢后，將壓力降至常壓，減壓濃縮， 蒸餾得到（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯；其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與 手性催化劑的摩爾比為1:0. 00005~0. 0002。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征 在于，所述的制備方法具體如下：
51. 將3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機(jī)溶劑中，加入到反應(yīng)釜中，用氮?dú)庵脫Q 釜內(nèi)空氣4~8次，在最后一次氮?dú)庵脫Q過(guò)程中將手性催化劑（R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2 加入到反應(yīng)釜中，用氫氣置換釜內(nèi)的氮?dú)?~8次，繼續(xù)加入氫氣至壓力在0. 1~0. 8MPa， 開(kāi)啟加熱，升溫至20~80°C下反應(yīng)1~7h;其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與 手性催化劑的摩爾比為1:0. 00005~0. 0002 ;
52. 反應(yīng)完畢后，釋放反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣，將反應(yīng)釜壓力降至常壓，用氮?dú)庵脫Q釜內(nèi)的氫 氣3~5次，打開(kāi)反應(yīng)釜，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至減壓蒸餾裝置中，減壓濃縮掉有機(jī)溶劑，再在高真空 下蒸餾出產(chǎn)品得到（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征 在于，所述的催化氫化反應(yīng)條件為：溫度40~60°C，壓力0. 3~0. 5MPa，時(shí)間2~3h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其 特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其 特征在于，所述的催化氫化反應(yīng)中3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與手性催化劑的摩爾比為 1:0. 000067 ~0.0001。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種（3R，5S）-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法包括：將3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機(jī)溶劑中，在手性催化劑（R）-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，所述的催化氫化反應(yīng)條件為：溫度為20～80℃，壓力為0.1～0.8MPa，時(shí)間為1～7h，反應(yīng)完畢后，將壓力降至常壓，減壓濃縮，蒸餾得到（3R，5S）-6-氯二羥基己酸叔丁酯；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與手性催化劑的摩爾比為1:0.00005～0.0002。本發(fā)明的制備工藝新穎簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C69-675, C07C67-31
【公開(kāi)號(hào)】CN104844457
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510128990
【發(fā)明人】劉衛(wèi)國(guó), 王燦輝, 亢興龍, 汪強(qiáng), 樊慶敏
【申請(qǐng)人】愛(ài)斯特（成都）生物制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月23日