專利名稱：一種化合物及其制備方法,以及該化合物制備的中間體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，以及該化合物制備的用于合成多西他賽的 中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(I )屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，是一種微管解聚抑制劑，由法國羅納普 朗克樂安公司研制開發(fā)，1995年4月多西他賽在墨西哥上市，隨后在英、美、法、意、德、日等 國家上市，目前已在80多個國家上市。
腫瘤、頭頸部癌、胃癌、食管癌等實體腫瘤均有顯著療效，對采用順鉬和卡鉬失敗的晚期卵 巢癌患者有較好療效。1996年多西他賽進入我國并開始臨床驗證，之后順利上市銷售。由于該產(chǎn)品價格 昂貴，2002年起，先后有多家國內(nèi)企業(yè)開始生產(chǎn)多西他賽仿制品。近年來，隨著國際學(xué)術(shù)界 對多西他賽的研究越來越深入，該產(chǎn)品已成為國內(nèi)腫瘤臨床的常用藥物之一，其市場蘊涵 著巨大的商機，更是國內(nèi)研發(fā)機構(gòu)的仿制目標。根據(jù)相關(guān)文獻，目前合成多西他賽的工藝路線主要有三條，即(1) COLIN, US4924012由(2R，3S) 2-乙氧基乙氧基_3_叔丁氧羰胺基-3-苯丙酸 和保護的10-脫乙酰巴卡亭III在DCC和DMAP存在下縮合制備多西他賽，其反應(yīng)溫度為 70°C，較低的合成收率。(2)0JIMA, W094/18164, H0LT0N, W093/06079 由(3R，4S)_1_ 特 丁氧羰 基-3-EE0-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和10-脫乙酰巴卡亭III為主要原料經(jīng)三步反應(yīng)合成 多西他賽；必需在_78°C下，LiN(TMS)2作用下開環(huán)縮合，條件苛刻，不利于工業(yè)化操作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的側(cè)鏈(2札3幻-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)_3_苯基丙酸用于合成多西他賽的方法，該合成方法涉及的反應(yīng)條件溫和，縮 合效率高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。為達到上述目的，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是(2R，3S)-3-(叔丁氧羰胺 基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸(式Y(jié)D化合物)的合成方法具體通過以下步
驟實現(xiàn) 合成方法(3R. 4S) 3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁 _2_酮①在鹽酸低級醇(如甲醇，乙 醇)溶液中回流開環(huán)得到(2R，3S) 2-羥基-3-胺基苯丙氨酸酯②，在堿性條件下，這里的 堿可以是有機堿如三乙胺，吡啶等，也可以是無機堿碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀， 用碳酸二叔丁酯試劑在氯代烷烴如二氯甲烷，二氯乙烷，醚類，如四氫呋喃等溶劑下回流得 到化合物③?；衔铫墼谟袡C溶劑中與2-乙氧基丙烯在叔氮鹽的催化下，保護羥基得到 化合物④，此處的有機溶劑可以是氯代烷烴，如二氯甲烷，二氯乙烷；醚類，如四氫呋喃；芳 烴，如苯，甲苯等。此處的叔氮鹽催化劑可以是三乙胺鹽酸鹽，三乙胺氫溴酸鹽，三乙胺對甲 苯磺酸鹽；吡啶鹽酸鹽，吡啶氫溴酸鹽，吡啶對甲苯磺酸鹽，其投料比例為化合物③乙氧 基丙烯催化劑是1 (1-5) (0.1-2)摩爾比，反應(yīng)溫度是0-40°C?；衔铫茉诘图壌?(如甲醇，乙醇)中，用一個無機堿(如碳酸鉀，氫氧化鋰)，或強堿性離子交換樹脂，反應(yīng)溫 度是0-40°C，解酯基得到化合物I。本發(fā)明所提供的多西他賽的合成方法具體通過以下步驟實現(xiàn) 上述為采用化合物(II )制備化合物(VIII )的反應(yīng)式，在化合物(VI )與化合物 (W)的縮合反應(yīng)中，所用的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽和 1-羥基_苯并-三氮唑或N，N- 二甲基-4-胺基吡啶，可選用醚類溶劑(如四氫呋喃等)、 芳香溶劑(如甲苯等)和氯代溶劑(如二氯甲烷等)，反應(yīng)溫度為10-40°C。(4)化合物(VIII)在酸性條件下進行一步反應(yīng)脫除C-7保護基團、C-10保護基團 和側(cè)鏈上的保護基團，得到目標產(chǎn)物多西他賽I。
週.I上述為制備目標產(chǎn)物多西他賽(I )的反應(yīng)式，該步反應(yīng)所用到的酸為有機酸，如 C1-C4烷基酸、烷基磺酸，芳基磺酸，無機酸等，并在金屬鋅存在下一鍋法解去所有的保護基 團得到多西他賽，反應(yīng)所用的溶劑一般為C1-C4烷基醇、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度為10-50°C。本發(fā)明具有的優(yōu)點反應(yīng)條件柔和，反應(yīng)過程化學(xué)選擇性和收率優(yōu)越，便于工業(yè)化
6生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明的內(nèi)容不限于所舉 的實施例。實施例1化合物(vn)的合成化合物②的合成在氮氣保護下，將化合物①4. 9g(30mmol)溶解在60ml甲醇中， 向此反應(yīng)溶液中加入6N鹽酸水溶液12ml，在65°C下回流反應(yīng)20小時，反應(yīng)液降溫到室溫， 水浴40°C下，減壓濃縮完全脫除甲醇，補加去離子水30ml，用5N的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH到 7，而后用1 1的四氫呋喃乙酸乙酯混合溶劑40ml提取水層3次，合并有機層，用無水硫 酸鎂干燥，過濾，40°C下減壓濃縮至干，得到白色的結(jié)晶4. 9g。重結(jié)晶用60ml (體積比7/3) 的異丙基醚和乙酸乙酯混合溶液得到化合物2白色結(jié)晶3. 7g，Mpl01°C?；衔铫鄣暮铣稍诘獨獗Ｗo下，將化合物②3. 7g(19mmol)溶解40ml無水二 氯甲烷中，向反應(yīng)液中加入1.78g(21. lmmol)碳酸氫鈉，在20°C下，滴加碳酸二叔丁酯 5. lg(29. 2mmol)溶于10ml 二氯甲烷中，滴加完畢在20_25°C下，反應(yīng)72小時，反應(yīng)液用飽 和氯化鈉水溶液30ml洗滌3次，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，40°C減壓濃縮至干。用異丙 基醚結(jié)晶得到白色結(jié)晶4.2g Mp 135°C?；衔铫艿暮铣稍诘獨獗Ｗo下，將化合物③4. 2g(14. 2mmol)溶解在無水二氯甲 烷50ml中，向反應(yīng)液中加入2-乙氧基丙烯2. 4g(28. 4mmol)，降溫到10°C以下，加入氫溴酸 吡啶鹽2. 5g(15. 8mmol)，并在10°C以下反應(yīng)2小時，反應(yīng)液加去離子水30ml，分去水層，有 機層水洗3次。得到白色固體4. 6g，直接用于下步反應(yīng)化合物(vn)的合成在氮氣保護下，將化合物④4. 6g(12mmol)溶解在甲醇200ml 中，并降溫到0°c，慢慢加入K2C035g (36mmol)溶解在70ml去離子水中。并在此溫度下攪拌 反應(yīng)6hr，控制溫度0°C，用IN HC1調(diào)節(jié)PH值至7，40°C減壓脫除甲醇，水層用二氯甲烷70ml 提取三次，合并有機層，干燥用無水硫酸鎂，過濾，濃縮得到白色結(jié)晶，重結(jié)晶用乙酸乙酯/ 異丙基醚。得到白色結(jié)晶4. 0g實施例2 化合物(IV )的合成在氮氣保護下，將8g(14.6mmol) 10-脫乙酰巴卡亭111(11)加入100ml無水氯 仿中，攪拌溶解，而后加入2.86g(16.0mmol)N，N'-硫羰基二咪唑(III)，室溫攪拌反 應(yīng)，反應(yīng)體系呈亮黃透明，繼續(xù)反應(yīng)1小時，反應(yīng)液用水和飽和氯化鈉洗滌，MgS04干燥， 過濾，在55°C下減壓濃縮至干，結(jié)晶用乙酸乙酯/正己烷，得白色固體化合物(IV )8. 6g。 Mp 145-148 °C實施例3 化合物(VI )的合成氮氣保護下，將得到的化合物(IV)8.6g(13. lmmol)投入三口瓶中，加入100ml 無水吡啶攪拌溶解，降溫到10°c，在攪拌下滴加入三氯乙氧基羰酰氯(V )3. 2g(15mmol) 用5ml甲苯稀釋，自然升溫到室溫，而后在室溫下攪拌反應(yīng)1小時，冷卻，在反應(yīng)液中加入 100ml正己烷，放置過夜，過濾，得白色結(jié)晶化合物(VI)9. 2g。 實施例4 化合物(VIII)的合成
在氮氣保護下將化合物(VI )6. 0g(7. 26mmol)溶解于120ml無水甲苯和二氯甲 烷混合溶劑中(體積比2 1)，攪拌下向反應(yīng)體系中加入化合物(Vn)4.0g(10.89mmol)、 1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽2. 78g(14. 52mmol)，1-羥基苯并三唑 1. 47g(10. 9mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束，用飽和碳酸氫鈉，氯化鈉溶液洗 滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮脫除溶劑，用硅膠作為固定相、正己烷/乙酸乙酯作為流動 相進行柱層析，用HPLC監(jiān)控，得到化合物(通)白色固體7.7g。實施例5 化合物(I )多西他賽的合成在氮氣保護下，將化合物(VIII) 7. 7g (6. 53mmol)溶解在260ml甲醇中，室溫攪拌下 加入單水對甲苯磺酸1. 4g (7. 2mmol)，反應(yīng)3hr后，加入130ml冰醋酸，而后加入鋅粉4. 2g， TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，除去固體，用乙酸乙酯10ml洗滌過濾物，濃縮濾液，加乙酸 乙酯100ml溶解，飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到 固體，用硅膠作為固定相、乙酸乙酯/正己烷作為流動相進行柱層析，用HPLC監(jiān)控，收集層 析液，將收集的層析液在50-60°C減壓濃縮至干，得到類白色化合物(I )多西他賽3.9g， [a ]d20-35. 0° —45.0°，Mp 232_234°C。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，任何熟 悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實 施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種化合物(2R，3S)-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅶ所示F2009101315991C0000011.tif
2. 一種如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟 (1)、采用式①所示的化合物(3R. 4S) 3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁 -2-酮，在鹽酸低級■ 溶液中回流開環(huán)得到如式②所示的化合物(2R，3S) 2-羥基-3-胺基苯丙氨酸酯； (2)、在三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀存在的堿性條件下，用碳酸 叔丁酯試劑在氯代烷烴或醚類溶劑下，回流得到如式③所示的化合物； (3)、式③化合物在有機溶劑中與2-乙氧基丙烯在叔氮鹽的催化下，保護羥基得到式 ④化合物，其中有機溶劑為氯代烷烴、醚類或芳烴；所述叔氮鹽催化劑為三乙胺鹽酸鹽、三 乙胺氫溴酸鹽、三乙胺對甲苯磺酸鹽、吡啶氫溴酸鹽或吡啶對甲苯磺酸鹽，其投料比例為 式③化合物乙氧基丙烯催化劑的摩爾比為1 (1 5) (0. 1 2)，反應(yīng)溫度是0 40 °C ； (4)、式④化合物在低級醇中，用碳酸鉀或氫氧化鋰，或強堿性離子交換樹脂，反應(yīng)溫度是o 4o°c，解酯基得到化合物vn。
3.-種合成多西他賽的中間體化合物，其結(jié)構(gòu)如式vn所示
4. 一種如權(quán)利要求3所述中間體化合物的制備方法，包括以下步驟化合物VI :C-7羥 基和C-10羥基分別用硫代羰基咪唑和三氯乙氧基羰基保護的10-脫乙酰巴卡亭III，與化合 物VIII在醚類、芳香烴或氯代烷烴溶劑下進行縮合反應(yīng)，溫度為10 40°C，即得到化合物VIII ； 所用的縮合劑為1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基_苯并-三氮唑 或N，N-二甲基-4-胺基吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述10-脫乙酰巴卡亭III上的C-7羥 基和C-10羥基的保護基團分別是硫代羰基咪唑和三氯乙氧基羰基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的苯基異絲氨酸衍生物(2R，3S)-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸作為側(cè)鏈用于合成多西他賽，及該化合物的制備方法；制備方法為以(3R，4S)3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁-2-酮開環(huán)得到(2R，3S)2-羥基-3-胺基苯丙氨酸甲酯，氨基用叔丁氧羰基保護，羥基用2-乙氧基丙烯保護，解去甲酯，得到一個新的苯基異絲氨酸衍生物。以及采用該化合物得到的用來合成多西他賽的中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。本發(fā)明中提供的合成多西他賽的一種新的合成路線涉及的反應(yīng)條件溫和，縮合效率高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)，適合于廣泛推廣。
文檔編號C07C271/22GK101857557SQ200910131599
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者應(yīng)振培, 徐少軍, 李靖 申請人:重慶泰濠制藥有限公司;徐少軍;應(yīng)振培