專利名稱：一種鹽酸巴尼地平中間體的新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體，特別是鹽酸巴尼地平中間體(S)-N-芐基-3-乙酰 乙氧基吡咯烷酯的制備方法。
背景技術(shù)：
(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯為合成鹽酸巴尼地平的重要中間體。在文 獻(xiàn)J Med C7ze肌，1986， " (12)， 2504-2511中公開了以下采用雙乙烯酮的合成路 線。該合成路線中采用的雙乙烯酮沸點(diǎn)低，易燃易爆，危險(xiǎn)性較大，不適合工 業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上背景技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種安全方便的方法合成鹽酸巴尼地 平中間體(S)-N-節(jié)基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯。
本發(fā)明是通過采用如下合成路線合成的
3<formula>formula see original document page 4</formula>
在本發(fā)明反應(yīng)中，當(dāng)R為甲基時(shí)，通式(l)為乙酰乙酸甲酯；當(dāng)R為乙基時(shí)， 通式(l)為乙酰乙酸乙酯。在此反應(yīng)中，優(yōu)選為乙酰乙酸甲酯。
在反應(yīng)時(shí)，將(S)-N-芐基-3-羥基吡咯垸和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯投入 反應(yīng)瓶中，經(jīng)反應(yīng)生成鹽酸巴尼地平的中間體(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡咯垸酯。
在本發(fā)明反應(yīng)中，可以加入少量的對甲苯磺酸或苯磺酸作為催化劑。 在本發(fā)明反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為加熱時(shí)溶液的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1~24小
時(shí)，(S)-N-節(jié)基-3-羥基吡略烷和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)摩爾比為
1:1 1:5。
具體實(shí)施例方式
以下非限定的實(shí)施例詳細(xì)的說明了本發(fā)明 實(shí)施例1
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯lmol， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯垸 lmol，加入催化劑對甲苯磺酸O.lmol，加熱回流12小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾 除去溶劑，加入適量水和乙酸乙酯萃取，分離，干燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧 基吡咯垸酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)測定為262.1 (M+H+)(理論分 子量為261.14)， b.p.為130~135°C/0, lmmHg (文獻(xiàn)為130~135°C/0. l腿Hg)。實(shí)施例2
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯lmol， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷 5mo1,加入催化劑苯磺酸O.lmol，加熱回流24小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去 溶劑，加入適量水和乙酸乙酯萃取，分離，千燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡 咯烷酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)測定262.1 (M+H+)(理論分子量為 261.14)， b.p.為130 135°C/0. l隱Hg (文獻(xiàn)為130 135°C/0. lmmHg)。
實(shí)施例3
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯3mo1， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯垸 lmol，加入催化劑對甲苯磺酸O.lmol，加熱回流6小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾 除去溶劑，加入適量水和乙酸乙酯萃取，分離，干燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧 基吡咯烷酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)測定262.1 (M+H+)(理論分子 量為261.14), b,p.為130~135°C/0. l腿Hg (文獻(xiàn)為130 135°C/0. l腿Hg)。
實(shí)施例4
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯2mo1， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷 lmol，加入催化劑對甲苯磺酸O.lmol,加熱回流1小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾 除去溶劑，加入適量水和乙酸乙酯萃取，分離，干燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧 基吡咯垸酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)測定262.1 (M+H+)(理論分子 量為261.14)， b.p.為130~135tV0. l腿Hg (文獻(xiàn)為130 135°C/0. lmmHg)。實(shí)施例5
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯lmol， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷 lmol，加入催化劑苯磺酸O.lmol，加熱回流16小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去 溶齊IJ，加入適量水和乙酸乙酯萃取，分離，千燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡 咯垸酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)測定為262.1 (M+H+)(理論分子量 為261.14), b.p,為130~135°C/0. lmmHg (文獻(xiàn)為130~135°C/0. l誦Hg)。
實(shí)施例6
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯4mol， (S)-N-芐基-3-羥基吡咯垸 lmol，加熱回流8小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑，加入適量水和乙酸乙 酯萃取，分離，千燥，得(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯。產(chǎn)物經(jīng)電噴霧電離 質(zhì)譜(ESI-MS)測定262.1 (M+H+)(理論分子量為261.14)， b.p.為130 135°C /0. l鵬Hg (文獻(xiàn)為130 135°C/0, l腿Hg)。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸巴尼地平中間體(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯的制備方法，其特征在于該化合物由(S)-N-芐基-3-羥基吡咯烷和下面通式(1)反應(yīng)而成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于通式(1)中R可以為甲基或乙基，優(yōu)選為甲基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于可在反應(yīng)中加入催 化劑對甲苯磺酸或苯磺酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的溫度為溶液 的回流溫度。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的時(shí)間為1 24 小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于(S)-N-芐基-3-羥基 吡咯垸和通式(1)反應(yīng)時(shí)的摩爾比為1:1 1:5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鈣離子拮抗劑鹽酸巴尼地平中間體(S)-N-芐基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯的新的制備方法。該制備方法中用乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯替代傳統(tǒng)的雙乙酰酮，反應(yīng)安全方便經(jīng)濟(jì)，更加適于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/12GK101555222SQ20091013135
公開日2009年10月14日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者英 周, 王家強(qiáng), 鄭艷萍, 勇 郭 申請人:大道隆達(dá)(北京)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司