專利名稱：一種巴柳氮鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種巴柳氮鈉的制 備方法。
背景技術(shù)：
(E)-5-[[4-(2-羧乙基)氨甲?；鵠苯偶氮基]水楊酸二鈉鹽二水合物 (巴柳氮鈉)，分子式為C17H13N3Na206.2H20，英文名為Disodium Balsalazide，結(jié)構(gòu)式(I )如下
巴柳氮鈉是一種5-ASA前藥，口服到達(dá)結(jié)腸后，在腸道細(xì)菌酶 的作用下，偶氮鍵斷裂釋放出5-ASA而產(chǎn)生療效。本品可作為治療 輕度至中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物，治療八周能有效改善活 動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的相關(guān)癥狀。
1982年的英國(guó)專利GB 2080796 (參考文獻(xiàn)l)公開了一種巴柳 氮鈉的制備方法。該方法包括如下步驟首先以對(duì)-硝基苯甲酰氯為 起始原料，在水中與p-丙氨酸進(jìn)行?；磻?yīng)；將所得產(chǎn)物在乙醇中 進(jìn)行催化氫化還原；然后在水中與水楊酸進(jìn)行偶氮化反應(yīng)得巴柳氮； 最后與氫氧化鈉成鹽得到巴柳氮納。該方法存在的問題是未對(duì)巴柳氮 的粗品沒有進(jìn)行純化，導(dǎo)致最后產(chǎn)品純度較低，不能滿足藥用要求。
參考文獻(xiàn)2 (《中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志》，2000年12月，第17 巻第6期，第465-466頁)公開了一種巴柳氮的合成方法。該方法包 括如下步驟使用對(duì)-硝基苯甲酰氯為原料，與p-丙氨酸在水溶液中 反應(yīng)，從而得到對(duì)-硝基苯甲酰-p-丙氨酸的黃色固體；將活化鈀(PdCl2通氫活化)和對(duì)-硝基苯甲酰-|3-丙氨酸加入乙醇中，通入氫氣進(jìn)行催 化氫化，從而得到對(duì)-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸的黃色固體；然后與亞硝 酸鈉和水楊酸反應(yīng)，從而得到巴柳氮的紅棕色固體；最后用乙醇重結(jié) 晶，得到桔黃色固體。
參考文獻(xiàn)3 (《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》2001年4月，第11巻第2 期，第110-111頁)公開了一種改進(jìn)的巴柳氮鈉的合成方法。該方法 包括如下步驟使用對(duì)-硝基苯甲酰氯為原料，與P-丙氨酸在水溶液 中反應(yīng)，從而得到對(duì)-硝基苯甲酰-(3-丙氨酸的淡黃色固體；將鈀炭和 對(duì)-硝基苯甲酰-P-丙氨酸加入無水乙醇中，通入氫氣氫化，制得對(duì)-
氨基苯甲酰-p-丙氨酸；使對(duì)-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸和亞硝酸鈉水溶液 反應(yīng)，從而得到重氮鹽溶液；然后與水楊酸反應(yīng)生成巴柳氮酸；在室 溫下使巴柳氮酸與氫氧化鈉反應(yīng)以制得巴柳氮鈉。
參考文獻(xiàn)4 (《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2003， 34 (11)，第537-538 頁)公開了一種巴柳氮鈉的合成方法。該方法包括如下步驟由對(duì)-硝基苯甲酸來制備對(duì)-硝基苯甲酰氯；通過對(duì)-硝基苯甲酰氯和P-丙氨 酸在水溶液中反應(yīng)來制備N-對(duì)-硝基苯甲酰-P-丙氨酸；在無水乙醇中 進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，從而得到N-對(duì)-氨基苯甲酰-l3-丙氨酸；使N-對(duì)-氨基苯甲酰-卩-丙氨酸和亞硝酸鈉水溶液反應(yīng)，從而得到重氮化反應(yīng)
液；然后與水楊酸反應(yīng)生成巴柳氮，并用無水乙醇重結(jié)晶，從而得到 橙黃色固體；使巴柳氮酸與氫氧化鈉反應(yīng)以制得巴柳氮鈉。
參考文獻(xiàn)5 (《華西藥學(xué)雜志》2004， 19 (6) : 431-433)公開 了一種巴柳氮二鈉的合成方法。該方法包括如下步驟由對(duì)-硝基苯 甲酰氯為原料，與P-氨基丙酸在水溶液中反應(yīng)，從而得到N-對(duì)-硝基 苯甲酰-(3-丙氨酸的淺黃色固體；在乙醇中進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，從而 得到N-對(duì)-氨基苯甲酰-P-丙氨酸；使N-對(duì)-氨基苯甲酰-p-丙氨酸和亞 硝酸鈉水溶液反應(yīng)，從而得到重氮鹽溶液；然后與水楊酸反應(yīng)生成巴 柳氮，并用無水乙醇重結(jié)晶，從而得到橙黃色固體；使巴柳氮酸與氫 氧化鈉反應(yīng)以制得巴柳氮鈉。
參考文獻(xiàn)6(《化學(xué)工業(yè)與工程》2005年7月，第22巻第4期， 第313-315頁)公開了一種改進(jìn)的巴柳氮鈉的合成方法。該方法包括以對(duì)-硝基苯甲酰氯為原料，經(jīng)與(3-丙氨酸縮合、氫氣還原、重氮化 后與水楊酸偶合四步反應(yīng)制得。其中，氫氣還原是在無水乙醇中進(jìn)行 的，并且成鹽反應(yīng)也是與氫氧化鈉反應(yīng)的。
隨著世界范圍內(nèi)對(duì)于環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，人們逐漸要求在化工工 藝過程中盡可能少地使用有機(jī)溶劑。目前，在巴柳氮鈉的合成方法中， 催化氫化步驟均是在乙醇中進(jìn)行的，該過程需要使用大量有機(jī)溶劑乙 醇，容易對(duì)環(huán)境造成影響，并且成本偏高。另外研究發(fā)現(xiàn)，由于氫氧 化鈉堿性較強(qiáng)，所以在成鹽過程中經(jīng)常導(dǎo)致巴柳氮的結(jié)構(gòu)中的酚羥基 也成鹽，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種巴柳氮鈉的制備方法。 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種巴柳氮鈉的制備方 法，該方法包括如下步驟
1) 依次進(jìn)行?；磻?yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)來制備巴柳 氮，所述催化氫化反應(yīng)是在水為溶劑的條件下進(jìn)行的；
2) 通過成鹽反應(yīng)由所述步驟1)中制得的巴柳氮制備巴柳氮鈉。 目前，巴柳氮通常是依次通過酰化反應(yīng)(有時(shí)也稱為縮合反應(yīng))、
催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)(有時(shí)也稱為重氮化和偶合反應(yīng))來制備 的。其中?；磻?yīng)和偶氮化反應(yīng)均可以在水溶劑中進(jìn)行，而催化氫化 反應(yīng)則是在乙醇溶劑中進(jìn)行的。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在巴柳氮的制 備過程中，催化氫化反應(yīng)在水為溶劑的條件下即可順利完成。這樣， 在催化氫化過程中就可以用水來代替乙醇作為溶劑，從而減少了制備 過程中的溶劑使用量，減少了對(duì)于環(huán)境的污染，并且降低了成本。
由于催化氫化反應(yīng)可在水為溶劑的條件下進(jìn)行，所以優(yōu)選地， 所述?；磻?yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)可以在無需分離中間產(chǎn)物
的情況下通過一鍋法來進(jìn)行的。在本領(lǐng)域中，術(shù)語"一鍋法"(one-pot process,俗稱"一勺燴法")是指將多步反應(yīng)簡(jiǎn)化到一起依次進(jìn)行， 中間無需分離中間產(chǎn)物。具體到本發(fā)明是指在水為溶劑的條件下，酰 化反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)依次進(jìn)行，而無需分離中間產(chǎn)物。這樣就大大簡(jiǎn)化了操作條件和過程，提高了產(chǎn)品收率和質(zhì)量，降低成 本并減少了廢水、廢渣等污染物的產(chǎn)生。
在常規(guī)的巴柳氮鈉的制備方法中，所述成鹽反應(yīng)均是通過使巴 柳氮和氫氧化鈉反應(yīng)來進(jìn)行的。由于氫氧化鈉堿性較強(qiáng)，在成鹽過程 中經(jīng)常導(dǎo)致巴柳氮的結(jié)構(gòu)中的酚羥基也成鹽，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì) 此，本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行了研究，雖然提出了一些解決方法，但是也 都存在各種問題，并未真正完全解決該問題。例如，參考文獻(xiàn)4公開 了巴柳氮對(duì)于pH較為敏感，若堿性過強(qiáng)，則產(chǎn)品顏色變紅，若堿性 太弱，則成鹽不完全。氫氧化鈉的用量較難掌握，不易得到質(zhì)量穩(wěn)定 的產(chǎn)品。該文獻(xiàn)提供的解決辦法為采用pH計(jì)監(jiān)測(cè)。但是該方法需要
連續(xù)觀察監(jiān)測(cè)結(jié)果，因此較為麻煩。本發(fā)明人經(jīng)過研究驚奇地發(fā)現(xiàn)， 在成鹽反應(yīng)中采用堿性較弱的碳酸氫鈉來代替氫氧化鈉即可避免了 酚羥基成鹽問題(這點(diǎn)可通過產(chǎn)物是否帶有紅色來定性判斷)，該方 法操作簡(jiǎn)便，同時(shí)又能保證成鹽完全。碳酸氫鈉的用量可以根據(jù)巴柳
氮的量來選擇。因此，優(yōu)選地，所述步驟2)中的所述成鹽反應(yīng)是通
過使由所述步驟1)中制得的巴柳氮和碳酸氫鈉反應(yīng)來進(jìn)行的。 巴柳氮在一般的有機(jī)溶劑中溶解度較差，重結(jié)晶困難。在現(xiàn)有
技術(shù)中，重結(jié)晶常用的溶劑為乙醇、不同濃度的乙醇水溶液等。本 發(fā)明人通過研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，采用乙酸和水的混合溶液可以對(duì)其進(jìn)行 有效地重結(jié)晶純化，從而解決了其純化問題。因此，優(yōu)選地，所述步
驟1)還包括使用50 90重量％的乙酸水溶液將巴柳氮重結(jié)晶以進(jìn)行純化。
所述?；磻?yīng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行。其
中，優(yōu)選地，所述?；磻?yīng)是以對(duì)-硝基苯甲酰氯為原料與(3-丙氨酸 進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地，所述?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為-5 l(TC，反應(yīng)時(shí)間 為1~6小曰寸。
可以將所述?；磻?yīng)的產(chǎn)物分離，然后在以水為溶劑的條件下 進(jìn)行所述催化氫化反應(yīng)。可選擇地，可以在所述酰化反應(yīng)結(jié)束后，無 需分離產(chǎn)物，直接向所述?；磻?yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中加入催化劑來進(jìn) 行下一步的催化氫化反應(yīng)。不論采用何種方式進(jìn)行所述催化氫化反應(yīng)，優(yōu)選地，所述催化氫化反應(yīng)是在存在Pd-C催化劑(鈀-炭)的條
件下進(jìn)行的。優(yōu)選地，所述催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為5~30°C，反 應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。
可以將所述催化氫化反應(yīng)的產(chǎn)物分離，然后進(jìn)行所述偶氮化反 應(yīng)?？蛇x擇地，可以在所述催化氫化反應(yīng)結(jié)束后，無需分離產(chǎn)物，直 接向所述催化氫化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中加入反應(yīng)原料來進(jìn)行下一 步的偶氮化反應(yīng)。不論采用何種方式進(jìn)行所述偶氮化反應(yīng)，優(yōu)選地， 所述偶氮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5 l(TC，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。在本 申請(qǐng)中，除非另有說明，否則反應(yīng)時(shí)間是指從反應(yīng)開始至反應(yīng)結(jié)束的 時(shí)間。例如偶氮化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間是由(例如)對(duì)-氨基苯甲酰-P-丙 氨酸制得巴柳氮的總的反應(yīng)時(shí)間。
本發(fā)明的巴柳氮鈉的示例性的合成路線如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于減少了有機(jī)溶劑的使用，并且采用"一鍋 法"合成巴柳氮，操作簡(jiǎn)單，收率較高，減少了廢水、廢渣等污染物產(chǎn)生；采用乙酸和水的混合溶液重結(jié)晶巴柳氮以進(jìn)行有效地純化，從 而提高了產(chǎn)品純度，HPLC純度可以達(dá)到99%以上，滿足了藥用要求； 采用堿性較弱的碳酸氫鈉成鹽，有效地解決了成鹽反應(yīng)選擇性問題， 提高了產(chǎn)品質(zhì)量。整個(gè)制備方法具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品純度 較高、收率較高、三廢較少、安全性高、成本較低等特點(diǎn)，比較適合 工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限 制本發(fā)明。在本發(fā)明中，除非另有說明，否則所有的百分率、百分比 均是按照重量計(jì)的。
實(shí)施例1
1)巴柳氮的合成
將23.19g卩-丙氨酸、21.2g氫氧化鈉加到160ml水中攪拌溶解， 冷卻到5"C。將40g對(duì)-硝基苯甲酰氯研細(xì)，分批加到上述水溶液中， 攪拌反應(yīng)，維持反應(yīng)溫度為5'C，加畢后在此溫度下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。 加入2.4g 5%Pd-C，攪拌下室溫常壓加氫到不吸氫為止。將68.4ml 濃鹽酸加到反應(yīng)液中，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后加入284ml水中，攪 拌10分鐘，冰鹽浴冷卻到-5。C。同時(shí)將8.6g亞硝酸鈉加到57ml水 中溶解，并冷卻到0'C。將亞硝酸鈉水溶液滴加到上述冰鹽浴冷卻后 的水溶液中。0'C保溫反應(yīng)1小時(shí)，得到重氮鹽溶液。
將10.1g氫氧化鈉、19.7g碳酸鈉加到198ml水中溶解，然后將 17.1g水楊酸加入，攪拌溶解，冷卻到-5X:，得水楊酸堿溶液。
在-5。C時(shí)開始向水楊酸堿溶液中滴加重氮鹽溶液，控制溫度在 (TC左右。滴完，用10%的NaOH水溶液調(diào)pH為8， (TC反應(yīng)3小時(shí)。 向反應(yīng)液中加入4.8g活性炭，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將活性炭濾出，用 水洗二次，每次20ml;濾液加到含有35ml濃鹽酸的175g碎冰中， 邊加邊攪拌，加畢，靜置20分鐘，過濾、水洗、濾餅空氣干燥得棕 黃色粉末狀固體80.2g， 70%乙酸水溶液重結(jié)晶得棕黃色片狀結(jié)晶64g， mp: 254 256°C，收率68.8%。 HPLC純度為99.8%。
2)巴柳氮鈉的合成
將14.3g碳酸氫鈉溶于84ml蒸餾水中，攪拌下分批將30g巴柳 氮加入。將所得溶液攪拌下加到900ml無水乙醇中，放入冰箱中冷 凍24小時(shí)，析出球狀固體顆粒，過濾、分別用無水乙醇、無水乙醚 洗滌，5(TC真空干燥得黃色粉末狀固體35.2g，收率95.9%。
產(chǎn)物的光譜學(xué)數(shù)據(jù)如下 FAB-MS: m/z 401(分子離子峰)；
IR(KBr,cm-1》3423, 1638.8, 1575.3, 1487.6， 1459.4, 1433.5, 1394.7, 1296.7, 1250;
、NMR(300MHz， DMSO-d6 )S: 2.186(t,2H)， 3.38(t,2H), 6.744(d,lH), 7.808(d,lH), 7.826(d,2H), 7.942(d，2H), 8.283(d,lH), 8.962(t,lH), 18.255(s,lH);
13C-NMR(300MHz， DMSO-d6 )5: 37.477， 37.508, 118.112， 119.564, 121.928, 126.694， 126.984， 128.381， 135.649, 142.754， 153.918, 165.408, 169.586, 171.001, 176.008。
實(shí)施例2
按照實(shí)施例1所述的方法制備巴柳氮，不同之處在于使用70%
乙醇水溶液代替70%乙酸水溶液來進(jìn)行重結(jié)晶。收率為69.3%， HPLC 純度為94.1%。 實(shí)施例3
按照實(shí)施例1所述的方法制備巴柳氮，不同之處在于使用50% 乙酸水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。收率為67.2%， HPLC純度為99.6%。 實(shí)施例4
按照實(shí)施例1所述的方法制備巴柳氮，不同之處在于使用90% 乙酸水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。所得收率為68.1%， HPLC純度為99.8%。 實(shí)施例5
按照參考文獻(xiàn)3中的方法制備巴柳氮鈉，不同之處在于在催化氫 化步驟中使用水來代替無水乙醇。所得巴柳氮鈉的總收率為65.1%。
權(quán)利要求
1、一種巴柳氮鈉的制備方法，該方法包括如下步驟1)依次進(jìn)行?；磻?yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)來制備巴柳氮；2)通過成鹽反應(yīng)由所述步驟1)中制得的巴柳氮制備巴柳氮鈉，其特征在于，所述步驟1)中的所述催化氫化反應(yīng)是在水為溶劑的條件下進(jìn)行的。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在于， 所述?；磻?yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)是在無需分離中間產(chǎn)物的 情況下通過一鍋法來進(jìn)行的。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在 于，所述步驟2)中的所述成鹽反應(yīng)是通過使由所述步驟1)中制得 的巴柳氮和碳酸氫鈉反應(yīng)來進(jìn)行的。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的巴柳氮鈉的制備方法，其 特征在于，所述步驟l)還包括使用50~卯重量％的乙酸水溶液將巴 柳氮重結(jié)晶以進(jìn)行純化。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的巴柳氮鈉的制備方法，其 特征在于，所述酰化反應(yīng)是以對(duì)-硝基苯甲酰氯為原料與P-丙氨酸進(jìn) 行反應(yīng)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在于， 所述?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為-5 l(TC，反應(yīng)時(shí)間為1 6小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在 于，所述催化氫化反應(yīng)是在存在Pd-C催化劑的條件下進(jìn)行的。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在于，所述催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為5 30°C，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的巴柳氮鈉的制備方法，其特征在 于，所述偶氮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5 10。C，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種巴柳氮鈉的制備方法，該方法包括依次進(jìn)行酰化反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)、偶氮化反應(yīng)來制備巴柳氮，所述催化氫化反應(yīng)是在水為溶劑的條件下進(jìn)行的；通過成鹽反應(yīng)由上述巴柳氮制備巴柳氮鈉。本發(fā)明所述的制備方法具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便易行，合成路線較短，收率高，產(chǎn)品純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C245/00GK101503377SQ200910131458
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者吳月俠, 姚娟娟, 楊福安, 王紹杰, 穆清蘇 申請(qǐng)人:山西安特生物制藥股份有限公司