專利名稱：一種依托貝特新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)血脂藥物，特別是依托貝特的制備方法。
背景技術(shù)：
依托貝特(etofibrate)，化學(xué)名為3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基-1-氧代丙氧基]乙酯，結(jié)構(gòu)式如下
o Z 、
依托貝特是由德國Merz公司研發(fā)的苯氧乙酸類和煙酸類血脂調(diào)節(jié)藥，可有效 降低三酰甘油和膽固醇水平，服后在體內(nèi)分解為安妥明和煙酸迅速產(chǎn)生作用， 且作用持久，適用于高脂血癥，已在德國、美國、日本等國上市。
目前文獻公開了以下幾條依托貝特的制備方法
方法一專利DE2519535公開了采用2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸與氫氧化鈉 溶液反應(yīng)制得的鈉鹽與2-氯乙醇作用合成2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羥 基乙酯后，再在氯仿與三乙胺的混合物中與煙酰氯反應(yīng)制得依托貝特(bp 214°C /0.4kPa，分解)。此制備方法所用原料氯乙醇為劇毒品，操作有一定危險性，中 間體煙酰氯不穩(wěn)定，不適于工業(yè)生產(chǎn)。
3<formula>formula see original document page 4</formula>方法二專利US 4028369公開了溶2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸于甲苯在氯化 鋅催化下與環(huán)氧乙烷作用制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羥基乙酯后， 在苯與二甲胺中與煙酰氯反應(yīng)制得油狀依托貝特。(bp 214'C/0.4kPa，分解)。 該制備方法中苯及環(huán)氧乙垸毒性大，且環(huán)氧乙烷為氣體，反應(yīng)不易定量。苯作 為最后一步的反應(yīng)溶劑，存在較大的毒性。<formula>formula see original document page 4</formula>方法三專利DE 1941217公開了使2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸與乙二醇在對 甲苯磺酸、磷酸的催化下反應(yīng)制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-羥基乙酯后， 在四氫呋喃中與煙酰氯反應(yīng)合成依托貝特。該制備方法同樣用到了不穩(wěn)定的中 間體煙酰氯，不適合工業(yè)生產(chǎn)。<formula>formula see original document page 4</formula>方法四專利DE 2304405公開了使2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反 應(yīng)得到2_ (4-氯苯氧基)_2-甲基丙酰氯，再在氯仿與吡啶中與3-吡啶甲酸2-羥 基乙酯反應(yīng)得到褐色油狀依托貝特(bpl52'C/1. 6kPa)。反應(yīng)中采用SCbCl沸點較低，毒性較大；反應(yīng)中間體2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯不穩(wěn)定，不適合工 業(yè)生產(chǎn)。
o
方法五專利US 4017502公開了將2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸與氯乙醇在二 氟化硼催化下反應(yīng)制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，再在DMF中與煙 酸鈉反應(yīng)得到依托貝特(mp 46-48°C)。反應(yīng)中原料2-氯乙醇毒性大，操作具 有一定的危險性；同時反應(yīng)溶劑DMF熔點較高，反應(yīng)后不易除去溶劑。
方法六《中國新藥雜志》2004年第13巻第4期"依托貝特的合成"中公開了使 2- (4-氯苯氧基)_2-甲基丙酸與乙二醇在對甲苯磺酸、磷酸的催化下反應(yīng)制得 2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羥基乙酯后，再與二氯亞砜混合回流，分餾 得到2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，然后在二甲基甲酰胺(DMF)中 與煙酸鈉反應(yīng)制得依托貝特(即50-5rC)。反應(yīng)中采用DMF作為最后一步反應(yīng) 溶劑，不易除去
S02CI

發(fā)明內(nèi)容
針對以上背景技術(shù)的不足，本發(fā)明公開了一種制備合成依托貝特(3-批啶甲 酸2-[2-(4-氯苯氧基)_2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯)的方法，該方法采用較溫和溶劑，同 時避免采用DMF等沸點較高溶劑，反應(yīng)較安全、方便，適于.l:業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明采用了如下的工藝路線:
本發(fā)明中反應(yīng)第一步采用2-溴乙醇代替了原文獻公開的2-氯乙醇，2-溴乙 醇比2-氯乙醇的沸點更高，毒性更低，反應(yīng)得到的中間體對氯苯氧異丁酸2-溴 乙酯比對氯苯氧異丁酸2-氯乙酯更加穩(wěn)定；在第二步反應(yīng)中，對氯苯氧異丁酸 2-溴乙酯與煙酸反應(yīng)可在三乙胺等堿性試劑催化下進行，從而使反應(yīng)可在甲苯
等較低沸點溶劑中進行，避免了高沸點溶劑DMF難以除去，同時減少了煙酸反
應(yīng)為鹽酸鈉的步驟。
具體實施例方式
以下非限定的實施例詳細的說明了本發(fā)明 實施例1
在分水反應(yīng)瓶中加入1L甲苯，分別加入對氯苯氧異丁酸lmol、 2-溴乙醇 lmol， 0.01mol對甲苯磺酸，升溫回流反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，冷卻，降至室溫， 過濾，分離，除去溶劑，得無色對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯。
將對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯lmol、煙酸lmol、甲苯1L加入反應(yīng)瓶中，加熱 回流8h，反應(yīng)中緩慢滴加三乙胺lmol，反應(yīng)完畢后，萃取，留取有機層，除去 溶劑，得依托貝特，熔點50。C 5rC (文獻50'C 5rC)， ESI-MS (m/z): 363.8 (M+H+)'元素分析(C,8H,SC1N05)實測值(理論值):C 59,41% (59.43%) ，H5. 01% (4. 99%), N 3. 94% (3. 95%)。 實施例2
在分水反應(yīng)瓶中加入1L 二甲苯，分別加入對氯苯氧異丁酸lmol、 2-溴乙醇 2mo1， 0.01mol苯磺酸，升溫回流反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后，冷卻，降至室溫，過 濾，分離，除去溶劑，得無色對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯。
將對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯lmol、煙酸lmol、甲苯1L加入反應(yīng)瓶中，加熱 回流4h，反應(yīng)中緩慢滴加吡啶lmol，反應(yīng)完畢后，萃取，留取有機層，除去溶 劑，得依托貝特，熔點50。C 51。C(文獻50。C 51。C)， ESI-MS(m/z): 363. 8(M+ff)， 元素分析(C, H18C1N05)實測值(理論值):C 59. 41% (59, 43%) ， H 5. 01%(4. 99%), N 3. 94%(3. 95%)。
實施例3
在分水反應(yīng)瓶中加入1L 二甲苯，分別加入對氯苯氧異丁酸2mo1、 2-溴乙醇 lmol， O.Olmol對甲苯磺酸，升溫回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，冷卻，降至室溫， 過濾，分離，除去溶劑，得無色對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯。
將對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯lmol、煙酸lmol、甲苯]L加入反應(yīng)瓶中，加熱 回流16h，反應(yīng)中緩慢滴加N-甲基四氫吡咯lmol，反應(yīng)完畢后，萃取，留取有 機層，除去溶劑，得依托貝特，熔點5(TC 5rC (文獻5(TC 5TC)， ESI-MS(m/z): 363.8 (M+fT)，元素分析(C1SH1SC1N05)實測值(理論值):C 59. 41% (59.43%) ，H 5. 01%(4. 99%) ， N 3. 94%(3. 95%)。實施例4
在分水反應(yīng)瓶中加入1L甲苯，分別加入對氯苯氧異丁酸5mo1、 2-溴乙醇 lmol， 0.01mol對甲苯磺酸，升溫回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，冷卻，降至室溫， 過濾，分離，除去溶劑，得無色對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯。
將對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯lmol、煙酸lmol、甲苯1L加入反應(yīng)瓶中，加熱 回流20h，反應(yīng)中緩慢滴加N-甲基四氫嗎啉lmol，反應(yīng)完畢后，萃取，留取有 機層，除去溶劑，得依托貝特，熔點50。C 5rC (文獻50'C 5rC)， ESI-MS(m/z): 363.8 (M+H+)，元素分析(UH丄1NCU實測值(理論值):C 59. 41% (59.43%) ，H 5. 01% (4. 99%), N 3. 94% (3. 95%)。
實施例5
在分水反應(yīng)瓶中加入1L甲苯，分別加入對氯苯氧異丁酸lmol、 2-溴乙醇 5mo1， O.Olmol對甲苯磺酸，升溫回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，冷卻，降至室溫， 過濾，分離，除去溶劑，得無色對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯。
將對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯lmol、煙酸lmol、甲苯1L加入反應(yīng)瓶中，加熱 回流4h，反應(yīng)中緩慢滴加吡啶lmol，反應(yīng)完畢后，萃取，留取有機層，除去溶 劑，得依托貝特，熔點50。C 5rC(文獻50°C~51°C)， ESI-MS(m/z): 363. 8(M+H')， 元素分析(CI8H18C1N0「，)實測值(理論值):C 59. 41% (59. 43%) ， H 5. 01%(4. 99%) ， N 3. 94% (3. 95%)。
權(quán)利要求
1、一種依托貝特新的制備方法，其特征在于制備方法包括以下兩步第一步對氯苯氧異丁酸與2-溴乙醇反應(yīng)生成對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯，第二步對氯苯氧異丁酸2-溴乙酯與煙酸反應(yīng)生成依托貝特。
2 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)中采用 的催化劑為苯磺酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選為對甲苯磺酸。
3 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)的溶劑 為甲苯或二甲苯，優(yōu)選為甲苯。
4 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)中對氯苯氧異丁酸與2-溴乙醇摩爾比為1:5 5:1。
5 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)時間為1~24小時。
6 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)中采用 的催化劑為三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺、3-甲基吡啶、N-甲基 吡啶、N-甲基四氫吡咯或N-甲基四氫嗎啉，優(yōu)選為三乙胺。
7 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)中采用的溶劑為甲苯。
8 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)時間為1~24小日寸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血脂調(diào)節(jié)藥3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯(依托貝特)新的制備方法。該制備方法中用2-溴乙醇替代傳統(tǒng)的2-氯乙醇，在第二步反應(yīng)中采用煙酸，避免高沸點溶劑DMF，反應(yīng)安全方便經(jīng)濟，更加適于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/803GK101555224SQ20091013135
公開日2009年10月14日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者英 周, 王家強, 鄭艷萍, 勇 郭 申請人:大道隆達(北京)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司