專利名稱：一種氯苯達(dá)諾及其鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯苯達(dá)諾及其鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
氯苯達(dá)諾，英文名稱為Clofedanol，別名為敵退咳、氯苯胺丙醇、Chlophedianol 或DETIG0N，由拜耳公司研制，屬于一種鎮(zhèn)咳藥。該藥物除具有中樞性鎮(zhèn)咳作用外，還具有抗 組織胺作用和阿托品樣作用，它能減輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。其適用于治療呼吸 道急性感染引起的干咳或陣咳，常與祛痰藥合用。氯苯達(dá)諾的化學(xué)名稱為1-鄰氯苯基-1-苯基-3- 二甲氨基-1-丙醇，結(jié)構(gòu)式如 (I)所示 美國(guó)專利US3，031，377公開了一種如(II)所示制備氯苯達(dá)諾的方法將鄰氯苯基 苯甲酮、氨基鈉、乙腈在室溫下反應(yīng)12 15小時(shí)，制得0 -苯基-0 -鄰氯苯基-1-羥基丙 腈；然后在60 70°C、80 85個(gè)大氣壓下將其通過骨架鈷催化氫化而制得1_苯基鄰 氯苯基-3-氨基-1-丙醇；最后將上述催化氫化產(chǎn)物經(jīng)甲基化得到氯苯達(dá)諾。不過，該方法 存在如下缺點(diǎn)(1)由于需要高壓加氫，所以對(duì)制備設(shè)備要求高，操作難度大；(2)該方法使 用到高安全風(fēng)險(xiǎn)的物料如NaNH2。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便易控、安 全性能高并可工業(yè)化生產(chǎn)的制備氯苯達(dá)諾的方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的實(shí)施方案為本發(fā)明中制備氯苯達(dá)諾的方法如(III)所示
(III) 上述制備氯苯達(dá)諾的方法按以下步驟進(jìn)行
(1)在酸性催化劑的催化作用下，將鄰氯苯乙酮與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽在有機(jī) 溶劑中進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)即曼尼希(Marmich)反應(yīng)，制得1_鄰氯苯基_3_ 二甲胺基-1-丙 酮鹽酸鹽；(2)將第(1)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽與堿進(jìn)行中和反 應(yīng)，制得1-鄰氯苯基-3- 二甲胺基-1-丙酮；(3)將第(2)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮與苯基鋰在有機(jī)溶劑中進(jìn) 行加成反應(yīng)，制得氯苯達(dá)諾。其中，上述第(1)步中所采用的酸性催化劑為鹽酸，優(yōu)選濃鹽酸；鹽酸的加入量為 鄰氯苯乙酮質(zhì)量的1 10%，優(yōu)選為1 5% ；有機(jī)溶劑為異丙醇、乙醇、或冰乙酸，優(yōu)選異 丙醇；反應(yīng)溫度為60 110°C，優(yōu)選為70 90°C ；反應(yīng)時(shí)間為15 40小時(shí)，優(yōu)選為20 25小時(shí)。上述第(2)步中所采用的堿為強(qiáng)堿，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。在上述第(3)步中，苯基鋰與1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的投料摩爾比為 1.1 2 1，優(yōu)選為1.1 1.5 1，更優(yōu)選為1.2 1 ；反應(yīng)溫度為_25°C 20°C，優(yōu)選 為-15°C 10°C ；反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí) 10小時(shí)，優(yōu)選為5小時(shí) 7小時(shí)；有機(jī)溶劑為脂肪 醚，優(yōu)選2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或異丙醚，更優(yōu)選2-甲基四氫呋 喃。本發(fā)明可以通過常規(guī)成鹽方法將所制得的氯苯達(dá)諾與鹽酸進(jìn)行反應(yīng)制成鹽酸氯 苯達(dá)諾。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的制備氯苯達(dá)諾的方法有如下優(yōu)點(diǎn)第一、起始原料易得，原料成本低。相比于現(xiàn)有技術(shù)所采用的鄰氯苯基苯甲酮，第 (1)步反應(yīng)中所采用的反應(yīng)原料鄰氯苯乙酮易從市場(chǎng)采購(gòu)，而且市場(chǎng)價(jià)格低廉，原料成本 低。第二、操作簡(jiǎn)易，反應(yīng)易控?，F(xiàn)有技術(shù)中涉及到在60 70°C、80 85個(gè)大氣壓下 進(jìn)行骨架鈷催化氫化的反應(yīng)，而本發(fā)明所涉及的反應(yīng)步驟無需加壓操作，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求 低，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)容易得到控制。第三、安全性能高。本發(fā)明的制備路線所使用的反應(yīng)物料安全性能良好，避開了現(xiàn) 有技術(shù)中所使用的高安全風(fēng)險(xiǎn)物料如NaNH2。第四、可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。由于本發(fā)明的制備方法重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，所以可進(jìn) 行大批量工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 1-鄰氯苯基-3- 二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽的制備向500ml四口瓶中依次加入45g(0. 291mol)鄰氯苯乙酮、40g(0. 49mol) 二甲胺鹽酸鹽、lml濃鹽酸、10g多聚甲醛和250ml異丙醇，加熱至85°C。持續(xù)回流22小時(shí)后，將反應(yīng) 液減壓濃縮至干。向濃縮物中加入250ml異丙醇，在溫度為60°C下攪拌使其完全溶解。用 冰水浴降至0°C，保溫5小時(shí)。析晶，過濾，并于常壓、溫度為50°C下進(jìn)行干燥，得到白色結(jié) 晶固體61g，熔點(diǎn)為174.0°C，色譜純度(HPLC)為95%。實(shí)施例2 1-鄰氯苯基-3- 二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽的制備向500ml四口瓶中依次加入45g(0. 291mol)鄰氯苯乙酮、40g(0. 49mol) 二甲胺鹽 酸鹽、lml濃鹽酸、10g多聚甲醛和200ml冰醋酸，加熱至90°C。持續(xù)回流22小時(shí)后，將反 應(yīng)液減壓濃縮至干。向濃縮物中加入200ml冰醋酸，加熱攪拌使其完全溶解后，降至室溫， 保溫5小時(shí)。析晶，過濾，并于常壓、溫度為50°C下進(jìn)行干燥，得到白色結(jié)晶固60g，熔點(diǎn)為 173. 8°C，色譜純度(HPLC)為 94%。實(shí)施例3 1-鄰氯苯基-3- 二甲胺基-1-丙酮的制備在500ml四口瓶中依次加入110g (0. 443mol) 1_鄰氯苯基_3_ 二甲胺基丙酮鹽 酸鹽、61.6g 30% (0. 462mol)的氫氧化鈉溶液和100ml甲基叔丁基醚，控制溫度在12°C下 進(jìn)行反應(yīng)，直至反應(yīng)體系的PH值等于9。靜置分層，棄去水層，用100ml水洗滌有機(jī)層，然后 加入3g無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮至干，即得到85g無色油狀物1-鄰氯苯基-3-二 甲胺基-1-丙酮，直接投入下步反應(yīng)。實(shí)施例4氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2_甲基四 氫呋喃進(jìn)行稀釋，在溫度為0°c下將上述稀釋液滴入含有17g苯基鋰的200ml 2-甲基四氫 呋喃溶液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫3. 5小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的250ml 飽和氯化銨溶液中，并靜置分層。用2X50ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用100ml 2-甲 基四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入200ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2. 5。靜置分 層，棄去有機(jī)層，水層再用2X100ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH 值至9，在溫度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用130ml乙醇/水(w w = 2. 5 1) 的混合液重結(jié)晶，過濾干燥即得25g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :98%。實(shí)施例5氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml甲基叔丁 基醚進(jìn)行稀釋，在溫度為0°C下將上述稀釋液滴入含有17g苯基鋰的200ml甲基叔丁基醚溶 液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫3. 5小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的250ml飽和氯 化銨溶液中，并靜置分層。用2X50ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用100ml甲基叔丁基醚 萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入200ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2. 5。靜置分層，棄去有 機(jī)層，水層再用2 X 100ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH值至9，在溫 度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用130ml乙醇/水(w w = 2.5 1)的混合液重 結(jié)晶，過濾干燥即得25g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :97%。實(shí)施例6氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2_甲基四 氫呋喃進(jìn)行稀釋，在溫度為_15°C下將上述稀釋液滴入含有15. 8g苯基鋰的200ml 2-甲基 四氫呋喃溶液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫2小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的230ml 飽和氯化銨溶液中，并靜置分層。用2X50ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用100ml 2-甲基四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入200ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2. 5。靜置分 層，棄去有機(jī)層，水層再用2X100ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH 值至9，在溫度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用100ml乙醇/水(w w = 2. 5 1) 的混合液重結(jié)晶，過濾干燥即得23g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :96%。實(shí)施例7氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2_甲基四 氫呋喃進(jìn)行稀釋，在溫度為15°C下將上述稀釋液滴入含有15. 8g苯基鋰的200ml 2-甲基四 氫呋喃溶液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫5小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的230ml 飽和氯化銨溶液中，并靜置分層。用2X50ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用100ml 2-甲 基四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入200ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2. 5。靜置分 層，棄去有機(jī)層，水層再用2X100ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH 值至9，在溫度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用100ml乙醇/水(w w = 2. 5 1) 的混合液重結(jié)晶，過濾干燥即得23g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :95%。實(shí)施例8氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2_甲基四 氫呋喃進(jìn)行稀釋，在溫度為_15°C下將上述稀釋液滴入含有25g苯基鋰的300ml 2-甲基四 氫呋喃溶液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫5小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的370ml 飽和氯化銨溶液中，并靜置分層。用2X70ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用140ml 2-甲 基四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入280ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2.5。靜置分 層，棄去有機(jī)層，水層再用2X140ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH 值至9，在溫度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用150ml乙醇/水(w w = 2. 5 1) 的混合液重結(jié)晶，過濾干燥即得26g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :97%。實(shí)施例9氯苯達(dá)諾的制備取36g(0. 17mol)l_鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2_甲基四氫 呋喃進(jìn)行稀釋，在溫度為15°C下將上述稀釋液滴入含有25g苯基鋰的300ml 2-甲基四氫呋 喃溶液中，約2. 5小時(shí)滴加完畢，保溫2小時(shí)。然后將反應(yīng)液傾倒入5°C以下的370ml飽和 氯化銨溶液中，并靜置分層。用2X70ml水洗滌有機(jī)層，合并的水層再用140ml 2-甲基四 氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層。向其中加入280ml水，用鹽酸調(diào)其pH值至2. 5。靜置分層， 棄去有機(jī)層，水層再用2X 140ml甲基叔丁基醚洗滌后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層的pH值至 9，在溫度為0°C下保溫2小時(shí)。過濾，所得濾餅用150ml乙醇/水(w w = 2. 5 1)的混 合液重結(jié)晶，過濾干燥即得24g氯苯達(dá)諾，色譜純度(HPLC) :96%。實(shí)施例10氯苯達(dá)諾鹽酸鹽的制備取25g氯苯達(dá)諾，向其中加入150ml丙酮，待溶清后，向其中通入氯化氫氣體，直至 其pH值為2.0。將其冷卻至;TC，析晶1小時(shí)。過濾，濾餅用少量冰丙酮淋洗，烘干，即制得 氯苯達(dá)諾鹽酸鹽18g，色譜純度(HPLC) :> 98. 5%。
權(quán)利要求
一種氯苯達(dá)諾的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟(1)在酸性催化劑的催化下，將鄰氯苯乙酮與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽；(2)將第(1)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽與堿進(jìn)行中和反應(yīng)，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；(3)將第(2)步所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮與苯基鋰在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，制得氯苯達(dá)諾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第(1)步中的酸性催化劑為鹽 酸，優(yōu)選濃鹽酸；鹽酸的加入量為鄰氯苯乙酮質(zhì)量的1 10%，優(yōu)選為1 5%;所述有機(jī)溶 劑為異丙醇、乙醇、或冰乙酸，優(yōu)選異丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第(1)步的反應(yīng)溫度為60 110°C，優(yōu)選為70 90°C ；反應(yīng)時(shí)間為15 40小時(shí)，優(yōu)選為20 25小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第(2)步中所采用的堿為強(qiáng)堿， 優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第(3)步中苯基鋰與第(2)步所 得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的投料摩爾比為1.1 2 1，優(yōu)選為1.1 1.5 1， 更優(yōu)選為1.2 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述第(3)步的反應(yīng)溫度為_25°C 20°C，優(yōu)選為-15°C 10°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述第(3)步的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí) 10小時(shí)，優(yōu)選為5小時(shí) 7小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第(3)步的有機(jī)溶劑為脂肪醚; 優(yōu)選2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或異丙醚；更優(yōu)選2-甲基四氫呋喃。
9.一種鹽酸氯苯達(dá)諾的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括將權(quán)利要求1-8所 制得的氯苯達(dá)諾與鹽酸反應(yīng)制成鹽酸氯苯達(dá)諾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯苯達(dá)諾及其鹽的制備方法，所述制備方法包括以下步驟在酸性催化劑下，將鄰氯苯乙酮與多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽；將所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮鹽酸鹽與堿進(jìn)行中和反應(yīng)，制得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；將所得1-鄰氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮與苯基鋰在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，制得氯苯達(dá)諾；并將所制得的氯苯達(dá)諾與鹽酸反應(yīng)制成鹽酸氯苯達(dá)諾。上述制備方法操作簡(jiǎn)便易控，安全性能高，并可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C215/32GK101844989SQ20091012933
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2009年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日
發(fā)明者唐鶴, 苑文秋 申請(qǐng)人:浙江海翔藥業(yè)股份有限公司