專利名稱：：一種咪唑并吡啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及咪唑并吡啶類化合物。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將ATP的y磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。蛋白激酶在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要作用有兩個方面其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號通路組分可逆激活的共同機制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；其二是通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應(yīng)。己有研究表明，蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤直接相關(guān)，也是導(dǎo)致一系列其他與炎癥或增殖反應(yīng)有關(guān)的人類疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關(guān)。這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯(lián)受體之后的另一大類重要的藥物靶標(biāo)。蛋白激酶大家庭有500多個成員組成，通常可分為蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinasesorPTKs)及絲氨酸蘇氨酸激酶(serinethreoninekinases)兩類。按照激酶在細胞中所處的位置，又可分為受體激酶(rec印torkinases)及非受體激酶，又稱細胞內(nèi)激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(rec印tortyrosinekinasesorRTKs),這類激酶由細胞膜表面的受體部分、跨膜區(qū)及細胞內(nèi)部分組成，具有催化活性的激酶部分位于細胞內(nèi)。絲氨酸蘇氨酸激酶絕大多數(shù)位于細胞內(nèi)，屬非受體激酶或稱細胞質(zhì)激酶(cytosolickinases)。RTKs家族中的典型代表為生長因子受體(growthfactorrec印tors),至少存在19個亞家族(subfamily),以下是幾個主要的亞家族(a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括EGFR(印ithelialgrowthfactorrec印tor)、HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細胞肺癌的合成小分子藥Tarcev^及單克隆抗體Erbitux⑧的靶標(biāo)。(b)由胰島素受體(insulinrec印tororIR)、像胰島素的生長因子I型受體(insulinlikegrowthfactorIrec印tororIGF1R)及與胰島素受體相關(guān)的受體(insulinrec印torrelatedrec印tororIRR)組成。其中的IGF1R是公認的好的抗癌靶標(biāo)，但由于它與IR太相似，尤其是細胞內(nèi)的激酶部分為100%相同，抑制IGF1R的活性，通常也會抑制IR的活性，后者將引起血糖的升高?，F(xiàn)在尚未有批準(zhǔn)上市的藥物。(c)血小板源性生長因子受體(plateletderivedgrowthfactorrec印tororPDGFRs)家族，包括PDGFRa、PDGF叩、CSF1R、ckit及cfms。其中的成員是白血病治療藥物6166￥60@的分子靶標(biāo)。(d)血管內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorrec印torsorVEGFRs)家族，包括FLTl(Fmsliketyrosinekinase1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成員為結(jié)直腸癌治療藥物Avastir^的分子靶標(biāo)。(e)成纖細胞生長因子受體(fibroblastgrowthfactorrec印torsorFGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7個配體FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成員作為分子靶標(biāo)的藥物還在臨床實驗階段。(f)MET家族，包括c-Met或稱人類肝細胞生長閔于受體家族(humanhepatocytegrowthfactorreceptororhHGFR)及RON。其中c-Met在初始腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色。其作為分子耙標(biāo)的藥物還處T臨床實驗階段。咪唑并吡啶類化合物一類醫(yī)藥用途較廣泛的化合物，種類繁多，但未見具有抑制蛋白激酶(如VEGFR2、FLT3、c-KIT、CSF1R等)活性作用的咪唑并吡啶類化合物，如國知局1992年9月9日授權(quán)公告的一項"咪唑并吡啶PAF/H!拮抗劑"的發(fā)明專利(CN1064275)所記載的一種作為PAF/H,拮抗劑的咪唑并吡啶類化合物，用于治療過敏性炎癥，其分子結(jié)構(gòu)如下式所示；\(。)m國知局2005年11月30日公開的一項"用作細胞周期依賴性激酶抑制劑的新穎咪唑并吡啶"的發(fā)明專利申請所記載的一種作為細胞周期依賴性激酶抑制劑的咪唑并吡啶化合物，用于防治與細胞周期依賴性激酶相關(guān)聯(lián)的疾病，如各種癌癥、腫瘤和白血病，其分子結(jié)構(gòu)為HR。國知局2007年4月18日公開的一項"咪唑并吡啶化合物"的發(fā)明專利申請(CN1950372A，優(yōu)先權(quán)日為2004年5月10日)所記載的一種作為黑色素凝集激素受體拮抗劑的咪唑并吡啶化合物，用于治療肥國知局2003年1月8日公開了一項"作為治療劑的激酶抑制劑"的發(fā)明專利申請(CN1390220A)，該申請記載了一系列作為治療劑的激酶抑制劑的咪唑并吡啶化合物，其中式(50)和式(37)所示的分子周知，氨基在藥物化學(xué)中是一個非常重要的官能團，它具有與藥物靶標(biāo)蛋白質(zhì)形成至關(guān)重要的氫鍵的能力，化合物的生物活性往往依賴于這種作用。目前未見有雙環(huán)結(jié)構(gòu)和上述化合物相同但咪唑環(huán)上僅有一個氫被氨基取代的咪唑并吡啶化合物的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的的咪唑并吡啶類化合物，該化合物具有抑制蛋白激酶的藥物活性。本發(fā)明所提供的新的咪唑并吡啶類化合物是分子結(jié)構(gòu)如式I所示化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R,和R2二者之一選自氨基或被C卜,2烷基取代的氨基，另一選自氫、C卜,2烷基或者被以下基團取代的C卜u烷基羥基、C卜u烷氧基、氨基或被C^2垸基取代的氨基、或者312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)C,—12烷基，或被以下基團取代的C-12烷基C卜,2烷氧基、被C，,2垸基取代的氨基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C,,2垸基取代的巰基、被Cm烷基取代的亞砜基、被C卜u垸基取代的砜基、被0)|2垸基取代的氨基羰基、被C(^2烷基取代的氨基亞磺?；?、被Q,2垸基取代的氨基磺?；⒈?>~12烷基取代的脲基、被Q^2烷基取代的羰基氨基、被Q)u烷基取代的亞磺?；被?、或被0)~12烷基取代的磺酰基氨基；或者(3)乙烯基，或被C卜,2烷基取代的乙烯基；或者(4)乙炔基，或被C卜,2烷基取代的乙炔基；或者(5)被以下基團取代的Cm烷氧基Q,2烷氧基、C卜,2垸基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、。這兩種化合物咪唑環(huán)上的兩個氫均被氨基取代，眾所X《被C卜12垸基取代的巰基、被C卜,2烷基取代的亞砜基、被C卜,2烷基取代的砜基、被C^2烷基取代的氨基羰基、被C(M2烷基取代的氨基亞磺酰基、被0)~12烷基取代的氨基磺酰基、被C^，2烷基取代的脲基、0)~12垸基取代的羰基氨基、C。叫2烷基取代的亞磺酰基氨基、或0)~12烷基取代的磺?；被?，或者(6)氨基，或被以下基團取代的氨基C卜,2烷基或被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C卜,2烷基，C,-,2烷氧基，被C卜,2烷基取代的氨基取代的C卜12烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被d叫2烷基取代的巰基，被C,叫2烷基取代的亞砜基，被C,,2垸基取代的砜基，被Co叫2烷基取代的氨基羰基取代的Qu烷基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺酰基取代的C卜,2烷基，被Q)u垸基取代的氨基磺?；〈腃，叫2烷基，被0)~12烷基取代的脲基取代的C卜。烷基，被C^2烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被C。叫2烷基取代的亞磺酰基氨基取代的C卜,2烷基，被C。j2烷基取代的磺?；被〈腃^2垸基；或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的d~12垸基.C卜u烷氧基，被C卜n垸基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C卜,2垸基，被C卜12烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的亞砜基，被Cw2烷基取代的砜基，被C(^2垸基取代的氨基羰基取代的C,,2烷基基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2烷基，被CQ-12垸基取代的氨基磺?；〈腃卜12烷基，被0^12烷基取代的脲基取代的C卜u烷基，被C。,2垸基取代的羰基氨基取代的C卜u烷基，被C。叫2烷基取代的亞磺?；被〈膁~12烷基，或被C(M2垸基取代的磺?；被〈腃h12垸基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基C卜u烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜,2烷基，C,,2垸氧基，被C,,2烷基取代的氨基取代的C卜,2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的CN2垸基，被CM2烷基取代的巰基，被C卜,2垸基取代的砜基或亞砜基，被C(^2烷基取代的氨基羰基取代的C^2烷基，被Co^2烷基取代的氨基磺酰基取代的C卜,2烷基，被0>~12烷基取代的脲基取代的Qu烷基，被0)12垸基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被C。~12垸基取代的磺?；被〈腃,~12烷基；或者(9)3~12元飽和或部分飽和雜環(huán)基，或被以下基團取代的312元飽和或部分飽和雜環(huán)基d~12垸基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的Cw2垸基，C卜,2烷氧基，被C卜u垸基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被3~12元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的C卜,2垸基，被C卜,2烷基取代的巰基，被C,,2垸基取代的亞砜基或砜基，被Q)u烷基取代的氨基羰基取代的C卜,2垸基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺?；〈腃,,2垸基，被Q),2烷基取代的氨基磺?；〈腃，」2烷基，被C。,2烷基取代的脲基取代的Cw2垸基，被Co^2烷基取代的羰基氨基取代的C卜，2烷基，被0>12烷基取代的亞磺酰基氨基取代的C,叫2垸基，或被C(^2烷基取代的磺酰基氨基取代的C,12烷基；X表示氧，硫，N-CN,或N-N02;Ar和Ar'各自獨立，表示芳基或雜芳基，該芳環(huán)或雜芳環(huán)上的14個氫可被R3、芳基或雜芳基取代。上述化合物中，以"被基團A取代的基團B"形式描述的結(jié)構(gòu)均是指基團B中氫被基團A取代，如被C卜,2垸基取代的氨基是指氨基中的氫被C卜u烷基取代。NHX=<根據(jù)R,、R2的不同，以及二芳基脲基團f在吡啶環(huán)上位置的不同，本發(fā)明所述化合物可分為兩小類，如式(11)和式(j)所示。式(11)化合物中的R2優(yōu)選氫或甲基，最佳為氫；R3優(yōu)選氫或甲基，X優(yōu)選氧，Ar'優(yōu)選苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素、甲基、甲氧基、鹵素取代的甲基或鹵素取代的甲氧基。式(j)化合物中的化合物中的Rt優(yōu)選氫或甲基，最佳為氫；R3優(yōu)選氫或甲基，X優(yōu)選氧，Ar'優(yōu)選苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素、甲基、甲氧基、鹵素取代的甲基或鹵素取代的甲氧基。上述化合物具體結(jié)構(gòu)見表l。表1NNH2l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-苯基脲Fl-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶懇8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲l-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲CF3l-[4-G-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-二氣甲基-5-氟苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲l-[4-(卜氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-甲基苯基)脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲l-[4-(I-氨基咪唑[1，5-a〗并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基譯基]-3-(2-氯苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基譯基]-3-(3-氯苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基傳基]-3-(4-氯苯基)脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基傳基]-3-(2-溴苯基)脲l-[4-(I-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-溴苯基)脲l-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基傳基]-3-(4-溴苯基)脲l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲H4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲J^TCF3l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)脲<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>式(11)所示化合物的可通過化學(xué)合成得到，其合成路線如式(II)所示:式中R2、R3、Ar，和X分別和式(I)中的112、R3、Ar'和X相同。式(II)所示的合成方法具體由以下步驟組成-<1>在氮氣保護下，化合物1在有機溶劑中用還原劑還原成含伯胺2;所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙氰、1，2-二甲氧基乙烷等，還原劑為氫氣、四氫鋁鋰、硼氫化鈉、二異丁基鋁氫、紅鋁等；<2>伯胺2通過與酸、酰氯或酯(3)反應(yīng)進一步轉(zhuǎn)化成酰胺4;<3>酰胺4與三氯氧磷反應(yīng)生成雙環(huán)咪唑[l,5-a]并吡啶中間體5，<4>將中間體5硝化產(chǎn)生化合物6，<5>化合物6與化合物(7)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到8-芳基取代的化合物8;<6>化合物8與異氰酸酯或異硫氰酸酯(9)反應(yīng)得到脲類化合物10，最后還原化合物10中的硝基得到1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶類目標(biāo)產(chǎn)物11。還原反應(yīng)所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙氰、1，2-二甲氧基乙烷等，還原劑為氫氣、四氫鋁鋰、硼氫化鈉、二異丁基鋁氫、紅鋁等。上述反應(yīng)過程中的起始原料即化合物1為R3取代的3-溴-2-氰基吡啶，可購買獲得。式(j)所示化合物的可通過化學(xué)合成得到，其合成路線如式(III)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式中R,、R3、Ar、Ar'和X分別和式(I)中的R,、R3、Ar'和X相同。上述反應(yīng)過程中的起始原料a為R3取代的2-溴-6-甲?；拎た少徺I得到；原料a與b通過金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物c;c通過還原胺化得到化合物b或與有機金屬試劑發(fā)生加成反應(yīng)生成二級醇，再經(jīng)磺?；鞍比〈玫桨穌;化合物d和對甲氧基芐基與異硫氰酸酯e反應(yīng)得到硫脲f;f用N，N'-二環(huán)已基碳酰亞胺(DCC)處理使其關(guān)環(huán)生成雙環(huán)咪唑[1,5-a]并吡啶中間體g;中間體g經(jīng)三氟乙酸(TFA)脫保護或氫化還原產(chǎn)生二胺h;最后h與異氰酸酯或異硫氰酸酯i反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶類化合物j。本發(fā)明所述的化合物及其消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體對血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)、酪氨酸激酶3(FLT3)、人干細胞因子受體(c-Kit)的活性等都有抑制作用，可作為VEGFR2、FLT3和c-Kit的抑制劑，用于制備治療由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性異常增高引起的疾病的藥物，如癌癥、銀屑病、肝硬化、糖尿病、眼睛疾病例如AMD、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及別的炎癥、免疫系統(tǒng)疾病(例如自免疫疾病)、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化)和腎臟疾病等。本發(fā)明所述的化合物用于治療由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性異常引起的疾病，其有效劑量是每日每千克體重0、1100毫克，優(yōu)化的劑量為每日每千克體重使用170毫克；給藥頻率依據(jù)不同的疾病而定，一般是每日14次，優(yōu)選23次。本發(fā)明所述的治療由VEGFR2、FLT3和c-Kit活性異常引起的疾病的藥物主要由本發(fā)明所述的化合物與藥學(xué)上可接受的輔料組成，還可以含有其他的輔助藥物，如抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、維生素、抗腫瘤藥物等中的一種或多種，本發(fā)明所述的化合物在所述藥物中可通過以下方式存在(1)藥學(xué)上可接受的鹽，即本發(fā)明所述的化合物與醫(yī)學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)形成的鹽，所述的酸可以是無機酸或有機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，對甲基苯磺酸)、異煙酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氮酸、雙羥萘酸、山梨酸等；所述的堿可以是無機堿或有機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳酸氫化有機季銨鹽等；(2)溶劑合物，'即本發(fā)明所述的化合物與藥學(xué)上常用的溶劑以共價鍵、離子鍵、氫鍵、范德華力、絡(luò)合、包和等形成的穩(wěn)定物質(zhì)，所述的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等(3)前藥，即通過化學(xué)合成或物理的方法將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為另一種化合物，當(dāng)該化合物給予哺乳動物后，在其體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明所述的化合物。利用"前藥"方法通常是為了克服藥物化合物本身不良或欠佳的物理化學(xué)性質(zhì)或成藥性。本發(fā)明中的化合物還可能存在互變異構(gòu)體(tautomers)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamers)、順反異構(gòu)體等，這些概念都可在J.March的"AdvancedOrganicChemistry"的hedition中找到并得到理解。只要這些異構(gòu)體具有與本發(fā)明中的化合物相同的抑制蛋白質(zhì)激酶活性的作用，這些異構(gòu)體也涵蓋于本發(fā)明中。本發(fā)明中的化合物被給予例如人一樣的哺乳動物后，據(jù)本領(lǐng)域中公知，很有可能在動物體內(nèi)被不同的酶代謝成各種代謝產(chǎn)物，只要這些代謝產(chǎn)物具有與本發(fā)明中的化合物相同的抑制蛋白質(zhì)激酶活性的作用，這些代謝產(chǎn)物也涵蓋亍本發(fā)明中。本發(fā)明所述的藥物可通過口服給藥，如制備成片劑、膠囊、糖漿、凝膠、丸劑、口服液等；也可通過注射給藥，如制備成無菌溶液、懸浮液、乳劑等；也可通過肛塞給藥，如制備成栓劑、凝膠劑等；還可通過鼻孔吸入給藥，如制備成噴霧劑、氣霧劑等。本發(fā)明所述藥物的包裝和保存和一般西藥類似，例如固體劑型的藥物可直接裝入玻璃、塑料、紙質(zhì)或金屬瓶中，瓶內(nèi)最好放入干燥劑等以保持藥物的質(zhì)量；液體劑型的藥物一般裝入玻璃、塑料或金屬瓶或軟管中；氣霧劑型的藥物一般裝入耐壓的附有減壓閥等裝置的金屬或塑料容器中。術(shù)語解釋"烷基"指具有指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈及環(huán)狀的碳氫化合物基團，例如Cw2烷基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈、支鏈及環(huán)狀基團。C。代表一個共價化學(xué)鍵。本發(fā)明中的垸基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、異丙基、新戊基、2_甲基-l-己基等。烷基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)等。"烷氧基"指具有指定數(shù)目碳原子的烷基通過氧原子與其他基團相連。本發(fā)明中的垸氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、異丙氧基、新戊氧基、2_甲基-1-己氧基等。烷氧基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)等。"鹵素"指氟、氯、溴、碘。"3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基"指由3至12個原子組成的單環(huán)或多環(huán)烷基，其中至少一個原子為0、N、S、S0、S02、P或Si。除單鍵外，這些單環(huán)成多環(huán)烷基可含有雙鍵或叁鍵，但不構(gòu)成全部共軛的芳香結(jié)構(gòu)。這些單環(huán)或多環(huán)烷基可以以稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的形式存在。本發(fā)明中的3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基包括但不限于哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等，如表2所示；雜環(huán)基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)等。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>"芳基"指由5-12個碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少有一個環(huán)具有共軛的芳香結(jié)構(gòu)(即符合N+2規(guī)則)，但整個結(jié)構(gòu)不必全部共軛。芳基也可以以亞基的形式出現(xiàn)，即共軛芳香結(jié)構(gòu)中與其他基團有兩個連接點。本發(fā)明中的芳基包括但不限于苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)等。"雜芳基"指由5-12個原子組成的單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個原子為0、N、S、S0、S02、P或Si，并且，至少有一個環(huán)具有共軛的芳香結(jié)構(gòu)(即符合N+2規(guī)則)，但整個結(jié)構(gòu)不必全部共軛。雜芳基也可以以亞基的形式出現(xiàn)，即共軛芳香結(jié)構(gòu)中與其他基團有兩個連接點。本發(fā)明中的雜芳基包括但不限于吡啶、吡啶酮、四氫吡啶酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、噴哚、氮雜吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、口引哚酮、喹療等，如表3所示；芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)等。表具體實施例方式以下提供的是本發(fā)明的實施例,這些實施例的目的是幫助進一步理解本發(fā)明，但對本發(fā)明的具體實施方式不具有限制作用。下面是將在實施例中出現(xiàn)的英文縮寫及相應(yīng)的中文含義。如果實施例中出現(xiàn)沒有列于此的縮寫，則代表普遍接受的含義。DMS0:二甲基亞砜TMS:四甲基硅烷DCM:二氯甲烷EtOAc:乙酸乙酯TLC:薄層色譜g:克mg:毫克mmol:毫摩爾M:摩爾濃度瓜々質(zhì)荷比EDC.HC1:l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽制備例例11、一般實驗條件核磁共振氫譜及碳譜于VarianIN0VA500NB儀器上獲得(氘代DMS0、氘代氯仿、氘代甲醇等為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。質(zhì)譜由液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀獲得(采用ESI或APCI離子源ZQ4000,美國Waters公司)。紫外光譜由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度計測得。紅外光譜使用NICOLET6700紅外光譜分析儀(KBr壓片)。高效液相色譜使用Waters2695Z0RBAX高效液相色譜儀(Bx-Cs5w150x4.6mm色譜柱)。熔點的測定使用Electrothermal數(shù)字式熔點儀IA9100,并且未校正。2、制備過程(1)C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽的制備在氮氣保護下，將3-溴-2-氰基吡啶10mmol溶解f50毫升干THF中，于該溶液中緩慢滴加1MBH3'THF50mL,在室溫下攪拌24小時，過量的BH"、心用30毫升MeOH淬滅。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物溶解于10mLDCM中，并加入4MHC1的二噁烷溶液10mL,生成的固體產(chǎn)物經(jīng)過濾收集，烘干得目標(biāo)化合物1.85g(得率:83%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-of6)58.36(d，IH)，7.83(d,1H),7.45-7.50(m，1H),4.53(s，2H)。質(zhì)譜w/z,187.04[M+H，79Br]，189.06[M+H，81Br]。(2)AK3-溴吡啶-2-基)甲基甲酰胺的制備將甲酸8mmol及EDC.HC110mmol懸浮于20mLDCM中，在攪拌下，滴加二異丙基乙基胺20mmol。加完后于室溫攪拌半小時，加入C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽4mmol,繼續(xù)攪拌2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析純化(EtOAc)得目標(biāo)產(chǎn)物0.817g(得率95%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果^-NMR(DMSO-c6)S8.30(d，1H),謹(s，1H),7.86(d,1H),7.40-7.45(m，1H)，4.18(s，2H)。質(zhì)譜m/z;215.12[M+H，79Br]，217.10[M+H，81Br]。(3)8-溴咪唑[l,5-a]并吡啶的制備在攪拌下，于iV-(3-溴吡啶-2-基)甲基甲酰胺3mmol的4mL甲苯溶液中加入1mL三氯氧磷。將此混合物回流7小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量的三氯氧磷及溶劑，得到的粘稠液體用0。C的冰水水解，并用濃氨水堿化。水相用DCM萃取(3次，每次10mL)，有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(EtOAc)得目標(biāo)產(chǎn)物0.461g(得率78%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H崔R(DMSO-c4)S8.65(d,1H),7.86(s，1H)，7.10-7.25(m,3H)。質(zhì)i普m々:197.05[M+H,79Br],198.95[M+H,81Br]。(4)8-溴-1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶的制備往1mmol8-溴咪唑[l，5-a]并吡啶的硫酸氫鹽(按照下列文獻制備Glover,E.E.;Peek,L.W.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1980，959-962)的醋酸溶液2mL在加入70%(w/w)的硝酸130mg。所得混合物于100'C加熱攪拌約1分鐘，生成的紅色溶液立即用冰水冷卻。該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫納水溶液中和至pH《8-9,用DCM萃取(3次，每次10mL)，有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(EtOAc/hexane:1/4)得目標(biāo)產(chǎn)物0.087g(得率36%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果^-NMR(DMSO-c4)S8.68(d，1H)，7.77(s，1H),7.00-7.10(m，2H).質(zhì)譜附/z,242.05[M+H，79Br]，244.13[M+H，81Br]。(5)4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺的制備將8-溴-1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶1mmol,4-氨基苯基硼酸1.3mmol及fcCO^mmol懸浮于16mLDME及4mL水的混合液中，并加入Pd(PPh山0.05mmol。往所得混合物中鼓入氮氣5分鐘，然后在氮氣下加熱到90。C攪拌18小時。冷至室溫后，加入乙酸乙酯15mL及水10mL。分離有機相，水相用乙酸乙酯提取3次，每次乙酸乙酯的用量為15mL。有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:4/96)得目標(biāo)產(chǎn)物0.193g(得率76%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-^)S8.37(d，1H),7.73(s,1H)，7.32(d,2H),7.03(d，2H),6.83(d，2H)，6.50(d，2H)。質(zhì)譜w/z..255.35[M+H]。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-苯基脲的制備取4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解fDCM25mL，然后加入苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶丁-甲醇25mL，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-苯基脲583mg(得率85%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMS0-4)58.39(d,1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.23(d，2H),6.90(d,2H)，6.51(m,3H)。質(zhì)譜附/z:344.42[M+l]。例21、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基傳基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制備4_(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于DCM25mL,然后加入2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲608mg(得率81%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為，H墨NMR(DMSO-c6)58.39(d，1H)，7.74(s,1H),7.54(d，2H),7.43(d，2H),7.37(s,1H)，6.55-6.71(m，4H)，2.32(s,3H)。質(zhì)譜ffl力376.32[M+l]。例31、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲的制備4_(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于DCM25mL，然后加入4-氟-3-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液丁-室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶f25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(卜氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲638mg(得率85%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-oyS8.39(d，lH),7.74(s，lH),7.54(d，2H)，7.43(d,2H),7.20-7.35(m,3H)，6.60-6.73(m，2H)，2.30(s，3H)。質(zhì)譜//z:376.43[M+l]。例41、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入3-氟-4-甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲631mg(得率84%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為"H-NMR(DMSO-c4)S8.39(d,1H),7.74(s，1H),7.54(d,2H),7.43(d，2H)，7.27-7.40(m,3H)，6.60-6.72(m，2H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜/bA:376.28[M+l]。例51、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基-5-氟苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mDCML，然后加入3-氟-4-甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基-5-氟苯基)脲644mg(得率75%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)S8.39(d，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d,2H)，7.46(d，2H)，7.37-7.49(m，2H),6.60-6.78(m,3H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜430.41[M+l]。例61、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入2-氟苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶f25raL甲醇中，并在氮氣—卜'加入10%的Pd/C50mg,所得混合物丁室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(1-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟苯基)脲549mg(得率76%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMS0-4)S8.39(d，lH)，7.68隱7.79(m，2H),7.54(d，2H)，7.43(d，2H),6鄰-7.15(m,3H),6.55-6.71(m,2H)。質(zhì)譜/s/z:362.33[M+l]。例71、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟()(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制備4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM,然后加入3-氟苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%的Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物卜[4-(1-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯萄-3-(3-氟苯基)脲549mg(得率76%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)S8.41(d,1H)，7.75(d,H)，7.54(d,2H),7.43(d，2H),7.12-7.25(m，3H),6.58-6.72(m,3H)。質(zhì)譜y7/z:362.37[M+1]。例81、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物卜[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入4-氟苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶f25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲578mg(得率80%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)S8.41(d,lH)，7.75(d，H)，7.54(42H)，7.38(d,2H),7.17(d，2H)，7.01(d，2H),6.59-6.73(m,2H)。質(zhì)譜//&362.28[M+1]。例91、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-甲基苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入2-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氣化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-甲基苯基)脲521mg(得率73%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為，3H)。質(zhì)譜ya/z:358.46[M+1]。例101、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪啤[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入3-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲557mg(得率78%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為^-NMR(DMSO-c6):S8.41(d，lH)，7.75(d，H),7.54(d,2H),7.43(d,2H),7.22-7.35(m,3H)，6.59-6.75(m,3H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜/s/z:358.30[M+1]。例111、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入4-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50tng,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化OfeOH/DCM:2/98—0/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲578mg(得率81%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為!H-NMR(DMSO-(i6):S8.41(d，lH),.75(d，H)，7.54(d，2H)，7.43(d,2H)，7.26-7.40(m,4H)，6.66-6.78(m，2H)，2.32(s,3H)。質(zhì)譜歷/z:358.44[M+1]。例121、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氯苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入2-氯苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物脲l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基傳基]-3-(2-氯苯基)脲528mg(得率70%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)S8.39(d，lH)，7.72-7.82(m,2H),7.54(d,2H)，7.43(d,2H),6.99-7.20(m,3H)，6.56-6.72(m，2H)。質(zhì)譜/zA:377.08[M+1，35C1],379.04[M+1，37C1]。例131、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入3-氯苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲550mg(得率73%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-4)S8.41(d，lH),7.72-7.83(m，2H)，7.55(d,2H),7.44(d，2H)，7.15-7.28(m，3H)，6.58-6.72(m,2H)。質(zhì)譜《力377.11[M+1，35C1],379.18[M+1,37C1]。例141、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(I-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氯苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入4-氯苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氯苯基)脲565mg(得率75%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-畫R(DMSO-c4)S8.41(d,1H)，7.75(d,H),7.55(d,2H),7.45(d，2H),7.32(d，2H)，6.98(d，2H)，6.57-6.70(m,2H)。質(zhì)譜ffl/:377.03[M+1,35C1，379.08[M+1,37C1]。例151、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-溴苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入2-溴苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-溴苯基)脲574mg(得率68%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)58.39(d,1H),7.75(m,2H)，7.55(d，2H)，7.44(d,2H),6.98-7.16(m,3H),6.55-6.70(m，2H)。質(zhì)譜ffl/z:422.33[M+l,79Br],424.28[M+l,8lBr]。例161、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-溴苯基)脲的制備4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM，然后加入3-溴苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-溴苯基)脲600mg(得率71%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-觀R(DMSO-c4)S8.41(d，lH),7.67-7.77(m,2H)，7.55(d,2H),7.44(d,2H),7.18-7.30(m,3H)，6.60-6.75(m，2H)。質(zhì)譜yff/z:422.10[M+l,79Br],424.16[M+l，8'Br]。例171、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-溴苯基)脲的制備4-(l-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM,然后加入4-溴苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-溴苯基)脲633mg(得率75%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-A)S8.41(d，lH)，7.75(d，H),7.54(d，2H)，7.40(d，2H)，7.20(d，2H)，7.01(d，2H)，6.59-6.73(m，2H)。質(zhì)譜邁力422.28[M+l,79Br],424.31[M+l,8lBr]。例181、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氣甲基苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入2-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲534mg(得率65%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-柳8.41(d,1H),7.75(d，H)，7.54(d，2H),7.43(d,2H)，7.30-7.45(m，4H)，6.66-6.78(m，2H)。質(zhì)譜/7/z:412.47[M+l〗。例191、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氣甲基苯基)脲的制備4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入3-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干,粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(1-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氣甲基苯基)脲534mg(得率65%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為!H-NMR(DMSO-d6):58.41(d,1H),7.75-7.85(m，2H)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.33-7.46(m,3H)，6.66-6.78(m,2H)。質(zhì)譜ffl/z:412.37[M+1]。例201、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制備4_(1-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入4-二氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲559mg(得率69%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-A)S8.40(d，1H),7J4(d，H),7.53(d,2H)，7.41(d，2H),7.20-7.33(m，4H),6.59-6.73(m，2H)。質(zhì)譜雙/z:412.40[M+l〗。例211、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲的制備取4-(l-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺(2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入2-三氟甲氧基苯基異氰酸酯0.2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲538mg(得率63%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSOOS8.40(d，1H)，7.74(d，H),7.48-7.53(m,3H),7.41(d，2H)，6.89-7.00(m，3H)，6.59-6.73(m,2H)。質(zhì)譜428.40[M+1]。例221、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入3-三氟甲氧基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲酵中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲555mg(得率65%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-fi6)S8.40(d,1H),7.74(d，H)，7.53(d，3H),7.41(d，2H)，7.11-7.23(m,3H)，6.58-6.70(m,3H)。質(zhì)譜/z/z:428.28[M+1]。例231、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例1相同。(6)終產(chǎn)物卜[4-(卜氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲的制備取4-(1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM,然后加入4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯2mmoi,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg,所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98~>10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物脲l-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a餅吡啶-8-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲564mg(得率66%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-4)S8.41(d,1H)，7.75(d,H),7.54(d,2H)，7.40(d，2H),7.15(d,2H)，6.79(d，2H)，6.59-6.73(m,2H)。質(zhì)譜428.31[M+1]。例241、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程(1)C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽的制備在氮氣保護下，將3-溴-2-氰基吡啶10mmol溶解于50毫升干THF中，于該溶液中緩慢滴加1MBH3'THF50mL，加完后，此混合物在室溫下攪拌24小時，過量的朋3小心用30毫升MeOH淬滅。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，剩余物溶解于10mLDCM中，并加入含4MHC1的二噁烷溶液10mL，生成的固體產(chǎn)物經(jīng)過濾收集，烘干得目標(biāo)化合物1.85g(得率83%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-c4)S8.36(d,1H),7.83(d,1H)，7.45-7.50(m，1H),4.53(s，2H).質(zhì)譜m/z:187.04[M+H，79Br],189.06[M+H，8'Br]。(2)^(3_溴吡啶_2-基)甲基乙酰胺的制備將乙酸8mmol及EDC.HC10mmol懸浮于20mLDCM中，在攪拌下，滴加二異丙基乙基胺20mmol。加完后于室溫攪拌半小時，加入C-(3-溴吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽4mmol,繼續(xù)攪拌2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析純化(EtOAc)得目標(biāo)產(chǎn)物，得率90%。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-c4)S8.75(b,1H)，8.43(d，1H)，7.80(d,1H)，7.40-7.45(m，1H)，4.27(s，2H)，1.80(s,3H)。質(zhì)譜229.23[M+H,79Br]，231.14[M+H'8'Br]。(3)8-溴-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶的制備在攪拌下，于A^(3-溴吡啶-2-基)甲基乙酰胺3mmol的4mL甲苯溶液中加入1mL三氯氧磷。將此混合物回流7小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量的二氯氧磷及溶劑，得到的粘稠液體用0。C的冰水水解，并用濃氨水堿化。水相用DCM萃取3次，每次DCM的用量為10mL,有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(EtOAc)得目標(biāo)產(chǎn)物，得率72%。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-^)S8.71(d，lH),7.82(s,1H),7.15-7.30(m,3H),2.59(s，3H),質(zhì)譜ffi/z:211.11[M十H,"Br]，213.13[M+H，8'Br]。(4)8-溴-3-甲基-l-硝基咪唑[1,5-a]并吡啶的制備取含lnuno18-溴-3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶的硫酸氫鹽(按照下列文獻制備Glover,E.E.;Peck,L.W.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.I1980,959-962)的醋酸溶液2mL，加入硝酸(7(mw/w'130mg)。于IOO'C加熱攪拌約1分鐘，生成的紅色溶液立即用冰水冷卻。該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫納水溶液中和至pH-8-9，用DCM萃取(3x10mL),有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(EtOAc/hexane:1/4)得目標(biāo)產(chǎn)物，得率2挑。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-t4)S8.70(d，1H)，7.81(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，2.49(s,3H).質(zhì)譜/b/z:256.02[M+H,79Br],258.04[M+H，81Br]。(5)4-(3-甲基-1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺的制備將8-溴-3-甲基-1-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶1,1，4-氨基苯基硼酸1.3mmol及K2C032mmol懸浮于16mLDME及4mL水的混合溶液中，并加入Pd(PPh3)40.05mmol。鼓入氮氣5分鐘，然后在氮氣下加熱到90。C攪拌18小時。冷至室溫后，加入乙酸乙酯15mL及水10mL。分離有機相，水相用乙酸乙酯(3x15mL)提取。有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:4/96)得目標(biāo)產(chǎn)物，得率82%。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-NMR(DMSO-c4)S8.40(d,1H)，7.74(s，1H)，7.36(d，2H),7.00(d，2H)，6.81(d，2H),6.51(d，2H),2.71(d，2H)。質(zhì)譜/ff々:269.33[M+H]。(6)終產(chǎn)物卜[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制備4-(3-甲基-1-硝基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于-25mLDCM，然后加入2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲630mg(得率81%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO喊)S8.42(d，1H)，7.54(d，2H),7.43(d，2H),7.36(s,1H),6.52-6.68(m，4H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜3卯,27[M+1]。例251、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例24相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲的制備4-(3-甲基-1-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM，然后加入4-氟-3-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物l-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲607mg(得率78%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-4)S8.42(d，1H)，7.54(d，2H),7.43(d,2H)，7.22-7.37(m，3H),6.62-6.75(m，2H),2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。質(zhì)譜ot/z:390,20[M+l。例261、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例24相同。(6)終產(chǎn)物卜[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲的制備4-(3-甲基-1-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入3-甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物亍室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪挫[1，5-3]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲557mg滯率75%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-t4)58.42(d，lH)，7.54(d，2H)，7.43(d，2H)，7.22-7.35(m，3H),6.60-6.75(m，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。質(zhì)i普372.44[M+1]。例271、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)~(5)均與例24相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(卜氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲的制備4-(3-甲基-1-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM，然后加入4-甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98~>10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(-氨基-3-甲基咪唑[1,5-&]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲603mg(得率81%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)S8.42(d，1H),7.54(d,2H),7.43(d，2H),7.25-7.40(m，4H)，6.63-6.78(m，2H),2.46(s，3H)，2.32(s,3H)。質(zhì)譜/z/z:372.38[M+l〗。例281、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例24相同。(6)終產(chǎn)物l-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制備取4-(3-甲基-1-硝基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯胺2mmol溶解于25mLDCM,然后加入3-氟苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪扦0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶T25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物丁'室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(卜氨基-3-甲基咪唑[1,5^]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲547mg(得率70%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為^-NMR(DMS0-4)S8.41(d,1H),7.70(s,H),7.55(d，2H)，7.44(d，2H)，7.15-7.28(m，3H),6.58-6.72(m,2H)，2.46(s,3H)。質(zhì)譜尕/。391.34[M+1，35C1]，393.21[M+1，"C〗。例291、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)均與例24相同。(6)終產(chǎn)物卜[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-二氟甲基苯基)脲的制備4-(3-甲基-l-硝基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯胺0.2mmo1溶解于25mLDCM，然后加入3-二氟甲基苯基異氰酸酯0.2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗含硝基的脲產(chǎn)物。此粗產(chǎn)物溶于25mL甲醇中，并在氮氣下加入10%Pd/C50mg，所得混合物于室溫常壓氫化2-5小時。過濾除去催化劑，濾液蒸干，粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98~>10/90)得目標(biāo)產(chǎn)物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-3]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲528mg(得率62%)，其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)S8.42(d,lH)，7.75-7.87(m，2H),7.54(d，2H)，7.43(d,2H),7.35-7.48(m，3H),6.66-6.78(m,2H)，2.46(s，3H)。質(zhì)譜歷A:426.32[M+l〗。例301、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程(1)叔丁基-4-(6-甲酰吡啶-2-基)苯氨基甲酸酯的制備將2-溴-6-甲酰基吡啶3咖ol,4-叔丁氧羰基氨基苯硼酸3.9隱ol及K2C036mmol懸浮于48mLDME及12mL水的混合溶液中，并加入O.15mmolPd(PPh山。鼓入氮氣5分鐘，然后在氮氣下加熱到90。C攪拌18小時。冷至室溫后，加入40mL乙酸乙酯及30mL水。分離有機相，水相用乙酸乙酯(3x25mL)提取。有機相合并、干燥、硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98)得目標(biāo)產(chǎn)物0.618g(得率69%)。所得產(chǎn)物的鑒定結(jié)果'H-畫R(DMSO-c4)S8.30(d,2H)，7.93(d,2H),7.83~7.73(m，3H),1.43(s，9H)。質(zhì)譜w/z;299.19[M+H]。(2)叔丁基-4-[6-(氨基甲基)吡啶-2-基沐氨基甲酸酯的制備將叔丁基-4-(6-甲酰吡啶-2-基)苯氨基甲酸酯0.500克(1.68mmo1)溶于3ml甲醇中，加3ml氨水,室溫下攪拌2小時，加入硼氫化鈉(2eq)，室溫攪拌5小時后，低溫下加水除去多余的硼氫化鈉，加入乙醚萃取，有機層用無水Na2S04干燥后濃縮，用硅膠柱層析純化(EtOAc)得目標(biāo)產(chǎn)物0.36g(得率72%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為"H-NMR(DMSO-c4)S8.16(d，2H),7,83(d,2H)，6.93-7.15(m，3H)，4.52(s，2H)，1.52(s,9H).質(zhì)譜w/z:300.15[M+H]。(3)叔丁基-4-[6-[(3-(4-甲氧苯基)硫脲基)甲基]吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯將4-(甲氧苯基)甲胺1.38克(lmmol)和硫光氣1.15克(lmmol)加入15ml的二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺，丁-室溫下攪拌3小時后加入2.54克(0.85mmo1)叔丁基-4-[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯和2.8ml二乙胺，反應(yīng)進行8小時，減壓除去溶劑后用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM)得目標(biāo)產(chǎn)物2.6克(得率65%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-4)S8.16(d,2H)，7.83(d，2H)，6.93-7.15(m，5H)，6.80(d,2H)，4.52(m,4H)，3.52(s，3H),1,52(s，9H).質(zhì)譜w/z:479.48[M+H]。(4)叔丁基-4-(3-(4-甲氧苯基氨基)咪唑[1,5--a]并吡啶-5-基)苯氨基甲酸酯取叔丁基-4-[6-[(3-(4-甲氧苯基)硫脲基)甲基]吡啶-2-基]苯氨基甲酸酯0.48克(lmmol),N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)0.31克(1.5mmo1)溶于5ml的無水甲苯中，氮氣保護下加熱回流2小時，減壓濃縮，剩余物加入4%的稀鹽酸15ml、氯仿10ml萃取，酸層用碳酸鉀溶液中和析出目標(biāo)化合物0.27克(得率61%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c6)S8.16(d，2H),7.83(d,2H),6.95-7.15(m，5H)，6.80-6.95(m，3H)，4.33(s，2H)，3.52(s，3H)，1.52(s，9H).質(zhì)譜m/z:445.38[M+H]。(5)5-(4-氨基苯基)咪唑[1,5—a]并吡啶-3-胺叔丁基-4-(3-(4-甲氧苯基氮基)咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯氨基甲酸酯1.33克(3mmol)，溶f10ml三氟乙酸和0.5ml水中，室溫攪拌2小時，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入50ml水中，用氯仿15ml萃取，水層加碳酸鈉溶液中和后析出固體過濾干燥的目標(biāo)化合物0.61克(得率91%)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)57.96(d,2H)，7.15-7.30(m，3H),6.95(m,1H)，6.66(d，2H);質(zhì)譜w/z:225.11[M+H]。(6)終產(chǎn)物1-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[1，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解25mLfDCM,然后加入4-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液亍室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得1-[4-(3_氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5_基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲559mg(得率6挑)。其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-rf6)S8.16(d，2H),7.83(d，2H)，7.58-7.65(m，4H)，7.10-7.30(m，3H),6.75(m,1H)。質(zhì)i普/z/z:412.17[M+1]。例311、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-aj并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-氟苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲556mg(得率77%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為1H-NMR(DMSO-^)58.16(d,2H),7.83(d,2H)，7.72(s，lH)，7.45-7.58(m，3H),7.10-7.30(m,3H)，6.75(m，1H)。質(zhì)譜歷/z:362,02[M+1]。例321、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物卜[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-二氟甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l,5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mLDCM,然后加入3-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(Me0H/DCM:2/98—10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲56.4mg(得率66%)，其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)S8.16(d,2H)，7.93(s，lH)，7.83(d,2H),7.35-7.48(m,3H)，7.10-7.30(m，3H),6.75(m,1H)。質(zhì)譜412,,+1]。例331、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mLDCM,然后加入4-氟苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-氟苯基)脲433mg(得率60%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為^-NMR(DMSO-^)S8.16(d,2H)，7.83(d,2H),7.60(d，2H),7.10-7.30(m,5H)，6.75(m，1H)。質(zhì)譜貝A:362.16[M+1]。例341、一般實驗條件與例1相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物卜[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基傳基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2咖ol)溶解于DCM(25mL)，然后加入4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并flttT啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲548mg(得率64%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-^)S8.16(d，2H)，7.83(d,2H)，7.49(d,2H),7.15-7.29(m，3H),6.89(d，2H)，6.75(m，1H)。質(zhì)譜/z力429.36[M+1]。例351、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-氟-4-甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(Me0H/DCM:2/98—10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲495mg(得率66%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSOS8.16(d，2H)，7.83(d，2H),7.58(s,H),7.13-7.30(m，5H)，6.75(m，1H)，3.30(s，3H)。質(zhì)譜邁A:376.12[M+l。例361、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l,5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25mL)，然后加入3-甲基-4-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1，所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98~>10/90)得l-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)脲519mg(得率61%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-畫R(DMS00S8.16(d,2H),7.83(d，2H)，7.45-7.55(m，3H),7.13-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)，3.30(s,3H)。質(zhì)譜歷々426.03[M+1]。例371、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程步驟(1)(5)與例30相同(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基傳萄-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l，5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于DCM(25raL),然后加入3-氯-4-三氟甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(Me0H/DCM:2/98—10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲535mg(得率60%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)S8.16(d，2H)，7.90(s,lH)，7.83(d，2H)，7.43陽7.54(m，2H)，7.13-7.30(m，3H),6.75(m，1H)。質(zhì)譜ffl/z:446.01[M+1,35C1],447.98[M+1,37C1]。例381、一般實驗條件與例l相同。2、制備過程-步驟(1)(5)與例30相同；(6)終產(chǎn)物l-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的制備5-(4-氨基苯基)咪唑[l,5-a]并吡啶-3-胺0.448克(2mmol)溶解于25mLDCM,然后加入2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯2mmo1,所得溶液于室溫攪拌0.5-5小時，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析純化(MeOH/DCM:2/98—10/90)得1-[4-(3-氨基咪唑[1，5-&]并吡啶-5-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲510mg(得率68%),其磁核共振和質(zhì)譜的鑒定結(jié)果為'H-NMR(DMSO-c4)S8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.68(s,lH)，7.16-7.35(m,5H)，6.75(m,1H)。質(zhì)i普扱々:376.06[M+1]。效果例1、本發(fā)明化合物對VEGFR、FLT3、c-KIT的生化半抑制濃度(ICW測試方法和條件本發(fā)明化合物針對三種酪氨酸激酶(VEGFR、FLT3、c-KIT)的半抑制濃度(IC5。)按照文獻提供的HTRF方法測試(Kolb'A.J.;Kaplita,P.V.;Hayes,D.J.:Park,Y.-W.;Pernell，C.;Major,J.S.;Mathis,G./7r收Z/scorar/7bo^r1998,J,333-342):肽底物(Biotin-Ahx-AEEEYFFLFA-amide)的濃度為4jiM、三磷酸腺苷(ATP)的濃度為1mM、相應(yīng)的激酶及脲類化合物抑制劑于如下溶液中室溫反應(yīng)1小時50mMH印es/NaOHpH7.5，10mMMgCh,2mMMnCh'2.5mMDTT，0.1mMorthovanadate，and0.01%bovineseriumalbumin。本發(fā)明化合物抑制劑按3.2nMto50^iM的最終濃度用5%DMS0作為共溶劑加入96孔板的孔中。反應(yīng)用下面方法停止10每孔的0.5MEDTA,然后用含str印tavidin-allophycocyanin(prozyme;1.1|ag/mL)及PT66antibodyeuropiumcryptate(Cis-Bio;0.1|_ig/mL)。讀板方法力口入檢測試劑1-4小時后，用PackardDiscovery儀器測試熒光(665到615的比例)。檢測的信噪比介于10-15之間。半抑制濃度為至少兩次測試的平均值。實施例138所得的化合物的VEGFR、FLT3、c-KIT的生化半抑制濃度(IC50)結(jié)果如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>從表4可以看出，本發(fā)明化合物對VEGFR、FLT3、c-KIT有很好的抑制作用，生化半抑制濃度(IC5。)大部分都小于lOOnM.其中1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲、1_[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲、1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-[4-(l-氨基-3-甲基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲、1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(3-氯苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-5_基)苯基]-3-(4_三氟甲氧基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)脲、1-[4-(3-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-氯-4-二氟甲基苯基)脲和1-[4-(3-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3_(2-氟-5-甲基苯基)脲對VEGFR、FLT3、c-KIT的IU都小于50nM。2、本發(fā)明化合物對結(jié)腸癌腫瘤生長的抑制作用(1)實驗用藥實施例2所得化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，實施例24所得化合物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[l,5a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，實施例32所得化合物1_[4-(3-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲。(2)實驗方法常規(guī)復(fù)蘇人結(jié)腸癌細胞株Colo205，用含1(^新鮮小牛血清的DMEM培養(yǎng)基，37°C、5%C02培養(yǎng)，至對數(shù)生長期后收集細胞，用預(yù)熱至37'C的生理鹽水調(diào)整細胞數(shù)至1X10'個/m1,立即接種至32只準(zhǔn)備好的68周齡的BALB/c裸鼠左腋皮下，每只小鼠皮下注射0.2ml(約2.OX106個細胞/只)。繼續(xù)飼養(yǎng)15天至皮下可見明顯的腫瘤塊形成，用游標(biāo)尺測量腫瘤體積長徑和短徑，計算腫瘤體積為給藥前腫瘤體積。按腫瘤體積大小隨機分為模型組、高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低劑量組(5mg/kg)，每組8只，雌雄各半。并按劑量灌胃給藥，連續(xù)12天。分別在給藥后第4、7、12天測量腫瘤長徑和短徑，計算瘤體積和抑瘤率。腫瘤體積n/6X(長徑X短徑2)。腫瘤抑瘤率=(模型組平均體積-給藥組平均體積)/模型組平均體積X100先。(3)實驗結(jié)果表5實施例2目標(biāo)化合物灌胃給藥對人結(jié)腸癌Colo205細胞裸鼠皮下移植瘤體積和抑瘤率的影響lii^Ji例給藥前給藥4天后給藥7天后給藥i2天后(mg/kg)數(shù)腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(%)模型組一8175±23一225±29-—408±57—712±53—低劑量組58183±18一222±211,3362±6211,3561±55'21.2中劑量組108172±16—182±20'19.1251±22"38.5368士26.'48.3高劑量組208178±20—180±17*20.0188±13"53.9263±3廣63.1與模型組比較，'P<0.05,"P<0.01.從表5可以看出，與模型組比較，實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3_(2-氟-5-甲基苯基)脲給藥后4天，中、高劑量口服對人結(jié)腸癌Colo205細胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為19.1%和20.0%(P〈0.05);給藥7天中、高劑量組的抑制率分別為38.5%和53.9%(P〈0.01);給藥12天后、高劑量組的抑制率分別達46.9%和63.1%(P<0.01)。低劑量組的抑制率雖然相對較低，但也有明顯的抑制作用，抑制率為21.2%(P<0.05)，充分表明該化合物具有明顯的抑制結(jié)腸癌生長的作用。表6實施例24目標(biāo)化合物灌胃給藥對人結(jié)腸癌Colo2Q5細胞裸鼠皮下移植瘤體積和抑瘤率的影響組別劑量例給藥前給藥4天后給藥7天后給藥12天后(mg/kg)數(shù)腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抻瘤率(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(%)模型組一8197±39_247±40—430±58一761±62一低劑量組58188±23一228±357.7351±3918.4574±53*24.6中劑量組108190±37一207±29*16.2282±3廣34.4381±34"49.9高劑量組208201±41_203±35'17.8221±29**48.6282±27..62..9與模型組比較，'P<0.05，"P<0.01.從表6可以看出，與模型組比較，實施例24目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基-3-甲基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲給藥后4天，中、高劑量口服對人結(jié)腸癌Colo205細胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為16.2%和17.8%(P〈0.05);給藥7天中、高劑量組的抑制率分別為34.4%和48.6%(P<0.01);給藥12天后、高劑量組的抑制率分別達49.9%和62.9%(P<0.01)。低劑量組的抑制率雖然相對較低，但也有明顯的抑制作用，抑制率為24.6%(P<0.05),充分表明該化合物具有明顯的抑制結(jié)腸癌生長的作用。表7實施例32目標(biāo)化合物灌胃給藥對人結(jié)腸癌Colo205細胞裸鼠皮下移植瘤體積和抑瘤率的影響HiSii例給藥前給藥4天后給藥7天后給藥12天后—(mg/kg)數(shù)腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率腫瘤體積抑瘤率(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(%)(mm3)(o/o)模型組一8187±21—238±27—420±34—737±61—低劑量組58201±27一231±302.9359±3614.5558±57'24.3中劑量組108197±17一210±20'11,8297±28**29.3307±26"58.3高劑量組208190±22-199±17.16.4217±22"48.3290127"60.7與模型組比較，'P<0.05,"P〈0.0L從表7可以看出，與模型組比較，實施例32目標(biāo)化合物1-[4-(3-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-5-基)苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲給藥后4天，中、高劑量口服對人結(jié)腸癌Colo205細胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為ll.跳和16.4%(P〈0.05);給藥7天中、高劑量組的抑制率分別為29.3%和48.3%(P<0.01);給藥12天后、高劑量組的抑制率分別達58.3%和60.7%(P<0.01)。低劑量組的抑制率雖然相對較低，但也有明顯的抑制作用，抑制率為24.3%(P<0.05)，充分表明該化合物具有明顯的抑制結(jié)腸癌生長的作用。3、本發(fā)明化合物對胃癌腫瘤生長的抑制作用(1)實驗用藥實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(l-氨基咪唑[],5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(2)實驗方法常規(guī)復(fù)蘇人胃癌細胞株HS-746T，用含10%新鮮小牛血清的DMEM培養(yǎng)基，37°C、5%C02培養(yǎng)，至對數(shù)生長期后收集細胞，用預(yù)熱至371C的生理鹽水調(diào)整細胞數(shù)至1X10'個/ml，立即接種至32只準(zhǔn)備好的6~8周齡的BALB/c裸鼠左腋皮下，每只小鼠皮下注射0.2ml(約2.0X106個細胞/只)。繼續(xù)飼養(yǎng)15天至皮下可見明顯的腫瘤塊形成，用游標(biāo)尺測量腫瘤體積長徑和短徑，計算腫瘤體積為給藥前腫瘤體積。按腫瘤體積大小隨機分為模型組、高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低劑量組(5mg/kg)，每組8只，雌雄各半。并按劑量灌胃給藥，連續(xù)12大。分別在給藥后第4、7、12天測量腫瘤長徑和短徑，計算瘤體積和抑瘤率。腫瘤體積n/6X(長徑X短徑2)。腫瘤抑瘤率=(模型組平均體積-給藥組平均體積)/模型組平均體積X10(n。(3)實驗結(jié)果表8實施例2目標(biāo)化合物灌胃給藥對人胃癌HS-746T細胞裸鼠皮下移植瘤體積和抑瘤率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>與模型組比較，*P〈0.05,**P〈0.01.從表8可以看出，與模型組比較，實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲給藥后4天，中、高劑量口服對人胃癌HS-746T細胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率分別為11.5%和15.7%(P<0.05);給藥7天中、高劑量組的抑制率分別為33.1%和51.9%(P<0.01);給藥12天后、高劑量組的抑制率分別達46.9%和61.9%(P<0.01)。低劑量組的抑制率雖然相對較低，但也有明顯的抑制作用，抑制率為22.3%(P<0.05),充分表明該化合物具有明顯的抑制胃癌生長的作用。應(yīng)用例例1:滴丸(劑量25mg/粒)制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g聚乙二醇6000(PEG6000)6g聚乙二醇400(PEG400)lg甘油0.5g共制100粒，每粒含該化合物25mg。制備方法稱取該化合物2.5g,37"C下用5ml無水乙醇溶解，得本發(fā)明化合物的乙醇溶液，備用。另取PGE6000于80。C水浴溶解后混入PEG400,接攪勻。保溫，緩慢加到本發(fā)明化合物的乙醇溶液中，邊加邊攪，使其充分混勻并無醇味，加入甘油，趁熱采用紗布過濾，置貯液瓶中，80'C保溫下，用管口內(nèi)、外徑分別為9.Omm、9.8ran的滴管滴制，滴速80滴/min,滴入冰水浴的液體石蠟冷卻液中，冷凝成丸，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟，即得(每粒O.1g)，質(zhì)檢、包裝，即得。用法用量每次1片，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。例2:滴丸(劑量:50mg/粒)制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(l-氨基咪唑[l，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g聚乙二醇6000(PEG6000)12g聚乙二醇400(PEG400)2g甘油lg共制100粒，每粒含該化合物50mg。制備方法稱取該化合物5g,37'C下用10ml無水乙醇溶解，得本發(fā)明化合物的乙醇溶液，備用。另取PGE6000于80'C水浴溶解后混入PEG400,接攪勻。保溫，緩慢加入備好的37'C下用5ml無水乙醇溶解，得本發(fā)明化合物的乙醇溶液中，邊加邊攪，使其充分混勻并無醇味，加入甘油，趁熱采用紗布過濾，置貯液瓶中，80。C保溫下，用管口內(nèi)、外徑分別為18.0mm、19.6咖的滴管滴制，滴速40滴/min，滴入冰水浴的液體石蠟冷卻液中，冷凝成丸，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟，即得(每粒0.2g),質(zhì)檢、包裝，即得。用法用量每次l片，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。例3:片劑(劑量25mg/片)制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g聚維酮(polyvinylpyrrolidine,PVP)7.5g微晶纖維素10g麥子淀粉13g滑石粉lg共制100片，每片含該化合物25mg。制備方法稱取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g，球磨成極細粉，備用。取PVP水浴8(TC加熱溶解，加入備好的化合物細粉，攪勻，再加入微晶纖維素、麥子淀粉，加入適量無水乙醇制軟材，用14目篩制粒后，置70-80'C干燥后于12目篩整粒，加入滑石粉，壓片(0.25g/片)，質(zhì)檢，即得。用法用量每次1片，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。例4:片劑(劑量50mg/片)制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g聚維酮(polyvinylpyrrolidine,PVP)10g微晶纖維素lg麥子淀粉13g滑石粉lg共制100片，每片含該化合物50rag。制備方法稱取1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g,球磨成極細粉，備用。取PVP水浴80。C加熱溶解，加入備好的化合物細粉，攪勻，再加入微晶纖維素、麥子淀粉，加入適量無水乙醇制軟材，用14目篩制粒后，置70-8(TC干燥后于12目篩整粒，加入滑石粉.壓片(0.3g/片)，質(zhì)檢，即得。用法用量每次l片，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。例5:膠囊劑制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲2.5g麥于淀粉12g10%淀粉漿適量食用色素適量共制成硬膠囊劑100粒，每粒含該化合物25mg。制備方法取1_[4-(1-氨基咪唑[1,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲研成細粉，過80目篩，備用；取10%淀粉槳加入少量食用橘黃(最大用量為萬分之一)制成黃糊；將備好的化合物細粉與麥子淀粉混勻后加入黃糊，制軟材后，過14目尼龍篩制粒，于70'C干燥至水分3。/。以下，整粒后填入空膠囊中即得(5號膠囊，每粒0.1g)，質(zhì)檢、包裝，即得。用法用量每次l粒，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。例6:膠囊劑制劑處方實施例2目標(biāo)化合物1-[4-(l-氨基咪唑[l,5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲5g麥子淀粉19g10%淀粉漿適量食用色素適量共制成硬膠囊劑100粒，每粒含該化合物50mg。制備方法取1-[4-(1-氨基咪唑[1，5-a]并吡啶-8-基)苯基]-3_(2-氟-5-甲基苯基)脲研成細粉，過80目篩，備用；取10%淀粉漿加入少量食用橘黃(最大用量為萬分之一)制成黃糊將備好的化合物細粉與麥子淀粉混勻后加入黃糊，制軟材后，過14目尼龍篩制粒，于70^干燥至水分3%以下，整粒后填入空膠囊中即得(4號膠囊，每粒0.25g),質(zhì)檢、包裝，即得。用法用量每次l粒，每日3次。適用人群適用各種腫瘤患者。權(quán)利要求1、一種新的咪唑并吡啶類化合物，該化合物分子結(jié)構(gòu)如式(I)所示，式中，R1和R2二者之一選自氨基或被C1～12烷基取代的氨基，另一選自氫、C1～12烷基或者被以下基團取代的C1～12烷基羥基、C1～12烷氧基、氨基或被C1～12烷基取代的氨基、或者3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)C1～12烷基，或被以下基團取代的C1～12烷基C1～12烷氧基、被C1～12烷基取代的氨基、3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C1～12烷基取代的巰基、被C1～12烷基取代的亞砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亞磺?；?、被C0～12烷基取代的氨基磺?；?、被C0～12烷基取代的脲基、被C0～12烷基取代的羰基氨基、被C0～12烷基取代的亞磺?；被⒒虮籆0～12烷基取代的磺?；被?；或者(3)乙烯基，或被C1～12烷基取代的乙烯基；或者(4)乙炔基，或被C1～12烷基取代的乙炔基；或者(5)被以下基團取代的C1～12烷氧基C1～12烷氧基、C1～12烷基、3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C1～12烷基取代的巰基、被C1～12烷基取代的亞砜基、被C1～12烷基取代的砜基、被C0～12烷基取代的氨基羰基、被C0～12烷基取代的氨基亞磺?；⒈籆0～12烷基取代的氨基磺?；⒈籆0～12烷基取代的脲基、C0～12烷基取代的羰基氨基、C0～12烷基取代的亞磺?；被?、或C0～12烷基取代的磺酰基氨基，或者(6)氨基，或被以下基團取代的氨基C1～12烷基或被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被C1～12烷基取代的巰基，被C1～12烷基取代的亞砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亞磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亞磺?；被〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺?；被〈腃1～12烷基；或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巰基，被C1～12烷基取代的亞砜基，被C1～12烷基取代的砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基基，被C0～12烷基取代的氨基亞磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亞磺?；被〈腃1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基C1～12烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被3～12元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巰基，被C1～12烷基取代的砜基或亞砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的磺?；被〈腃1～12烷基；或者(9)3～12元飽和或部分飽和雜環(huán)基，或被以下基團取代的3～12元飽和或部分飽和雜環(huán)基C1～12烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C1～12烷基，C1～12烷氧基，被C1～12烷基取代的氨基取代的C1～12烷基，3～12元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被3～12元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的C1～12烷基，被C1～12烷基取代的巰基，被C1～12烷基取代的亞砜基或砜基，被C0～12烷基取代的氨基羰基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基亞磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的氨基磺?；〈腃1～12烷基，被C0～12烷基取代的脲基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的羰基氨基取代的C1～12烷基，被C0～12烷基取代的亞磺?；被〈腃1～12烷基，或被C0～12烷基取代的磺酰基氨基取代的C1～12烷基；X表示氧，硫，N-CN，或N-NO2；Ar和Ar’分別獨立地表示芳基或雜芳基，或者芳環(huán)或雜芳環(huán)上的1～4個氫被R3、芳基或雜芳基取代的芳基或雜芳基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)如式(11)所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R2選自氫、C卜u烷基或者被以下基團取代的C卜u垸基羥基、C卜u烷氧基、氨基或被C卜u烷基取代的氨基、或者312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)C卜,2烷基，或被以下基團取代的C卜,2烷基Cn垸氧基、被du烷基取代的氨基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C^2垸基取代的巰基、被C卜u烷基取代的亞砜基、被CM2垸基取代的砜基、被C(^2烷基取代的氨基羰基、被Cc—12烷基取代的氨基亞磺?；?、被C。,2烷基取代的氨基磺酰基、被C^12烷基取代的脲基、被"~|2烷基取代的羰基氨基、被C()i2烷基取代的亞磺酰基氨基、或被0)12烷基取代的磺?；被?；或者(3)乙烯基，或被C,,2垸基取代的乙烯基；或者(4)乙炔基，或被d"2垸基取代的乙炔基；或者(5)被以下基團取代的C卜,2烷氧基C,叫2烷氧基、C卜,2烷基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C卜i2垸基取代的巰基、被C卜,2烷基取代的亞砜基、被C卜,2烷基取代的砜基、被C。叫2垸基取代的氨基羰基、被0)~|2烷基取代的氨基亞磺?；?、被0)~,2烷基取代的氨基磺?；?、被Q)-12烷基取代的脲基、0>~12烷基取代的鎖基氨基、Ctu烷基取代的亞磺酰基氨基、或Q^2垸基取代的磺酰基氨基，或者(6)氨基，或被以下基團取代的氨基Q~12烷基或被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C^2烷基，C卜u垸氧基，被C,,2烷基取代的氨基取代的C卜，2垸基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被Cw2烷基取代的巰基，被Cw2烷基取代的亞砜基，被C,u烷基取代的砜基，被Q),2垸基取代的氨基羰基取代的C卜,2烷基，被Q),2烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜12烷基，被0)|2烷基取代的氨基磺酰基取代的C,,2烷基，被C。叫2垸基取代的脲基取代的C卜u烷基，被C。i2垸基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的亞磺?；被〈腃卜,2烷基，被0)~12烷基取代的磺?；被〈腃卜,2烷基；或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰棊取代的d~12烷基，C,,2垸氧基,被C卜,2烷基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的〔,~12烷基，被C^2烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的亞砜基，被C卜,2垸基取代的砜基，被Q)叫2烷基取代的氨基羰基取代的Cm烷基基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺酰基取代的C卜U烷基，被Co,2垸基取代的氨基磺酰基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被Q)u烷基取代的亞磺?；被〈腃,~12烷基，或被C。叫2烷基取代的磺?；被〈腃卜,2烷基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基C卜,2烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜,2烷基，C卜,2烷氧基，被C^2烷基取代的氨基取代的C,,2垸基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的Cn2垸基，被Cn垸基取代的巰基，被C卜。垸基取代的砜基或亞砜基，被C。,2垸基取代的氨基羰基取代的C,12烷基，被C^2烷基取代的氨基磺酰基取代的C卜u垸基，被Cou烷基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被0)12垸基取代的羰基氨基取代的C,i2烷基，被C(^2烷基取代的磺酰基氨基取代的C^2垸基；或者(9)312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，成被以卜基團取代的312元飽和或部分飽和雜環(huán)基d~12垸基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C卜,2烷基，C卜u烷氧基，被C,,2烷基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的C卜,2烷基，被C卜,2烷基取代的巰基，被C卜i2烷基取代的亞砜基或砜基，被C^2烷基取代的氨基羰基取代的C卜,2垸基，被Q^2烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2垸基，被0)~12垸基取代的氨基磺?；〈腃卜!2烷基，被0)12垸基取代的脲基取代的C卜12烷基，被C()12烷基取代的羰基氨基取代的C卜u烷基，被Q^2烷基取代的亞磺?；被〈腃卜,2烷基，或被0)~12烷基取代的磺酰基氨基取代的C,12烷基；X表示氧，硫，N-CN,或N-N02;Ar'表示苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素，甲基，甲氧基，鹵素取代的甲基或甲氧基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R2為氫。4、如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R3為氫或甲基。5、如權(quán)利要求2所示的化合物，其特征在T所述的X為氧。6、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)如式(j)所示，式中，R,選自氫、C卜,2烷基或者被以下基團取代的C卜u垸基羥基、C卜u烷氧基、氨基或被C卜12烷基取代的氨基、或者312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)d叫2烷基，或被以下基團取代的C,,2烷基C^2烷氧基、被C卜12垸基取代的氨基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被Q叫2院基取代的巰基、被C^2烷基取代的亞砜基、被C卜u烷基取代的砜基、被C(M2烷基取代的氨基羰基、被0)12烷基取代的氨基亞磺?；?、被Co,2烷基取代的氨基磺酰基、被Co12垸基取代的脲基、被CQu烷基取代的羰基氨基、被Co,2烷基取代的亞磺?；被?、或被C(^2烷基取代Ri(j)的磺酰基氨基；或者(3)乙烯基，或被C^2烷基取代的乙烯基或者(4)乙炔基，或被C卜,2烷基取代的乙炔基；或者(5)被以下基團取代的C卜12烷氧基C,.-,2烷氧基、C卜,2烷基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C卜,2烷基取代的巰基、被C卜,2烷基取代的亞砜基、被C卜,2烷基取代的砜基、被0)~12垸基取代的氨基羰基、被Qi2烷基取代的氨基亞磺?；⒈?)~12烷基取代的氨基磺酰基、被Q),2烷基取代的脲基、0)~12烷基取代的羰基氨基、Q)12烷基取代的亞磺?；被⒒駽。N2烷基取代的磺?；被?，或者(6)氨基，或被以下基團取代的氨基d~l2烷基或被氨基、羥基、氰基、卣素、硝基、羧基或巰基取代的C卜,2烷基，C卜,2垸氧基，被C卜,2烷基取代的氨基取代的C卜,2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被C卜,2烷基取代的巰基，被C^2烷基取代的亞砜基，被C卜u烷基取代的砜基，被Q)-12烷基取代的氨基羰基取代的d"2烷基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺酰基取代的c，.-u烷基，被0>~12垸基取代的氨基磺?；〈腸^2烷基，被0)~12烷基取代的脲基取代的c卜u垸基，被0)~12垸基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的亞磺酰基氨基取代的C,,2烷基，被0)~12烷基取代的磺?；被〈腃^2烷基或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C，~12烷基，C卜u垸氧基，被C^2烷基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C卜u烷基，被C^2烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的亞砜基，被C,,2烷基取代的砜基，被Co-12烷基取代的氨基羰基取代的C卜u烷基基，被CQ,2烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜u烷基，被C()叫2烷基取代的氨基磺?；〈腃卜i2烷基，被C。,2烷基取代的脲基取代的C卜u烷基，被C(^2烷基取代的羰基氨基取代的C卜u烷基，被0)~12垸基取代的亞磺酰基氨基取代的d12垸基，或被C(^2垸基取代的磺?；被〈腃卜,2烷基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基Cm垸基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜u烷基，C卜,2烷氧基，被C^2垸基取代的氨基取代的C卜,2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C卜,2烷基，被C卜,2烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的砜基或亞砜基，被C(^2烷基取代的氨基羰基取代的C卜,2烷基，被C。^2烷基取代的氨基磺?；〈腃卜n垸基，被Co.-,2垸基取代的脲基取代的C,-.|2烷基，被Co叫2烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被0)~12垸基取代的磺酰基氨基取代的(:卜12烷基；或者(9)312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，或被以下基團取代的312元飽和或部分飽和雜環(huán)基C卜u烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C^2烷基，C卜u烷氧基，被Q叫2垸基取代的氨基取代的C卜i2烷基，312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的Q^2烷基，被C卜U烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的亞砜基或砜基，被C。^2垸基取代的氨基羰基取代的C卜,2烷基，被C。u烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2烷基，被C。叫2烷基取代的氨基磺酰基取代的Q,2垸基，被Q),2垸基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的羰基氨基取代的Q"2烷基，被CV,2烷基取代的亞磺?；被〈腃卜u烷基，或被CVu烷基取代的磺?；被〈膁~l2烷基；X表示氧，硫，N-CN,或N-N02;Ar和Ar'分別表示苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素，甲基，甲氧基，鹵素取代的甲基或甲氧基。7、如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述的R,為氫。8、如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述的R3為氫或甲基。9、如權(quán)利要求6所示的化合物，其特征在于所述的X為氧。10、權(quán)利要求19之一所述的化合物的消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體。11、權(quán)利要求25所述化合物的制備方法，該方法由式(II)所示的步驟組成。R3義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)式中，R2選自氫、C卜,2烷基或者被以下基團取代的C卜u烷基羥基、C卜,2烷氧基、氨基或被C卜n垸基取代的氨基、或者312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)Cw2烷基，或被以下基團取代的Cw2垸基Cw2垸氧基、被C卜,2垸基取代的氨基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C,,2烷基取代的巰基、被C卜,2烷基取代的亞砜基、被C,-,2垸基取代的砜基、被Co,2垸基取代的氨基羰基、被C。,2烷基取代的氨基亞磺?；?、被0)~12烷基取代的氨基磺酰基、被0)12垸基取代的脲基、被C。i2烷基取代的羰基氨基、被Q^2垸基取代的亞磺?；被⒒虮?)12烷基取代的磺?；被?；或者(3)乙烯基，或被d,2烷基取代的乙烯基；或者(4)乙炔基，或被Qu烷基取代的乙炔基；或者(5)被以下基團取代的C卜,2烷氧基Q,2烷氧基、C卜,2烷基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C,,2烷基取代的巰基、被C卜12烷基取代的亞砜基、被Cm烷基取代的砜基、被0)~12垸基取代的氮基羰基、被Q),2垸基取代的氨基亞磺?；?、被Q^2烷基取代的氨基磺酰基、被C^2烷基取代的脲基、0)~12垸基取代的羰基氨基、C(^2垸基取代的亞磺?；被⒒駽o^2垸基取代的磺?；被?，或者(6)氨基，或被以下基團取代的氨基C卜u垸基或被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C卜,2烷基，C卜,2垸氧基，被Cm垸基取代的氨基取代的C卜,2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被Cw2垸基取代的巰基，被C卜,2垸基取代的亞砜基，被C,,2烷基取代的砜基，被C。u烷基取代的氨基羰基取代的C卜,2烷基，被C。、2烷基取代的氨基亞磺?；〈腃卜u烷基，被0)~12烷基取代的氨基磺酰基取代的C卜u烷基，被Qi2烷基取代的脲基取代的C卜u烷基，被0)~12烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被Q^2烷基取代的亞磺?；被〈腃卜u垸基，被0)~12烷基取代的磺?；被〈腃卜12垸基；或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜u烷基，C卜,2垸氧基，被C卜,2烷基取代的氨基取代的C卜,2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的Cw2烷基，被C卜u烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的亞砜基，被C卜u烷基取代的砜基，被Coi2烷基取代的氨基羰基取代的d叫2烷基基，被0>~12垸基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2烷基，被C。,2烷基取代的氨基磺?；〈腃^2烷基，被C。i2垸基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被0)~,2烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被0)~12烷基取代的亞磺?；被〈嫩?，或被(Vu烷基取代的磺?；被〈膁^烷基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基C卜u烷基，被氨基、羥基、氰基、卣素、硝基、羧基、巰基取代的C卜u烷基，C卜u垸氧基，被C卜,2垸基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的Cw2垸基，被Cw2垸基取代的巰基，被Cw2烷基取代的砜基或亞砜基，被0)~12垸基取代的氨基羰基取代的<:卜12垸基，被Co叫2烷基取代的氨基磺?；〈腃卜u垸基，被Cou烷基取代的脲基取代的C卜,2垸基，被0)~12垸基取代的羰基氨基取代的C卜u烷基，被0>~,2烷基取代的磺?；被〈腃m垸基；或者(9)3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基，或被以下基團取代的3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基Cw2烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C,叫2烷基，CM2烷氧基，被C卜u烷基取代的氨基取代的C,u垸基，3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被3-12元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的C,12烷基，被C卜,2烷基取代的巰基，被C,i2烷基取代的亞砜基或砜基，被0)12烷基取代的氨基羰基取代的C卜u烷基，被Qu垸基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2烷基，被0>~12烷基取代的氨基磺?；〈腃卜u烷基，被C。u烷基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被Q),2垸基取代的羰基氮基取代的C卜u烷基，被C。叫2烷基取代的亞磺?；被〈腝^2垸基，或被C^,2垸基取代的磺?；被〈腃卜n烷基；X表示氧，硫，N-CN,-NOyAr'表示苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素，甲基，甲氧基，卣素取代的甲基或甲氧基。12、權(quán)利要求69所述化合物的制備方法，該方法由式(III)所示的步驟組成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>則式中，R,選自氫、C，^2垸基或者被以下基團取代的C,,2垸基羥基、C卜,2烷氧基、氨基或被C,-,2烷基取代的氨基、或者312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；R3選自(1)氫，羥基，氰基，鹵素，硝基或羧基；或者(2)C卜,2烷基，或被以下基團取代的C卜,2烷基C卜u烷氧基、被C卜,2烷基取代的氨基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C卜,2烷基取代的巰基、被C卜u烷基取代的亞砜基、被C卜u烷基取代的砜基、被Q^2烷基取代的氨基羰基、被C()u烷基取代的氨基亞磺?；?、被C(),2垸基取代的氨基磺?；?、被CoU垸基取代的脲基、被C(^2烷基取代的羰基氨基、被0)~12垸基取代的亞磺?；被⒒虮?)-12烷基取代的磺?；被换蛘?3)乙烯基，或被Q,2烷基取代的乙烯基；或者(4)乙炔基，或被C卜,2垸基取代的乙炔基或者(5)被以下基團取代的C卜u烷氧基du烷氧基、C,叫2烷基、312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、被C卜,2烷基取代的巰基、被C卜u烷基取代的亞砜基、被C卜12烷基取代的砜基、被0)~12烷基取代的氨基羰基、被C^2烷基取代的氨基亞磺?；?、被C。-u烷基取代的氨基磺?；⒈籧v^烷基取代的脲基、(:0~12烷基取代的羰基氨基、0>~12烷基取代的亞磺?；被?、或0)~|2垸基取代的磺?；被换蛘?6)氨基，或被以下基團取代的氨基C卜,2烷基或被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的C卜u烷基，C卜。烷氧基，被C卜,2烷基取代的氨基取代的CM2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被C卜u烷基取代的巰基，被C卜u烷基取代的亞砜基，被CM2垸基取代的砜基，被CV12烷基取代的氨基羰基取代的C",2烷基，被0)~12烷基取代的氨基亞磺酰基取代的C卜。烷基，被C。u垸基取代的氨基磺酖基取代的C卜,2烷基，被C。N2烷基取代的脲基取代的C^2烷基，被C。-12烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2烷基，被Co^2烷基取代的亞磺?；被〈腃m烷基，被C(^2烷基取代的磺?；被〈腃卜,2垸基；或者(7)巰基，或被以下基團取代的巰基被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜。垸基，C卜^烷氧基，被C^2烷基取代的氨基取代的d叫2烷基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C卜,2烷基，被C卜,2垸基取代的巰基，被C卜，2垸基取代的亞砜基，被C卜,2烷基取代的砜基，被C(^2垸基取代的氨基羰基取代的C卜,2烷基基，被0)|2垸基取代的氨基亞磺?；〈腃卜,2烷基，被0)~12垸基取代的氨基磺?；〈腃卜,2垸基，被(V^烷基取代的脲基取代的C卜i2烷基，被C^2烷基取代的羰基氨基取代的C卜u烷基，被"~12烷基取代的亞磺?；被〈腃卜u垸基，或被(V^烷基取代的磺?；被〈腃^2垸基；或者(8)被以下基團取代的亞砜基或砜基C卜,2烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基、巰基取代的C卜u烷基，Cw2垸氧基，被Cw2垸基取代的氨基取代的Cw2垸基，312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和的雜環(huán)基取代的C,叫2烷基，被C,,2烷基取代的巰基，被C卜,2烷基取代的砜基或亞砜基，被0)~12垸基取代的氨基羰基取代的(^12烷基，被0)~12烷基取代的氨基磺酰基取代的C卜,2烷基，被0)~12垸基取代的脲基取代的C卜,2烷基，被"~12烷基取代的羰基氨基取代的C卜,2垸基，被0)~12烷基取代的磺酰基氨基取代的C卜,2烷基；或者(9)312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，或被以下基團取代的312元飽和或部分飽和雜環(huán)基C,,2烷基，被氨基、羥基、氰基、鹵素、硝基、羧基或巰基取代的Cw2烷基，Cw2烷氧基，被Cw2烷基取代的氨基取代的C卜u烷基，312元飽和或部分飽和雜環(huán)基，被312元飽和或部分飽和雜環(huán)基取代的C卜12烷基，被C卜u垸基取代的巰基，被Cw2垸基取代的亞砜基或砜基，被Q)叫2烷基取代的氨基羰基取代的C卜u垸基，被0>12垸基取代的氨基亞磺?；〈腃卜!2垸基，被0)~|2烷基取代的氨基磺?；〈腃卜,2烷基，被CV.U垸基取代的脲基取代的C,i2烷基，被Coi2烷基取代的羰基氨基取代的C卜12烷基，被0)~12烷基取代的亞磺?；被〈腃卜,2烷基，或被CV,2垸基取代的磺?；被〈腃m烷基；X表示氧，硫，N-CN，或N-N02;Ar和Ar'分別表示苯環(huán)或者被12個相同或不同基團取代的苯環(huán)，所述的基團是鹵素，甲基，甲氧基，鹵素取代的甲基或甲氧基。13、權(quán)利要求19之一所述的化合物在制備岡激酶活性異常增高引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述的激酶為血管內(nèi)皮生長因子受體2、Flt3或c-Kit。14、如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病是癌癥。15、如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)中樞系統(tǒng)(CNS)贅生物、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、胃腸間質(zhì)腫瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌膠腫瘤、小細胞肺癌、肥大細胞增多癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤或淋巴瘤。16、如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥是胃癌或結(jié)腸癌。17、一種治療由因激酶活性異常增高引起的疾病的藥物，該藥物包括權(quán)利要求19之一所述的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥與藥學(xué)上可接受的輔料。18、如權(quán)利要求17所述的藥物，其特征在于該藥物還含有抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、維生素和抗腫瘤藥物中的一種或兩種以上。19、如權(quán)利要求17所述的藥物，其特征在于所述的藥物是(1)口服劑片劑、膠囊、糖漿、凝膠、丸劑或口服液；(2)注射劑無菌溶液、懸浮液或乳劑；(3)肛塞劑栓劑或凝膠劑；(4)鼻孔吸入劑噴霧劑或氣霧劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的咪唑并吡啶類化合物，其分子結(jié)構(gòu)如式(I)所示。該化合物具有抑制蛋白激酶活性的作用，特別是血管內(nèi)皮生長因子受體2、Flt3、c-Kit等，可用于制備治療激酶活性異常增高引起的疾病的藥物，例如癌癥。文檔編號C07D471/00GK101503407SQ20091012820公開日2009年8月12日申請日期2009年3月4日優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日發(fā)明者萬山河,伍小云,劉中秋,吳少瑜,吳曙光,龐建新,張嘉杰,偉徐,游文瑋,王廣發(fā)申請人:南方醫(yī)科大學(xué)