專利名稱：O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的0-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽及其制備方法，該鹽的與藥物上可 接受的載體的藥物組合物。0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽是用于治療各種抑郁癥的0-去 甲基-文拉法辛的可藥用的鹽。0-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物，為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝 取抑制劑，用于治療各種抑郁癥，其化學(xué)名稱為4-[2_ 二甲基氨基-1-(1-羥基環(huán)己基)乙 基]苯酚。美國專利No. 4，535，186列舉了其富馬酸鹽；美國專利No. 2004044241公開了其 琥珀酸鹽；美國專利No. 2003236309公開了其甲酸鹽。適宜的鹽可以在不改變基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上通過改變藥物的理化性質(zhì)進(jìn)而影 響其作為藥物的適當(dāng)性。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了 0-去甲基_文拉法辛的新的鹽，即0-去 甲基-文拉法辛谷氨酸鹽。0-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下 其中0-去甲基_文拉法辛包括外消旋混合物及其立體異構(gòu)純形式。谷氨酸包括D-谷氨酸、L-谷氨酸混合物及其立體異構(gòu)純形式。0-去甲基_文拉法辛谷氨酸鹽具有特別適于作為藥物的適宜性質(zhì)，包括不易吸水 以方便制備、良好的溶解性、滲透性和生物利用度。本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸 鹽作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。 本發(fā)明還提供了制備F去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的方法，可以通過使化學(xué)計(jì)量的谷 氨酸與F去甲基-文拉法辛游離堿接觸來制備，所述接觸在50-80oC，于乙醇、丙醇、水中進(jìn)行。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及0-去甲基_文拉法辛的谷氨酸鹽在制備抗抑郁藥物中的用 途，還涉及包含0-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體的 藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。
具體實(shí)施例方式0-去甲基_文拉法辛谷氨酸鹽可通過下面的實(shí)施例來制備，但不限定于下述方
背景技術(shù)：
法。實(shí)施例1將0-去甲基-文拉法辛游離堿(8. 146g,30. 93mmol)溶于熱的乙醇(160ml)中。 將L-谷氨酸(4. 778g,32. 47mmol)加入到純化水(100ml)中，加熱至80°C，加入上述0-去 甲基_文拉法辛游離堿的熱乙醇溶液，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌15分鐘，冷至室溫，濾除 不溶物，減壓除去溶劑，加入乙醇(80ml)，攪拌均勻，過濾，濾餅用少量乙醇洗滌，真空干燥 得0-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸鹽10. 7g。熔點(diǎn)182. 5 183. 5°C (熔融同時(shí)分解)。'HNMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 9. 2 8. 8 (bs，2H)，7. 00 6. 97 (d，2H)，6. 67 6. 64(d，2H) ,3. 27 3. 24 (t，1H)，3. 05 2. 99 (dd，1H)，2. 75 2. 71 (t，2H)，2. 43 2. 33 (m, 2H)，2. 17 (s,6H)，1. 6 0. 8 (m, 12H)實(shí)施例2將0-去甲基-文拉法辛游離堿(8. 146g,30. 93mmol)溶于熱的丙酮(200ml)中。 將L-谷氨酸(4. 778g,32. 47mmol)加入到純化水(100ml)中，加熱至50°C，加入上述0-去 甲基_文拉法辛游離堿的熱丙酮溶液，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌15分鐘，冷至室溫，濾除 不溶物，減壓除去溶劑，加入乙醇(100ml)，攪拌均勻，過濾，真空干燥得0-去甲基-文拉法 辛-L-谷氨酸鹽9. 4g。實(shí)施例3對按照實(shí)施例1制備出的0-去甲基_文拉法辛谷氨酸鹽進(jìn)行溶解性、穩(wěn)定性測 定，同時(shí)對照0-去甲基-文拉法辛丁二酸鹽(按照CN1501909制備)檢測相關(guān)性質(zhì)。1、溶解度按中國藥典2005年版二部凡例試驗(yàn)。稱取研成細(xì)粉的供試品，置于25°C 士 2°C—定容量的溶劑中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖 30秒；觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如看不見溶質(zhì)顆粒時(shí)，即視為完全溶解。結(jié)果見下表1。表1 溶解性檢測結(jié)果 結(jié)論本發(fā)明化合物0-去甲基_文拉法辛-L-谷氨酸鹽比0-去甲基_文拉法辛 丁二酸鹽的溶解性更好。2、穩(wěn)定性試驗(yàn)加速試驗(yàn)將本品置于特定包裝材料(兩層藥用低密度聚乙烯袋，分別熱熔封口，加干燥劑， 外用SP復(fù)合膜袋封口包裝)中，于(40°C，RH75%)條件下放置1個(gè)月，檢測其有關(guān)物質(zhì)， 測定結(jié)果見表2。長期試驗(yàn)將本品置于特定包裝材料(兩層藥用低密度聚乙烯袋，分別熱熔封口，加干燥劑，外用SP復(fù)合膜袋封口包裝)中，于(25°C，RH60%)長期放置，1個(gè)月，檢測其有關(guān)物質(zhì)，測 定結(jié)果見表2。表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)論加速、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的1個(gè)月數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的0-去甲基_文拉法 辛-L-谷氨酸鹽非常穩(wěn)定，基本無降解。
權(quán)利要求
如下式所示的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽。F2009101292720C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽，其中所述O-去甲基-文 拉法辛包括外消旋混合物及其立體異構(gòu)純形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽，其中所述谷氨酸是立體異 構(gòu)純的形式或D-谷氨酸和L-谷氨酸的混合物。
4.包含如權(quán)利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽作為活性成分以及藥學(xué) 上可接受的載體的藥物組合物。
5.制備權(quán)利要求1所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽的方法，通過使化學(xué)計(jì)量的 谷氨酸與O-去甲基-文拉法辛游離堿接觸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其中所述接觸在乙醇、丙酮、水中進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽在制備抗抑郁藥物 中的用途。
8.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽及其制備方法，還涉及含有該鹽及藥物上可接受的載體的藥物組合物，及其在制備抗抑郁藥物中的用途。
文檔編號C07C213/08GK101851165SQ20091012927
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者吳雪松, 岑均達(dá) 申請人:連云港恒邦醫(yī)藥科技有限公司