專利名稱：：O-去甲文拉法辛和巴澤昔芬聯(lián)合產(chǎn)品及其應(yīng)用的制作方法O-去曱文拉法辛和巴澤昔芬聯(lián)合產(chǎn)品及其應(yīng)用發(fā)明背景本發(fā)明一般涉及雌激素受體調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域，并且涉及與低的雌激素表達(dá)和/或低雌激素受體表達(dá)有關(guān)的疾病的治療。O-去甲文拉法辛(ODV)為文拉法辛的主要代謝產(chǎn)物，選擇性阻斷五羥色胺和去曱腎上腺素的再攝取。Klamems,K.J.等人，"IntroductionoftheCompositeParametertothePharmacokineticsofVenlafaxineanditsActiveO畫DesmethylMetabolite",J.Clin.Pharmacol.32:716-724(1992)。O-去甲文拉法辛化學(xué)名稱為l-[2-(二甲氨基)-l-(4-苯酚)乙基]環(huán)己醇，作為富馬酸鹽在US4,535,186中被舉例說明。然而O-去曱文拉法辛的富馬酸鹽具有不合適的理化性質(zhì)和滲透性特征。O-去甲文拉法辛還作為游離堿在國際專利公開WO00/32555中被舉例說明。ODV的琥珀酸鹽形式已經(jīng)公開在美國專利[US6,673,838]中。ODV的琥珀酸鹽一水合物形式已經(jīng)被加入到延長釋放的水凝膠片劑中，其減少例如惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛的副作用。使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠基質(zhì)的制劑已經(jīng)公開[國際專利公開WO02/064543A2]。巴澤昔芬乙酸鹽(Bazedoxifeneacetate)(l-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-l-基-乙氧基)-千基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-酚乙酸鹽)具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>屬于通常稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的一類藥物。根據(jù)其分類，巴澤昔芬表現(xiàn)出對雌激素受體(ER)的親合力，但表現(xiàn)出組織選擇性雌激素作用。例如，巴澤昔芬乙酸鹽在子宮刺激的臨床前模型中表現(xiàn)出很少或沒有子宮應(yīng)答的刺激作用。相反，巴澤昔芬乙酸鹽在骨質(zhì)減少的切除卵巢的大鼠模型中預(yù)防骨損失和降低膽固醇中表現(xiàn)出雌激素激動劑類作用。在MCF-7細(xì)胞系(人乳腺癌細(xì)胞系)中，巴澤昔芬乙酸鹽起雌激素拮抗劑的作用。這些數(shù)據(jù)表明，巴澤昔芬乙酸鹽對骨骼和心血管脂質(zhì)參數(shù)表現(xiàn)為雌激素并且對子宮和乳腺組織表現(xiàn)為抗雌激素，并且由此可能用于治療多種與雌激素受體相關(guān)的不同疾病或疾病樣(disease-like)狀態(tài)。美國專利US5,998,402和6,479,535報(bào)道了巴澤昔芬乙酸鹽的制備。巴澤昔芬乙酸鹽的合成制備也出現(xiàn)在通常文獻(xiàn)中。例如參見Miller等人，J.Med.Chem.，2001,44,1654-1657。該藥物生物學(xué)活性的其它描述也出現(xiàn)在通常文獻(xiàn)中(例如Miller等人，DrugsoftheFuture,2002,27(2),117-121)。巴澤昔芬乙酸鹽的制劑還公開在美國專利申請公開2002/0031548Al中。需要的是治療與低的雌激素表達(dá)和/或低的雌激素受體表達(dá)有關(guān)的疾病的改進(jìn)方法。發(fā)明概述本發(fā)明一個(gè)方面提供了含有作為活性化合物的0-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合產(chǎn)品。本發(fā)明另一方面提供了多層片劑或膠嚢，其中每種活性化合物位于分離的層中。在一個(gè)實(shí)施方案中，一層或兩層都是壓縮制粒。在另一實(shí)施方案中，其中一層為固態(tài)分散體混合物。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有復(fù)合顆粒(multiparticulate)和制粒的月交嚢。在又一實(shí)施方案中，核芯由一種活性化合物組成，并且另一種活性化合物提供于涂層中。本發(fā)明另一方面提供了通過給藥本發(fā)明組合物治療患者的方法。本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)將根據(jù)以下詳細(xì)說明顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療與雌激素缺乏或雌激素過量有關(guān)的疾病或綜合癥，并且因此可用于制備藥物的聯(lián)合產(chǎn)品。本發(fā)明組合物還可用于治療由增生或發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜類組織作用或生長產(chǎn)生的疾病或病癥，并且因此可用于制備藥物。本發(fā)明用作活性組分的組合至少為o-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分被配制成單一單位劑量聯(lián)合產(chǎn)物，例如片劑、膠嚢或嚢錠劑。此處使用的O-去甲文拉法辛或ODV指的是1-[2-(二曱氨基)-1-(4-苯酚)乙基]環(huán)己醇。幾種其藥學(xué)上可接受的鹽已經(jīng)公開，其中包括例如其富馬酸鹽(美國專利US4,535,186)、ODV的琥珀酸鹽形式(美國專利US6,673，838)。ODV還作為游離堿被示例在國際專利公開WO00/32555中。在一個(gè)實(shí)施方案中，為了得到此處實(shí)例中所述的ODV,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以取代文拉法辛、其衍生物或鹽。ODV的琥珀酸鹽(DVS或去曱文拉法辛琥珀酸鹽)可如美國專利US6,673,838中所述制備。在美國專利申請公開2003/0236309中的ODV的甲酸鹽(DVF)可使用類似的技術(shù)通過取代合適的鹽制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定其它合適的ODV鹽以及其制備方法。此處使用的巴澤昔芬乙酸鹽指的是l-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-l-基-乙氧基)-千基]-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-lH-吲哚-5-酚乙酸酯。美國專利US5,998,402和6,479,535報(bào)道了巴澤昔芬及其鹽的制備。巴澤昔芬乙酸鹽(BZA)的合成制備也出現(xiàn)在通常文獻(xiàn)中。例如參見Miller等人，J.Med.Chem.,2001,44,1654-1657?；蛘邽榱说玫酱颂帉?shí)例中所述的BZA,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以取代巴澤昔芬的其它鹽。ODV和/或巴澤昔芬的其它藥學(xué)上可接受的鹽可以用于本發(fā)明組合中。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是源于有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯曱酸，以及類似的已知可接受的酸。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了含有兩種活性組分的產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品設(shè)計(jì)成在立即釋放制劑中含有巴澤昔芬并且在緩釋制劑中含有o-去甲文拉法辛。然而本發(fā)明并非限定于此。這兩種活性組分可以分別并且以相同形式配制，例如可為制粒形式?；蛘?，產(chǎn)品可含有不同形式的活性化合物，例如制粒和復(fù)合顆粒，制粒和固體分散混合物，復(fù)合顆粒和固體分散混合物，或所需的其它形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑為多層片劑，其中活性組分包含在分離的層中。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑含有具有活性化合物的兩層。在另一方面，本發(fā)明提供了膠嚢。這種膠嚢可填充有此處所述的片劑，或者含有不同制劑的兩種活性組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明膠嚢含有去甲文拉法辛琥珀酸鹽復(fù)合顆粒和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽為固體分散體的形式。在另一實(shí)施方案中，巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽為制粒的形式。在又一實(shí)施方案中，巴澤昔芬為施加到復(fù)合顆粒上的涂層。在另外的實(shí)施方案中，使用巴澤昔芬藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，復(fù)合顆粒含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽和微晶纖維素。在另一實(shí)施方案中，巴澤昔芬作為DVS層、DVS片劑或DVS復(fù)合顆粒核芯上的涂層提供。在以下實(shí)施例中，說明了DVS片劑核芯上的巴澤昔芬膜涂層和DVS片劑核芯上的糖基巴澤昔芬涂層。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備的根據(jù)本發(fā)明的片劑具有含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽、hypomellose、微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂的第一層，和含有巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的第二層。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一層的ODV制劑中含有hypomellose、微晶纖維素和滑石。在另一實(shí)施方案中，ODV層由以下組成去甲文拉法辛琥珀酸鹽45-55重量％hypomellose35-45重量％微晶纖維素3-4重量％滑石4-5重量％硬脂酸鎂1-2重量％在一個(gè)實(shí)施方案中，該層中DVS為約50重量％,并且hypomellose為約40重量％。該混合物可合適地以制?；蚱渌线m的形式制備。在另一實(shí)施方案中，第二層含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和淀粉。此外的BZA制劑如下所述。不考慮組合產(chǎn)品的形式，作為單位劑量的產(chǎn)品合適的含有約10毫克至500毫克的O-去曱文拉法辛(ODV)或其鹽，其中劑量基于O-去曱文拉法辛游離基的形式計(jì)算，和約5毫克至100毫克的巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，基于巴澤昔芬的量計(jì)算。在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品含琥珀酸鹽，即為此處的去曱文拉法辛琥珀酸鹽(DVS)。在另一實(shí)施方案中，產(chǎn)品中含有巴澤昔芬乙酸鹽(BZA)。在又一實(shí)施方案中，ODV鹽為DVS并且巴澤昔芬為BZA。然而本發(fā)明并不限于此。在其它實(shí)施方案中，基于O-去甲文拉法辛游離基的量計(jì)算，單位劑量為25毫克至250毫克ODV，或50毫克至200毫克ODV，或約150毫克ODV。在這些和其它實(shí)施方案中，基于游離巴澤昔芬計(jì)算，巴澤昔芬的單位劑量為10毫克至75毫克巴澤昔芬，20毫克至50毫克巴澤昔芬，約25毫克至約40毫克巴澤昔芬，或約20毫克巴澤昔芬。ODV鹽合適地與一種或多種選自稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑和輔劑的組分混合。粘合劑可選自已知粘合劑，尤其包括例如纖維素和聚維酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑選自微晶纖維素、交聚維酮以及其混合物。合適的pH調(diào)節(jié)劑尤其包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸在一個(gè)實(shí)施方案中:ODV或^其鹽處于含有速率控制組分的制劑中。通常，這種速率控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合適的速率控制親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、hypomellose以及其混合物。合適的不溶或惰性"塑性"聚合物的實(shí)例包括但不限于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即，Eudmgit⑧聚合物)。其它合適的速率控制聚合物原料例如包括羥烷基纖維素、聚(乙烯)氧化物、烷基纖維素、羧曱基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中可以制備ODV復(fù)合顆粒。例如參見題為"MultiparticulateO-DesmethylvenlafaxineSaltsandUsesThereof"的美國專利申請公開US2005/0175698Al(公開于2005年8月11日)。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)復(fù)合顆粒ODV為球體、珠粒或小球時(shí)，復(fù)合顆粒為約0.6毫米至約1毫米大小。然而，在不脫離本發(fā)明的范圍內(nèi)，復(fù)合顆?？梢源笮〔煌?。本發(fā)明復(fù)合顆粒ODV可至少由由DVS、DVF或其組合組成的核芯以及一種或多種稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或添力0劑纟且成。核芯中稀釋劑、粘合劑、填料、助流劑、防粘劑和輔劑的總量合適地為復(fù)合顆粒核芯的約30。/ow/w至約97%w/w。例如如果存在的話，粘合劑、稀釋劑和/或填料分別可以未包衣劑型的約15%w/w至約80%w/w,或約20%w/w至約70%w/w,或約25%w/w至約45%w/w,或約30。/。w/w至約42。/。w/w的量存在。制劑中pH調(diào)節(jié)劑的總量可為核芯的約0.1%w/w至約10%w/w，或約1%w/w至約8%w/w，或約3%w/w至約7%w/w。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需求或需要調(diào)整這些百分?jǐn)?shù)。粘合劑可選自已知的粘合劑，尤其包括纖維素和聚維酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑選自微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮，以及其混合物。合適的pH調(diào)節(jié)劑尤其包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸在一個(gè)實(shí)施方案中，DVS和/或DVF處于含有速率控制組分的緩釋制劑中。在另一實(shí)施方案中，這種速率控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合適的速率控制親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、hypomellose以及其混合物。合適的不溶或惰性"塑性"聚合物的實(shí)例包括但不限于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即，Eudragit⑧聚合物)。其它合適的速率控制聚合物原料例如包括例如羥烷基纖維素、聚(乙烯)氧化物、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于未涂布復(fù)合顆粒的重量，本發(fā)明ODV復(fù)合顆粒含有約5。/。w/w至約75Ww/w的微晶纖維素(MCC),約10%w/w至約70%w/w的MCC,約20%w/w至約60%w/w，或約30%w/w至約50%w/w。在一個(gè)合適的實(shí)施方案中，基于未涂布復(fù)合顆粒的重量，〇DV復(fù)合顆粒核芯含有約70%w/w至約30%w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，含有復(fù)合顆粒DVS或DVF的核芯沒有涂布。該復(fù)合顆粒使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)裝入合適的膠嚢外殼或壓緊到片劑中。所得膠嚢外殼或壓緊片中合適的含有10亳克至400毫克ODV。在其它實(shí)施方案中，復(fù)合顆粒ODV含有核芯上的一個(gè)或多個(gè)涂層。在又一實(shí)施方案中，復(fù)合顆粒由小球核芯和無功能密封涂層以及功能性第二涂層組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，初始密封層可以直接施加到核芯。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員可以修改密封層的組成，密封層可選自合適的聚合物，例如羥丙基曱基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯醇以及其組合，任選含有增塑劑以及其它希望的組分。在另一實(shí)施方案中，密封層含有HPMC。在一個(gè)實(shí)施方案中，密封層以在約3%w/w至約25%w/w,或約5%w/w至約7.5%w/w的濃度的HPM溶液施加。在干燥和合適的條件下，初始密封層為約ly。w/w至約3%w/w,或約2°/ow/w的未包衣的復(fù)合顆粒。在另一實(shí)施方案中，使用含有HPMC以及其它惰性組分的可商購的密封層。一種這種市場上可買到的密封層為OpadryClear(Colorcon,Inc.)。在一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)合顆?？珊谐跏济芊鈱由系钠渌繉樱绻嬖诘脑?，或者直接提供在未涂布的復(fù)合顆粒ODV核芯，以提供緩釋劑型。這些制劑還可降低包括惡心、嘔吐和過敏性腸綜合癥的副作用的發(fā)生率。不受理論所限制，人們相信這些副作用可以通過在上胃腸道分路釋放并且在下胃腸道提供釋放而避免。腸溶衣(速率控制膜)可以施加到復(fù)合顆粒并且包括但不限于聚曱基丙烯酸酯、hypomellose、乙基纖維素或其組合?；谖赐坎嫉膹?fù)合顆粒的重量，改進(jìn)釋放的復(fù)合顆粒制劑可含有約3%w/w至約70%w/w的DVS、DVF或其組合，以及約5。/。w/w至約75。/。w/w的微晶纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣中含有作為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的產(chǎn)品，例如市場上可買到的Eudragit⑧L30D刁5(RdhmGmbH&Co.KG)。在另一實(shí)施方案中，施加腸溶衣以-使得其以未涂布或初始涂布的復(fù)合顆粒的約15至約45%w/w，約20。/。w/w至約30%w/w，或約25。/。w/w至約30。/ow/w的量涂布復(fù)合顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣由EudragitL30D-55(R6hmGmbH&Co.KG)、滑石、梓檬酸三乙酯和水組成。在又一實(shí)施方案中，腸溶衣含有約30。/。w/w的Eudragit⑧L30K55涂層的30重量％分散體；約15。/。w/w滑石、約3重量％擰檬酸三乙酯；例如氬氧化鈉的pH調(diào)節(jié)劑；和水。在另一實(shí)施方案中，腸溶衣含有乙基纖維素基產(chǎn)品，例如市場上可買到的Surelease⑧含水乙基纖維素分散體(25%固體含量)產(chǎn)品(Colorcon,Inc.)。在一個(gè)實(shí)施方案中，約3%w/w至約25%w/w，或約3%至約7%，或約5%w/w的Surelease⑧分散體溶液施加到復(fù)合顆粒上。在干燥下在合適的條件下，腸溶衣為約2%至約5%，或約3%至約4%w/w的未涂布或初始涂布的復(fù)合顆粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定含有ODV鹽，包括DVS,的其它制劑。BAZ制劑在另一方面，作為活性組分的巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明組合物含有5毫克至100毫克的巴澤昔芬。巴澤昔芬制劑可由ODV鹽形成片劑中的分離層，或其它聯(lián)合產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，巴澤昔芬制劑含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和淀粉。在另一實(shí)施方案中巴澤昔芬乙酸鹽乳糖微晶纖維素預(yù)膠凝淀粉月桂基硫酸鈉淀粉羥基乙酸鈉抗壞血酸二氧化硅硬脂酸4《在另一實(shí)施方案中巴澤昔芬乙酸鹽乳糖微晶纖維素預(yù)膠凝淀粉漆酸鈉淀粉羥基乙酸鈉抗壞血酸二氧化硅硬脂酸鎂巴澤昔芬制劑中含有:5-40重量％30-35重量％25-30重量％12-18重量％1-2重量％5-8重量％1-2重量％<1重量％<1重量％。巴澤昔芬制劑中含有:10重量％30-35重量％25-30重量％12-16重量％1-2重量％5-8重量％1-2重量％<1重量％<1重量％。這種制劑特別適于制備制粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品中含有40毫克巴澤昔芬乙酸鹽制粒。BZA固體分散體混合物在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品中具有含有具有相當(dāng)于5毫克至100毫克，約10毫克至50毫克，約25毫克至約40毫克巴澤昔芬的固體分散體混合物的層。在另一實(shí)施方案中，固體分散體混合物中含有約20毫克的巴澤昔芬或其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有分散在分散劑中的BZA。在另一實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約1:99至約99:1。在又一個(gè)實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約1:99至約75:25，或約1:99至約60:40。在另一實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約1:99至約15:85;或約1:99至約10:90;或約1:99至約5:95。在另一實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約5:95。在另一實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約25:75至約75:25;或約40:60至約60:40;或約l:l。在另一實(shí)施方案中，BZA與分散劑的重量比為約1:1。此處使用的"分散劑，，指的是作為固體巴澤昔芬乙酸鹽顆粒懸浮介質(zhì)的任何物質(zhì)或物質(zhì)混合物。分散劑通常由基本上沒有妨礙BZA藥物作用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)組成。此處使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是在醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類或動物組織接觸而沒有過量毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，相應(yīng)地具有合理利益/危險(xiǎn)比的那些物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，分散劑在室溫下(例如約22。C)為固體。在另外的實(shí)施方案中，分散劑在約30。C和100。C之間的溫度熔化。在其它實(shí)施方案中，分散劑溶于有機(jī)溶劑。合適的分散劑的非限制性實(shí)例包括聚合物，例如纖維素(例如羧曱基纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素)；透明質(zhì)酸鹽；褐藻酸鹽；多糖、雜多糖(果膠)；波洛沙姆；poloxamines;乙烯-乙酸乙酯共聚物；聚乙二醇；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；殼聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；卵磷脂；miglyols;聚乳酸；聚羥基丁酸；其兩種或多種混合物、其共聚物、其衍生物等。其它典型的分散劑包括共聚物體系，例如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羥基丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA),以及衍生共聚物，例如N-乙烯嘌呤(或嘧啶)衍生物與N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散劑含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP為聚酰胺，其與各種物質(zhì)形成絡(luò)合物并且被認(rèn)為化學(xué)和生理惰性。合適的PVP的例子為平均分子量為約10,000至約50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約10,000至約20,000的平均分子量。在另一實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約15,000至約20，000的平均分子量。在又一實(shí)施方案中，多種聚乙烯吡咯烷酮用于分散劑中。在又一實(shí)施方案中，可以使用不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮。合適的PVP的實(shí)例為PVPK-17(PLASDONE聚維酮，ISPTechnologies,Ltd.)。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散劑基本上由PVP或其衍生物組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散劑中含有乙烯和丙二醇的嵌段共聚物，通常稱為波洛沙姆。某些合適的典型的波洛沙姆包括波洛沙姆188(LUTROLF68,BASF)、波洛沙姆407(LUTROLF127，BASF)等。在另一實(shí)施方案中，分散劑為波洛沙姆188。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散劑含有聚乙二醇(PEG)。合適的PEG包括PEG200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000、10000、20000，其混合物等等。在另一實(shí)施方案中，分散劑為PEG1450。可用于本發(fā)明的BZA分散體可通過任何方法產(chǎn)生，其例如產(chǎn)生無定形BZA的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，BZA(任何形式，例如晶體、無定形等)和分散劑以所需重量比溶解于分散溶劑(一起，或單獨(dú)然后合并)，然后除去分散溶劑以得到所需固體分散體。分散溶劑可為含水溶劑或有機(jī)溶劑。合適的有機(jī)溶劑包括醇、醚、烴、卣代烴、腈、其混合物等等。在另一實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為揮發(fā)性溶劑例如曱醇、乙醇、異丙醇、乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯曱烷、乙腈、其混合物等等。在另一實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為醇例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、其混合物等等。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為乙醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)BZA和分散劑中的一種或全部為液體(例如熔融物)時(shí)，BZA和分散體以所需重量比合并，然后將液體混合物固化以形成所需固體分散體。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)BZA和分散體中的至少一種熔融時(shí)，BZA和分散體合并。然后通過冷卻到足以將混合物固化的溫度將所得混合物固化。在另一實(shí)施方案中，混合物冷卻到約25。C或以下。在另一實(shí)施方案中，BZA與熔融的分散劑合并并將所得混合物冷卻到混合物熔點(diǎn)之下的溫度以形成固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散劑被加熱到約30-20(TC的，約30-150°C,或約30-100。C的溫度,其為分散劑熔點(diǎn)或以上的溫度。在另一實(shí)施方案中，分散劑加熱到約30r以上，約4(TC以上，約5(TC以上，約60。C以上，約70。C以上，約80。C以上，或約9(TC以上的溫度。這些和其它方法為適于制備本發(fā)明BZA分散體的常規(guī)方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的固體分散體特征在于在0.0005M乙酸在約20至約26'C的溫度下大于結(jié)晶或微晶巴澤昔芬乙酸鹽的平衡溶解度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體特征在于在0.0005M乙酸在約20至約26。C的溫度下至少約8，至少約10,至少約12，至少約14，至少約16,或至少約19毫克/毫升的平衡溶解度。平衡溶解度可通過本領(lǐng)域常用方法測定。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的固體分散體特征在于，使得當(dāng)口服給藥到哺乳動物時(shí)，在固體分散體中總共含有約10毫克巴澤昔芬乙酸鹽的劑型特征在于大于約140、大于約150、大于約160、大于約170，或大于約180ng.hr/ml的AUC0-24。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的固體分散體特征在于，使得當(dāng)口服給藥到哺乳動物時(shí)，在固體分散體中總共含有約10毫克巴澤昔芬乙酸鹽的劑型特征在于a)約140至約250ng.hr/ml的AUC0—24;b)約12至約30ng/ml的Cmax;c)約1.0至約3.5小時(shí)的tmax。測量藥物動力學(xué)參數(shù)AUCq-24(24小時(shí)曲線下的面積)、Cmax、和tmax的方法為本領(lǐng)域所公知并且描述在本領(lǐng)域中。用于本發(fā)明的固體BZA分散體的制備和表征的其它細(xì)節(jié)公開在2005年10月13日公開的US2005/0227966Al中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明產(chǎn)品含有具有以下制劑的BZA固體分散體混合物層巴澤昔芬:聚乙烯吡咯烷酮固體分散體約40重量％微晶纖維素約50重量％交聯(lián)羧曱纖維素鈉約10重量％在另一實(shí)施方案中，制劑中含有約1重量％或更少的硬脂酸鎂。還可使用其它巴澤昔芬制粒或固體分散體混合物或其它制劑。BZA涂層在一個(gè)實(shí)施方案中，巴澤昔芬以涂層形式或者施加在DVS核芯(例如層、復(fù)合顆?；蚱瑒?上的層的形式提供。涂層可以直接施加在DVS核芯或者可以存在中間層。在一個(gè)實(shí)施方案中，在每個(gè)劑量單位中巴澤昔芬涂層提供4-6重量%的巴澤昔芬乙酸鹽，并且優(yōu)選5重量％的巴澤昔芬。在另一實(shí)施方案中，巴澤昔芬以約20毫克/片的量提供在涂層中。巴澤昔芬可以混合進(jìn)入合適的涂層懸浮液中并且使用常規(guī)噴射法施加。在一個(gè)實(shí)施方案中，BZA以約1:2的BZA與Opadry⑧透明涂層比(基于重量)混合進(jìn)入hypomellose基透明涂層體系(例如Opadry⑧透明涂層)。在另一實(shí)施方案中，BZA混合進(jìn)入糖基涂層。在另一實(shí)施方案中，BZA與含有蔗糖、hypomellose、蔗糖棕櫚酸鹽和抗壞血酸的糖基涂層懸浮液混合。其它合適的涂層溶液將對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。I.生產(chǎn)本發(fā)明制劑的方法本發(fā)明一方面提供由單獨(dú)配制的ODV或其鹽和巴澤昔芬聯(lián)合產(chǎn)品制備聯(lián)合產(chǎn)品的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分以多層片劑或膠嚢中片劑的形式制備。例如，O-去甲文拉法辛與合適的賦形劑混合以形成第一制粒，巴澤昔芬與合適的賦形劑混合以形成第二制粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或全部制粒使用輥式壓實(shí)機(jī)形成。在另一實(shí)施方案中，一種或全部制粒使用高剪切制粒機(jī)形成。然而，可以使用本領(lǐng)域熟練#支術(shù)人員所7>知的其它方法制備合適的制粒，包括低剪切制粒機(jī)、攪拌器等。第一制粒和第二制粒然后使用常規(guī)方法壓縮以形成雙層片劑。這種片劑可裝有附加層，任選含有具有活性組分的附加層，或者用于腸溶衣、密封層、層間分離等所需的其它層。在一個(gè)實(shí)施方案中，片芯僅僅含有一種活性組分，并且另一活性組分提供在涂層中。在另一實(shí)施方案中，最終密封層施加在片劑上。最終密封層合適地由羥丙基曱基纖維素(HPMC)和水組成，在干燥下，少于約1重量％的總包衣片劑。在另一實(shí)施方案中，在將多層片劑填充到合適的包裝單元中之前使用滑石作為最后一步。或者或另外地，片劑可裝入膠嚢中。本發(fā)明另一方面提供了含有不同形式的單獨(dú)配制的活性組分的膠嚢。例如，膠嚢中可以含有一種活性組分的制粒和另一種活性組分的復(fù)合顆粒；一種活性組分的復(fù)合顆粒和另一種活性組分的固體分散體；一種活性組分的制粒和另一活性組分的固體分散體；含有一種活性化合物的核芯和涂層中另一活性組分；這種膠嚢使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。根據(jù)此處提供的信息，本發(fā)明組合的其它合適的形式將對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見。例如，除了提供適于口服給藥的劑量單位例如片劑、膠嚢和嚢片外，本發(fā)明還提供適于腸胃外、透皮或粘膜給藥的劑量單位。本發(fā)明還包括含有容器的藥物包裝和試劑盒，例如箔包裝或其它合適的容器，其中具有單位劑型的本發(fā)明制劑。II.本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的應(yīng)用本發(fā)明組合物和方法用于治療多種由雌激素作用和雌激素過量或缺乏(例如，低雌激素循環(huán)水平)引起的疾病，或者用于制備用于治療多種由雌激素作用和雌激素過量或缺乏(例如，低雌激素循環(huán)水平)引起的疾病的藥物，這些疾病包括骨質(zhì)疏松癥、前列腺肥大、男性型禿發(fā)、陰道和皮膚萎縮、粉刺、功能性月經(jīng)失調(diào)、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌、不孕癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)、子宮內(nèi)膜癌、多嚢卵巢綜合癥、心血管疾病、避孕、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知下降以及其它CNS癥狀，以及某些癌癥，尤其包括黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、CNS癌。此外，組合物和方法可用于絕經(jīng)前婦女避孕以及絕經(jīng)后婦女的激素替代療法(例如治療血管伸縮障礙例如熱潮紅)，或者供應(yīng)雌激素有益的其它雌激素缺乏狀態(tài)。還可用于治療閉經(jīng)有利的疾病狀態(tài)，例如白血病、子宮內(nèi)膜切除、慢性腎或肝病，或血凝固疾病或病癥。本發(fā)明組合物和方法還可用于抑制骨損失，或用于制備用于抑制骨損失的藥物，骨損失可由于患者新骨組織的生成和老組織的再吸收的不平衡產(chǎn)生，引起骨的凈損失。這種骨消耗在大范圍個(gè)體中存在，特別是絕經(jīng)后婦女、進(jìn)行雙邊卵巢切除術(shù)的婦女、正在接受或者已經(jīng)接受延長皮質(zhì)醇療法的那些、性腺發(fā)育不全的那些，以及患有柯興綜合癥(cushmg，ssyndrome)的那些。骨(包括牙齒和口腔骨骼)和骨代替的特殊需求還可在患有骨折、缺陷骨骼構(gòu)造和接收骨相關(guān)手術(shù)和/或假肢移植的患者中使用本發(fā)明固體分散體實(shí)現(xiàn)。除了上述問題，本發(fā)明組合物和方法可用于治療骨關(guān)節(jié)炎、低血鈣、高鈣血癥、佩吉特氏病(paget，sdisease)、骨軟化癥、骨鈣質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤以及其它在骨組織上具有有害作用的癌癥形式，或者用于制備治療上述疾病的藥物。此外，本發(fā)明組合物用于減輕抑郁癥、纖維肌痛(fibromyalgia)、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁(S.U丄)、過敏性腸綜合癥(I.B.S.)、神經(jīng)性疼痛、以及其它停經(jīng)后癥狀，例如包括主體潮紅、骨質(zhì)疏松癥、陰道萎縮等。此處列出的疾病和綜合癥的治療方法被理解為包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明固體分散體，或含有本發(fā)明固體分散體的組合物。此處使用的與疾病有關(guān)的術(shù)語"治療"指的是預(yù)防、抑制和/或改善所述疾病。此處使用的可互換使用的術(shù)語"患者(subject)"、"個(gè)體"或"患者"指的是任何哺乳動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長目動物，并且最優(yōu)選人。此處使用的術(shù)語"治療有效量，，指的是研究人員、獸醫(yī)、執(zhí)業(yè)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的在組織、系統(tǒng)或受試者中引起生物或藥物響應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，其包括一種或多種以下疾病預(yù)防，即，還沒有遭受或顯示足以最后診斷疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的患者；疾病抑制，即，阻止或減緩病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展；和改善疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，文拉法辛的劑量為約75毫克至約"0毫克/天，或約75毫克至約225毫克/天。在另一實(shí)施方案中，文拉法辛的劑量為約75毫克至約150毫克/天。當(dāng)使用DVS復(fù)合顆粒時(shí)，DVS復(fù)合顆粒的量將與文拉法辛游離堿的劑量范圍對應(yīng)。根據(jù)患者的反應(yīng)速率，患者與患者之間也不相同，然而通常為至少6:1的ODV鹽和文拉法辛。本發(fā)明復(fù)合顆粒體系內(nèi)給藥的文拉法辛或另一活性劑可以與本發(fā)明復(fù)合顆粒一起配制，或者單獨(dú)給藥。含有本發(fā)明固體分散體的制劑可以0.1毫克至1000毫克巴澤昔芬乙酸鹽的日劑量給藥到需要的受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量范圍可為約10毫克/天至約600毫克/天，或約10毫克/天至約60毫克/天。劑量可為每天單一劑量或者兩個(gè)或多個(gè)分次劑量。可使用任意合適的給藥途徑以向患者提供有效量的本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品。例如可使用口服、粘膜(例如鼻、舌下、口腔、直腸或陰道)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))、透皮和皮下注射。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥途徑為口服、透皮或粘膜。此處所述活性化合物通常根據(jù)常規(guī)藥物復(fù)配技術(shù)與藥物載體或賦形劑(例如藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑)混合以形成藥物組合物或劑型。合適的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括但不限于Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,A.R,1995年第19版,MackPub.Co.)中所述的那些。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是當(dāng)給藥到動物，例如哺乳動物時(shí)(例如人類)，添加劑和組合物生理學(xué)可耐受，并且通常沒有產(chǎn)生過敏或類似不良反應(yīng)，例如胃失調(diào)、眩暈等?？诜腆w藥物組合物可包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。以下實(shí)施例說明本發(fā)明產(chǎn)品的典型劑型以及其應(yīng)用。這些實(shí)施例并非對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1-DVS-233150毫克/BZA40毫克雙層片劑A.制備去曱文拉法辛琥珀酸鹽150毫克制粒<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>巴澤昔芬乙酸鹽40毫克制粒<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>DVS-233制粒使用Alexanderwerks滾筒壓實(shí)才幾經(jīng)由干法制粒制備。巴澤昔芬制粒使用高剪切制粒機(jī)(ColletteGral)制備并在流化床千燥器中干燥。雙層片劑使用具有0.735"x0.325"膠嚢成型工具的Carver壓床壓制。B.穩(wěn)定性將80片DVS/巴澤昔芬雙層片劑(分別為150毫克/40毫克)在25°C/60相對濕度(RH)和4CTC/75RH儲存在50毫升高密度聚乙烯(HDPE)密閉容器中2星期、l個(gè)月和3個(gè)月。監(jiān)測每種活性組分的濃度和在3(TC時(shí)在0.2%吐溫80/10mM乙酸中的溶解速率。不同處理下BZA和ODV濃度(％回收率)如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>BZA和ODV在25/60和40/753個(gè)月都是穩(wěn)定的。這些雙層片劑的溶解還表明，對于BZA和DVS都幾乎在24小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了完全釋放。其中BZA在45分鐘內(nèi)得到75%以上的百分比釋放，并且在24小時(shí)內(nèi)得到93%以上釋放。DVS在第一個(gè)2小時(shí)得到緩慢釋放，然而在24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生完全釋放。片芯在溶解容器中24小時(shí)后保持完整，并且在4CTC/75RH處理3個(gè)月的片劑看起來比2VC/60相對濕度處理的片劑變色更明顯(更加微黃色)。這些片劑設(shè)計(jì)成BZA為立即釋放而DVS為緩慢釋放，并且溶解模式與該設(shè)計(jì)一致。實(shí)施例2-DVS-233復(fù)合顆粒/BZA制粒聯(lián)合膠嚢DVS-233復(fù)合顆粒如2005年8月11日公開的題為"Multiparticulate0-DesmethylvenlafaxineSaltsandUsesThereof'(Diorio等人)的共有美國專利公開US2005/0175698Al所述制備。A.去甲文拉法辛琥珀酸鹽復(fù)合顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>復(fù)合顆粒由顆粒芯和無功能密封層以及功能性第二層組成。復(fù)合顆粒核芯如下制備。去曱文拉法辛琥珀酸鹽(DVS-233)與微晶纖維素組合并且在行星式混合機(jī)中用水粒化。然后使用^0&@系統(tǒng)將所得濕物質(zhì)通過1.0毫米篩子擠出。然后將DVS-233擠出物轉(zhuǎn)入到球化機(jī)并且在約700rpm旋轉(zhuǎn)，直到得到球狀顆粒(2-3分鐘)。然后將濕顆粒在AeromaticStrea流化床干燥器中千燥至2_5%的含水量。干燥的顆粒通過18目篩子以除去較大的顆粒。顆粒準(zhǔn)備用于涂層工藝。B.包衣1.密封層<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>AeromaticStrea流化床設(shè)備裝有Wurster柱和底部噴嘴系統(tǒng)。將約200克千燥顆粒芯裝進(jìn)單元。0&(1^@密封層使用約6(TC的入口溫度、5-10克/分鐘的涂層溶液噴霧速率、l-2巴的霧化壓力施加。所需產(chǎn)品溫度為38°C-43°C。實(shí)現(xiàn)密封層約2重量％的增加后，可以施加乙基纖維素層。2.乙基纖維素層<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>乙基纖維素使用類似的方式施加，使得密封層重量增加3-4%。乙基纖維素層施加后，顆粒另外千燥5-10分鐘。將其除去并通過18目篩子以除去結(jié)塊和過大的顆粒。C.DVS-233復(fù)合顆粒150毫克/BZA40毫克膠嚢將包衣的DVS-233顆粒封裝以實(shí)現(xiàn)150毫克去甲文拉法辛的濃度。將如上所述的BZA制粒放入相同的硬明膠膠嚢外殼中。實(shí)施例3-DVS-233150毫克/BZA20毫克固體分散體雙層片劑A.去甲文拉法辛琥珀酸鹽150毫克制^艮<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>巴澤昔芬固體分散體混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>BZA乙酸鹽與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1:1的固體分散體如2005年10月13日/〉開的題為"BazedoxifeneAcetateFormulations"(Shah等人)的共有美國專利公開US2005/0227966Al所述制備。概括地說，在攪拌下向3.00519克PVPK17在15毫升乙醇中的溶液中加入3.00671克BZA。另外加入60毫升乙醇并將混合物溫?zé)嶂?5°C5分鐘以得到透明黃褐色溶液。在室溫下減壓蒸發(fā)溶劑至干燥。將黃褐色固體使用研缽和研棒研磨以得到黃色奶油狀細(xì)粉。DVS-223制粒使用Alexanderwerks滾筒壓實(shí)機(jī)通過千法制粒制備。通過使用研缽和研棒直接混合制備巴澤昔芬固體分散體混合物。雙層片劑使用具有0.450英寸正方形成型工具的Carver壓床壓制。實(shí)施例4-DVS-233復(fù)合顆粒150毫克/BZA固體分散體20毫克組合膠嚢如上述實(shí)施例2所述的包衣DVS-233顆粒被封裝以實(shí)現(xiàn)濃度為150毫克的去曱文拉法辛。如上述實(shí)施例3混合的BZA固體分散體混合物放入相同硬明膠膠嚢外殼中。實(shí)施例5-具有BZA涂膜的DVS-233A.DVS-233100毫克緩釋片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>該片劑的DVS-233藥效相當(dāng)于100毫克去甲文拉法辛游離堿。B.巴澤昔芬薄膜涂膜工藝<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>OpadryClear涂層1體系含有hypomellose并且以10%w/w的濃度制備。通過將OpadryClear涂層粉末溶解在合適量的水中以得到含有約10%溶解固體的溶液來制備涂層懸浮液。將溶液混合直到得到透明溶液。在劇烈攪拌下將微粉化巴澤昔芬乙酸鹽加入到Opadry溶液，直到得到均勻懸浮液。在以下條件下使用ThomasLDCS1.31盤將Opadry/巴澤昔芬懸浮液噴霧在DVS-233片芯上。入口空氣溫度60-8CTC廢氣溫度38-42°C產(chǎn)品溫度42-48°C總噴霧速率6-10克/分鐘盤12-16RPM霧化空氣15-25psiC.巴澤昔芬糖基涂膜工藝<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>通過將蔗糖、蔗糖棕櫚酸鹽、hypomellose和抗壞血酸溶解在水中形成涂層懸浮液。然后在劇烈攪拌下將微粉化巴澤昔芬乙酸鹽緩慢加入到蔗糖溶液中直到得到均勻懸浮液。在以下條件下使用ThomasLDCS1.31盤將蔗糖/巴澤昔芬懸浮液噴霧在DVS-233片芯上。入口空氣溫度50-70°C廢氣溫度35-45°C產(chǎn)品溫度42-48°C總噴霧速率6-10克/分鐘盤12-16RPM霧化空氣15-25psi在蔗糖/巴澤昔芬懸浮液已經(jīng)施加后，可以施加有色和/或透明光澤涂層。本發(fā)明并不限于此處所述的特定實(shí)施方案。根據(jù)說明書的描述，對這些實(shí)施方案的各種改變將對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見。這些改變落入所附權(quán)利要求范圍之內(nèi)。在本申請通篇所列出的專利、專利申請、出版物、工藝規(guī)程等。這些文件通過引用的方式并入本文。權(quán)利要求1.一種聯(lián)合產(chǎn)品，含有作為活性化合物的O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其中產(chǎn)品包括O-去曱文拉法辛琥珀酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的產(chǎn)品，其中產(chǎn)品包括巴澤昔芬乙酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的產(chǎn)品，其包括片劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中片劑為多層片劑，其中活性化合物位于分離的層中。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中巴澤昔芬提供于去甲文拉法辛核芯上的涂層。7.根據(jù)權(quán)利要求6的產(chǎn)品，其中巴澤昔芬占產(chǎn)品的約20毫克。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的產(chǎn)品，其包括膠嚢。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的產(chǎn)品，基于O-去曱文拉法辛游離堿的量，其包括10毫克至500毫克O-去甲文拉法辛琥珀酸鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，基于O-去甲文拉法辛游離堿的量，其包括150毫克O-去曱文拉法辛琥珀酸鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的產(chǎn)品，其包括5毫克至100毫克的巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.包括含有去甲文拉法辛琥珀酸鹽、hypomellose、微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂的第一層和含有巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的第二層的片劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的片劑，其中第二層含有巴澤昔芬乙酸鹽、乳糖、微晶纖維素和淀粉。14.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的片劑，其中第一層含有10毫克至500毫克去曱文拉法辛琥珀酸鹽制粒，該制粒包括45-55重量％去甲文拉法辛琥珀酸鹽；35-45重量%hypomellose;3-4重量％微晶纖維素；4-5重量％滑石；和1-2重量％硬脂酸鎂。15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任意一項(xiàng)的片劑，其中去甲文拉法辛琥珀酸鹽約為50%,并且hypomellose約為40重量％。16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任意一項(xiàng)的片劑，其中第二層含有5毫克至100毫克巴澤昔芬乙酸鹽制粒，該制粒包括10重量％巴澤昔芬乙酸鹽；30-35重量％乳糖；25-30重量％微晶纖維素；12-16重量％預(yù)膠凝淀粉；1-2重量％月桂基硫酸鈉；5-8重量％淀粉羥基乙酸鈉；1-2重量％抗壞血酸；<1重量％二氧化硅；和<1重量％硬脂酸鎂。17.根據(jù)權(quán)利要求16的片劑，其中第二層包括40毫克巴澤昔芬乙酸鹽制粒。18.根據(jù)權(quán)利要求12的片劑，其中第二層包括具有相當(dāng)于5毫克至100毫克巴澤昔芬量的巴澤昔芬或其鹽的固體分散體混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18的片劑，其中巴澤昔芬或其鹽為20毫克固體分散體混合物。20.根據(jù)權(quán)利要求16的片劑，其中固體分散體混合物包括約40重量％巴澤昔芬:聚乙烯吡咯烷酮固體分散體；約50重量％微晶纖維素；約10重量％交聯(lián)甲羧纖維素鈉；和約1重量％硬脂酸鎂。21.根據(jù)權(quán)利要求12的片劑，其中巴澤昔芬以約20毫克每片的量提供于涂層。22.根據(jù)權(quán)利要求21的片劑，其中涂層包括巴澤昔芬乙酸鹽和hypomellose。23.含有去曱文拉法辛琥珀酸鹽復(fù)合顆粒和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的膠嚢。24.根據(jù)權(quán)利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽為固體分散體的形式。25.根據(jù)權(quán)利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽為制粒的形式。26.根據(jù)權(quán)利要求23的膠嚢，其中巴澤昔芬為施加到復(fù)合顆粒上的涂層。27.根據(jù)權(quán)利要求23的膠嚢，其中復(fù)合顆粒包括去曱文拉法辛琥珀酸鹽和微晶纖維素。28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和/或陰道萎縮的藥物中的應(yīng)用。29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療特征在于低雌激素循環(huán)的病癥的藥物中的應(yīng)用。30.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療抑郁癥、纖維肌痛、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁和/或過敏性腸綜合癥的藥物中的應(yīng)用。31.治療熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和陰道萎縮的方法，包括向患者給藥根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品。32.治療患有特征在于低雌激素循環(huán)的病癥的患者的方法，包括給藥根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品。33.治療患有抑郁癥、纖維肌痛、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁和/或過敏性腸綜合癥的患者的方法，包括向患者給藥根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的聯(lián)合產(chǎn)品的步驟。34.O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽或巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和/或陰道萎縮；特征在于低雌激素循環(huán)的病癥；或抑郁癥、纖維肌痛、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁和/或過敏性腸綜合癥的藥物中的應(yīng)用。35.O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和/或陰道萎縮；特征在于低雌激素循環(huán)的病癥；或抑郁癥、纖維肌痛、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁和/或過敏性腸綜合癥的藥物中的應(yīng)用，其治療還包括給藥巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。36.巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和/或陰道萎縮；特征在于低雌激素循環(huán)的病癥；或抑郁癥、纖維肌痛、焦慮癥、應(yīng)激性尿失禁和/或過敏性腸綜合癥的藥物中的應(yīng)用，其治療還包括給藥O-去曱文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要公開了含有至少兩種活性化合物O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合產(chǎn)物。還公開了制備這種聯(lián)合產(chǎn)物的方法，和使用這種聯(lián)合產(chǎn)物治療各種與低循環(huán)雌激素水平和低雌激素受體活性有關(guān)的疾病的方法。文檔編號A61K31/137GK101151026SQ200680010299公開日2008年3月26日申請日期2006年3月22日優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日發(fā)明者C·迪奧里奧,M·法齊,S·沙申請人:惠氏公司