專利名稱：包含具有雙層包衣的小丸的文拉法辛組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及文拉法辛的藥物組合物。
文拉法辛的非專有名為1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇，其可用于治療許多病癥，包括抑郁、焦慮、恐慌病癥和疼痛。在治療抑郁時，文拉法辛以鹽酸文拉法辛的形式被施用。參見The Merck Index，第12版，登記號10079。
被公開的歐洲專利申請EP 797 991A公開了鹽酸文拉法辛的囊化的延長釋放制劑，其包含一種含有小球的硬明膠膠囊，所述小球由鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素組成，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素包衣。包衣步驟中所用的溶劑包括二氯甲烷和無水甲醇。
本申請人致力于克服迄今已知的文拉法辛制劑的缺點。
因此，一方面，本發(fā)明提供了用于延遲和/或延長釋放制劑的包含文拉法辛的包衣核芯小丸，該核芯小丸在不存在或基本不存在有機溶劑的情況下進行至少一個包衣步驟。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包衣小丸，其包含a)包含鹽酸文拉法辛的丸芯；b)包含親脂性層或水略溶性層的第一層包衣，和c)包含水溶性或水不溶性聚合物的第二層包衣。
該丸芯還可以包含載體，例如微晶纖維素。該丸芯還可以包含粘合劑，例如纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HPMC、例如K 4M級的HPMC具有用于本發(fā)明的適宜粘度。
該丸芯的幾何形狀可以是球狀的并且包衣后通常具有約0.5mm至2mm、例如0.7至1.75mm、例如0.8mm至1.5mm的直徑。
第一層包衣和第二層包衣可以各自是完整的或基本完整的，例如從而使得可覆蓋芯周圍(第一層包衣)或者第一層包衣周圍(第二層包衣)至少60％、例如70％或更多、例如80至95％的表面。優(yōu)選完整的包衣。
第一層包衣可以占進行了第一層包衣的丸芯的0.5至5％重量，例如1至4％重量。
第二層包衣可以占雙層包衣芯總重量的8至30％重量，例如10至25％重量。
第一層包衣用于保護丸芯在儲存和使用期間都不受水分的影響。
親脂性層可以包含脂肪、脂肪醇或蠟。該親脂性層優(yōu)選包含十六醇十八醇混合物、蓖麻油或鄰苯二甲酸二丁酯。
水略溶性層可以包含碳水化合物或糖，例如乳糖，所述的碳水化合物或糖為水性混懸液形式，其中碳水化合物或糖的濃度為至少約0.1g/ml，例如0.15至0.25g/ml或更高，例如0.28g/ml至0.4g/ml或甚至更高，例如0.41至0.6g/ml，例如0.43或0.5g/ml。
可以通過噴霧包衣形成的水略溶性層可以包含高達約30％至40％重量的乳糖。
第一層包衣可以不含或基本不含乙基纖維素。
所述的水溶性或水不溶性聚合物可選自基于丙烯酸酯的水性分散物、乙基纖維素水性分散物和聚乙酸乙烯酯水性分散物。因此，第二層包衣是水性基礎(chǔ)的并且用于提供延長釋放作用。
優(yōu)選水不溶性聚合物，其可用于控制文拉法辛的釋放。水不溶性聚合物可表現(xiàn)出pH-依賴性的溶解度并且可包含水不溶性聚合物混合物。
本文所用的術(shù)語“水不溶性”應(yīng)理解為意指在室溫下聚合物在水中的溶解度小于100mg/升，例如20mg/升或更低，例如10mg/升或更低，例如1mg/升或更低。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的丸芯和/或一層或多層包衣不含或基本不含聚乙烯吡咯烷酮。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本文所述的包衣小丸的組合物。該組合物可以是片劑、硬明膠膠囊劑或小藥囊的形式。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包衣小丸，其由或基本由以下部分組成
a)芯，其含有30至60％重量的鹽酸文拉法辛、40至65％重量的微晶纖維素和0.3至0.8％重量的HPMC K 4M，其中各個重量是相對于雙層包衣芯而言的；b)第一層包衣，其含有占進行了第一層包衣的丸芯1.0至4.0％、例如1.7至3.5％重量的十六醇十八醇混合物；和c)第二層包衣，其含有以雙層包衣芯的總重量為基礎(chǔ)9至25％、例如9至13％重量的基于丙烯酸酯的聚合物和以雙層包衣丸芯的總重量為基礎(chǔ)2至15％、例如3至8％重量的滑石粉。
適宜的基于丙烯酸酯的聚合物或具有pH-依賴性溶解度的水不溶性聚合物可商購獲得，例如可以以商品名EUDRAGIT、SURELEASE或AQUACOAT、例如EUDRAGIT NE 30D、EUDRAGIT RL 30D、EUDRAGIT RS 30D或KOLLCOAT SR以干聚合物形式由德國的Rhm公司獲得。
第二層包衣還可以包含例如占干聚合物5至35％、例如10至30％重量的檸檬酸三乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯。
另一方面，本發(fā)明提供了一種由或基本由本文所述的包衣小丸組成的組合物。該組合物可以是片劑、硬明膠膠囊劑或小藥囊的形式。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備本文所述的小丸的方法，其包括以下步驟Ai)用水或粘合劑的水溶液形成包含鹽酸文拉法辛的丸芯混合物，Aii)對該混合物進行擠壓并使之成球狀，然后干燥，Aiii)涂敷第一層包衣，Aiv)涂敷第二層包衣，然后進行篩分以獲得位于所需大小范圍內(nèi)的包衣小丸，其中至少在第二層中在不存在或基本不存在任何有機溶劑的情況下進行該方法。
包衣步驟Aiii)和Aiv)可以使用常規(guī)的流化床方法?；蛘?，第一個包衣層可以使用噴霧熔化法或使用切向包衣法進行涂敷。
在另一個實施方案中，可以將第一個包衣層溶解于有機溶劑介質(zhì)例如二氯甲烷或甲醇中并將其噴灑到丸芯上。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備本文所述的小丸的方法，其包括以下步驟Bi)用水或粘合劑的水溶性形成包含鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和HPMC的丸芯混合物，Bii)對該混合物進行擠壓并使之成球狀，然后干燥，Biii)收集0.8mm至1.75mm之間的核芯小丸進行進一步加工，Biv)涂敷第一層包衣，和Bv)涂敷第二層包衣，其中至少在第二層中在不存在或基本不存在任何有機溶劑的情況下進行該方法。
包衣步驟Biv)和Bv)可以使用常規(guī)的流化床方法?；蛘撸谝粋€包衣層可以使用噴霧熔化法或使用切向包衣法進行涂敷。
上述各方法的一種優(yōu)選實施方案是在第一個包衣層和第二個包衣層中均不存在或基本不存在任何有機溶劑的情況下進行該方法。
鹽酸文拉法辛來源于西班牙的Medichem公司。文拉法辛可以以任何多晶型形式被應(yīng)用，例如可以以被稱為I型或II型的形式被應(yīng)用?？梢砸悦刻?5mg至350mg文拉法辛的劑量將本發(fā)明的組合物施用于成年人。
以下僅通過本發(fā)明組合物的實例進行描述。
實施例1制備具有以下組成的小丸并將其填充到硬明膠膠囊中。
核芯小丸通過以下方法制備將以上I項下的組分與少量水、即足以形成糊狀物且不會溶解文拉法辛的量的水混合，然后將其擠壓成球。用流化床方法在包衣層的熔化溫度或者接近其熔化溫度的溫度下涂敷該蠟包衣。用流化床方法涂敷之后的聚合物(緩釋)包衣。對所得的包衣小丸進行篩分，從而得到0.85mm至1.75mm的所需的小丸大小。
實施例2用與實施例1的方法相似的方法制備小丸，用濃度為0.15g/ml的乳糖水性混懸液代替蠟包衣。用多孔盤或流化床方法將該混懸液噴灑到芯上。
由于在第一個包衣步驟中涉及少量的水，所以發(fā)生可忽略不計的文拉法辛溶解并且在丸芯和第二層包衣之間形成了一個保護層。
實施例3a)和3b)制備具有以下組成的小丸并將其填充到硬明膠膠囊中。
核芯小丸通過以下方法制備將以上I項下的組分與少量水、即足以形成糊狀物且不會溶解文拉法辛的量的水混合，然后將其擠壓成球。收集大小為0.8mm至1.75mm的小丸。在包衣層的熔化溫度或接近其熔化溫度的溫度下使用以下手段涂敷蠟包衣在實施例3a)中，流化床方法，和在實施例3b)中，切向包衣器。
通過流化床方法涂敷之后的聚合物(緩釋)包衣。
實施例4a)和4b)用與實施例1的方法相似的方法制備小丸，用濃度為0.43g/ml的乳糖水性混懸液代替蠟包衣。使用以下手段將該混懸液噴灑到芯上4a)多孔盤，或者4b)流化床方法。
由于在第一個包衣步驟中涉及少量的水，所以發(fā)生可忽略不計的文拉法辛溶解并且在丸芯和第二層包衣之間形成了保護性的第一層。
實施例5用與實施例1的方法相似的方法制備含有以下組分量的膠囊組合物
使用USP裝置1在100rpm下、在純水中、于37℃下觀察到以下溶出特性。
累積溶出量(％)
本發(fā)明的小丸和組合物的主要優(yōu)點包括文拉法辛的釋放特性與可商購獲得的產(chǎn)品一樣有效，但是至少在涂敷第二層包衣時不使用有機溶劑介質(zhì)。另一個優(yōu)點是在該包衣小丸中不存在任何有機溶劑殘留。
該方法比迄今已知的方法更經(jīng)濟且危險性更低。
因此，本發(fā)明的包衣小丸是使用比迄今已知的用于文法拉辛的方法更經(jīng)濟且在環(huán)境方面更有利的方法制得的。
權(quán)利要求
1.一種包衣小丸，其包含a)包含鹽酸文拉法辛的丸芯；b)包含親脂性層或水略溶性層的第一層包衣，和c)包含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二層包衣。
2.權(quán)利要求1中所述的小丸，其中所述的芯還包含載體，例如微晶纖維素。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的小丸，其中所述的芯還包含粘合劑。
4.權(quán)利要求3中所述的小丸，其中所述的粘合劑包含纖維素衍生物。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4中所述的小丸，其中所述的粘合劑包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的小丸，其中所述的親脂性層包含脂肪、脂肪醇或蠟。
7.前面任意一項權(quán)利要求中所述的小丸，其中所述的親脂性層包含十六醇十八醇混合物、蓖麻油或鄰苯二甲酸二丁酯。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的小丸，其中所述的水略溶性層包含水性混懸液形式的糖例如乳糖，在混懸液中糖的濃度為至少0.3g/ml。
9.前面任意一項權(quán)利要求中所述的小丸，其中所述的水不溶性聚合物選自聚甲基丙烯酸酯分散物、乙基纖維素分散物和聚乙酸乙烯酯分散物。
10.包含前面任意一項權(quán)利要求中所述的小丸的組合物。
11.權(quán)利要求10中所述的組合物，其為片劑、硬明膠膠囊劑或小藥囊形式。
12.一種制備包衣丸芯的方法，該方法包括以下步驟i)用水或粘合劑的水溶液形成包含鹽酸文拉法辛的丸芯混合物，ii)對該混合物進行擠壓并使之成球狀，干燥，篩分，iii)涂敷第一層包衣，和iv)涂敷第二層包衣，其中至少在第二層包衣中在不存在或基本不存在任何有機溶劑介質(zhì)的情況下進行該方法。
13.權(quán)利要求12中所述的方法，其中所述的丸芯混合物還包含微晶纖維素和HPMC。
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13中所述的方法，其中在第一層和第二層包衣中均在不存在或基本不存在任何有機溶劑介質(zhì)的情況下進行該方法。
15.用權(quán)利要求12至14中任意一項所述的方法制備的包衣小丸。
16.一種包衣小丸，其由或基本由以下部分組成a)芯，其含有30至60％重量的鹽酸文拉法辛、40至65％重量的微晶纖維素和0.3至0.8％重量的HPMC K 4M，其中各個重量是相對于雙層包衣芯而言的；b)第一層包衣，其含有占進行了第一層包衣的丸芯1.7至3.5％重量的十六醇十八醇混合物；和c)第二層包衣，其含有以雙層包衣芯的總重量為基礎(chǔ)9至13％重量的基于丙烯酸酯的聚合物和以雙層包衣丸芯的總重量為基礎(chǔ)3至8％重量的滑石粉。
17.包含權(quán)利要求16中所述的小丸的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了包衣小丸，其包含a)包含鹽酸文拉法辛的丸芯；b)包含親脂性層或水略溶性層的第一層包衣；和c)包含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二層包衣。另一方面，本發(fā)明提供了包含該包衣小丸的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了制備包衣小丸的方法，該方法至少在第二層包衣時避免使用有機溶劑。
文檔編號A61K9/50GK1767814SQ200480008398
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者C·多什, D·戈皮納坦, S·庫爾卡尼, M·蘇克坦卡, P·塔克爾 申請人:桑多斯股份公司